CN102153533A - 一种具有抗菌活性的3-硝基-2h-色烯类化合物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-硝基-2H-色烯类化合物及其制备方法和用途。所述3-硝基-2H-色烯类化合物具有新的抗菌药母核结构，是采用水杨醛或取代水杨醛、n-Bu2NH、邻苯二甲酸酐和2-硝基乙醇反应制备得到，可用于制备治疗感染性疾病的药物，特别是可用于制备治疗由多药耐药菌引起的感染性疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种具有抗菌活性的3-硝基-2H-色烯类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
抗生素、磺胺和喹诺酮类药物用于治疗细菌感染性疾病，但随着这些药物的广泛使用，细菌出现对这些药物的耐药性，甚至多药耐药性。如，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐药的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌(VRE)和金黄色葡萄球菌(VRSA)等。这些耐药菌的出现和传播给细菌感染性疾病的治疗带来了严重问题，导致病人治疗时间的延长和死亡率的上升。因此，发展新结构和具有非传统抗菌机制的药物具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一类具有抗菌活性、且对多药耐药菌有效的3-硝基-2H-色烯类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种上述3-硝基-2H-色烯类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述3-硝基-2H-色烯类化合物在制备用于治疗由多药耐药菌引起的感染性疾病的药物方面的用途。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种3-硝基-2H-色烯类化合物，其结构用下述式(1)表示：
式(1)
式1中，R1为氢、氟、氯、溴、硝基或甲氧基；R2为氢、氟、氯、溴、硝基或甲氧基。
更为具体的，上述3-硝基-2H-色烯类化合物可为：3-硝基-2H-色烯、3-硝基-6-氯-2H-色烯、3-硝基-6-氟-2H-色烯、3-硝基-6-溴-2H-色烯、3-硝基-6，8-二氯-2H-色烯、3-硝基-6，8-二溴-2H-色烯、3，6-二硝基-2H-色烯、3-硝基-6-甲氧基-2H-色烯、3-硝基-8-甲氧基-2H-色烯。
上述3-硝基-2H-色烯类化合物的制备方法，包括下述步骤：首先，将2～6摩尔份数的水杨醛或取代水杨醛、0.5～5摩尔份数的n-Bu2NH、4～12摩尔份数的邻苯二甲酸酐和200～500摩尔份数的甲苯溶剂混合；然后加入2～6摩尔份数的2-硝基乙醇，混合并搅拌，回流反应6～48小时；再加入2～6摩尔份数的2-硝基乙醇，混合并搅拌，回流反应6～48小时；减压除去溶剂甲苯，粗产物用硅胶柱层析纯化、石油醚/二氯甲烷梯度洗脱，最后得到3-硝基-2H-色烯类化合物。
本发明的3-硝基-2H-色烯类化合物可用于制备治疗感染性疾病的药物，特别是可用于制备治疗由多药耐药菌引起的感染性疾病的药物。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)提供了一类3-硝基-2H-色烯类化合物，具有新的抗菌药母核结构和抗菌活性，特别是对多药耐药菌有效。
(2)提供了3-硝基-2H-色烯类化合物的制备方法，用2-硝基乙醇替代原料硝基乙烯，避免了硝基乙烯在加热时容易聚合的难题，反应步骤简单，可实现工业化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下述实施例中，熔点用OptiMelt显微熔点仪测定；1H and 13C NMR谱用Bruker AVANCE 400MHz核磁仪测定，化学位移以δ(ppm)表示；高分辨质谱用Thermo MAT 95XP质谱仪测定。
实施例1：3-硝基-2H-色烯
在250mL三口圆底烧瓶中，加入水杨醛(0.488g，4mmol)、二丁基胺(0.260g，2mmol)、邻苯二甲酸酐(1.184g，8mmol)和甲苯(25ml)，再装上Dean-Stark分水装置。用自动注射泵缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液搅拌回流24小时。然后再缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液回流24h。减压除去溶剂后，粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷梯度洗脱)，得0.324g黄色固体产物即3-硝基-2H-色烯，产率45.8％，熔点77.0-78.0℃。3-硝基-2H-色烯的表征参数如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.79(s，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.26(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.01(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，5.26(d，J＝1.1Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：154.95，139.14，133.96，130.53，129.23，122.70，118.26，116.58，62.93。
高分辨质谱(ESI)C9H6NO3 -[M-H]-：理论值176.0348，实测值：176.0360。
实施例2：3-硝基-6-氯-2H-色烯
在250m L三口圆底烧瓶中，加入5-氯-2-羟基苯甲醛(0.626g，4mmol)、n-Bu2NH(0.260g，2mmol)、邻苯二甲酸酐(1.184g，8mmol)和甲苯(25ml)，再装上Dean-Stark分水装置。用自动注射泵缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液搅拌回流24小时。然后再缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液再回流24h。减压除去溶剂后，粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷梯度洗脱)，得黄色固体即3-硝基-6-氯-2H-色烯0.372g，产率44.0％，熔点：109.5-110.4℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.71(s，1H)，7.29(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，5.26(d，J＝1.1Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：153.34，140.08，133.43，129.54，127.86，127.60，119.52，117.93，63.06。
高分辨质谱(ESI)C9H5ClNO3 -[M-H]-：理论值209.9958，实测值：210.0002。
实施例3：3-硝基-6-氟-2H-色烯
在250m L三口圆底烧瓶中，加入5-氟-2-羟基苯甲醛(0.560g，4mmol)、二丁基胺(0.260g，2mmol)、邻苯二甲酸酐(1.184g，8mmol)和甲苯(25ml)，再装上Dean-Stark分水装置。用自动注射泵缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液搅拌回流24小时。然后再缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液回流24h。减压除去溶剂后，粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷梯度洗脱)，得0.367g橘黄色固体即3-硝基-6-氟-2H-色烯，产率47.1％，85.5-86.5℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.72(s，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.98(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.9，4.4Hz，1H)，5.23(d，J＝1.0Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：159.05，156.65，150.93，128.12，120.32，119.22，117.77，115.98，63.03。
高分辨质谱(ESI)C9H5FNO3 -[M-H]-：理论值194.0242，实测值：194.0248。
实施例4：3-硝基-6-溴-2H-色烯
在250m L三口圆底烧瓶中，加入5-溴-2-羟基苯甲醛(0.804g，4mmol)、二丁基胺(0.260g，2mmol)、邻苯二甲酸酐(1.184g，8mmol)和甲苯(25ml)，再装上Dean-Stark分水装置。用自动注射泵缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液搅拌回流24小时。然后再缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液回流24h。减压除去溶剂后，粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷梯度洗脱)，得0.389g黄色固体即3-硝基-6-溴-2H-色烯，产率38.0％，熔点120.1-121.5℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.70(s，1H)，7.42(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，5.26(d，J＝1.1Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：153.85，139.97，136.33，132.48，127.74，120.02，118.33，114.61，63.03。
高分辨质谱(ESI)C9H5NO3Br-[M-H]-：理论值253.9453，实测值：253.9460。
实施例5：3-硝基-6，8-二氯-2H-色烯
在250mL三口圆底烧瓶中，加入3，5-二氯-2-羟基苯甲醛(0.764g，4mmol)、二丁基胺(0.260g，2mmol)、邻苯二甲酸酐(1.184g，8mmol)和甲苯(25ml)，再装上Dean-Stark分水装置。用自动注射泵缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液搅拌回流24小时。然后再缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液回流24h。减压除去溶剂后，粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷梯度洗脱)，得0.522g黄色固体即3-硝基-6，8-二氯-2H-色烯，产率53.0％，熔点130.2-131.1℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.68(s，1H)，7.39(t，J＝2.7Hz，1H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，5.35(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：149.13，140.57，133.44，128.07，127.46，127.15，122.85，120.35，63.58。
高分辨质谱(ESI)C9H4NO3Cl2 -[M-H]-：理论值243.9568，实测值：243.9555。
实施例6：3-硝基-6，8-二溴-2H-色烯
在250mL三口圆底烧瓶中，加入3，5-二溴-2-羟基苯甲醛(1.120g，4mmol)、二丁基胺(0.260g，2mmol)、邻苯二甲酸酐(1.184g，8mmol)和甲苯(25ml)，再装上Dean-Stark分水装置。用自动注射泵缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液搅拌回流24小时。然后再缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液回流24h。减压除去溶剂后，粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷梯度洗脱)，得0.830g黄色固体即3-硝基-6，8-二溴-2H-色烯，产率61.9％，熔点142.6-143.8℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.67(m，2H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，5.36(d，J＝1.2Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：150.65，140.40，138.88，131.65，127.03，120.66，114.55，111.50，63.65。
高分辨质谱(ESI)C9H4NO3Br2 -[M-H]-：理论值331.8558，实测值：331.8415。
实施例7：3，6-二硝基-2H-色烯
在250mL三口圆底烧瓶中，加入5-硝基-2-羟基苯甲醛(0.668g，4mmol)、二丁基胺(0.260g，2mmol)、邻苯二甲酸酐(1.184g，8mmol)和甲苯(25ml)，再装上Dean-Stark分水装置。用自动注射泵缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液搅拌回流24小时。然后再缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液回流24h。减压除去溶剂后，粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷梯度洗脱)，得0.504g土黄色固体即3，6-二硝基-2H-色烯，产率56.8％，熔点157.0-158.0℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19-8.24(m，2H)，7.81(s，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H)，5.41(d，J＝1.2Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：159.36，142.78，140.39，129.03，126.95，125.91，118.02，117.17，63.79。
高分辨质谱(ESI)C9H5N2O5 -[M-H]-：理论值221.0198，实测值：221.0202。
实施例8：3-硝基-6-甲氧基-2H-色烯
在250mL三口圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-2-羟基苯甲醛(0.609g，4mmol)、二丁基胺(0.260g，2mmol)、邻苯二甲酸酐(1.184g，8mmol)和甲苯(25ml)，再装上Dean-Stark分水装置。用自动注射泵缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液搅拌回流24小时。然后再缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液回流24h。减压除去溶剂后，粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷梯度洗脱)，得0.473g红褐色固体即3-硝基-6-甲氧基-2H-色烯，产率57.1％，熔点88.7-89.8℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76(s，1H)，6.92(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，6.77(d，J＝2.9Hz，1H)，5.20(d，J＝1.1Hz，2H)，3.79(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：154.96，148.99，139.88，129.28，120.12，118.88，117.37，114.03，62.94，55.87。
高分辨质谱(ESI)C10H8NO4 -[M-H]-：理论值206.0453，实测值：206.0459。
实施例9：3-硝基-8-甲氧基-2H-色烯
在250mL三口圆底烧瓶中，加入3-甲氧基-2-羟基苯甲醛(0.609g，4mmol)、二丁基胺(0.260g，2mmol)、邻苯二甲酸酐(1.184g，8mmol)和甲苯(25ml)，再装上Dean-Stark分水装置。用自动注射泵缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液搅拌回流24小时。然后再缓慢(12小时)加入2-硝基乙醇(0.364g，4mmol)，反应混合液回流24h。减压除去溶剂后，粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷梯度洗脱)，得0.457g棕色固体即3-硝基-8-甲氧基-2H-色烯，产率55.2％，熔点125.6-127.1℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.78(s，1H)，6.98(m，2H)，6.89(dd，J＝6.5，2.6Hz，1H)，5.31(s，2H)，2.17(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：148.22，143.92，139.29，129.24，122.60，122.24，119.03，116.40，63.20，56.26。
高分辨质谱(ESI)C10H8NO4 -[M-H]-：理论值206.0453，实测值：206.0462。
测试例1：体外抗菌活性的测定
(1)受试化合物用DMSO溶解后，配置成1280μg/mL母液备用。
(2)试验方法：采用MH培养基于96孔板用倍半肉汤稀释法测定化合物对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。梯度稀释使平行各孔浓度为：64、32、16、8、4、2、1、0.5、0(μg/mL)；置于37℃培养箱培养24小时，用(MULTISKAN EX)酶标仪扫描试验后的96孔板，在紫外吸收显示无菌生长的孔内，取其中药物浓度最低者作为受试药品对受试细菌的最低抑菌浓度(MIC)。
(3)阳性对照组为青霉素、万古霉素、环丙沙星和利奈唑胺
(4)各化合物的最低抑菌浓度(MIC)值如表1所示。
表1：各化合物的最低抑菌浓度(单位为μg/mL)
由表1可见，本发明提供的3-硝基-2H-色烯类化合物，具有新的抗菌药母核结构和较好的抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性菌具有显著的抑制活性，最好的结果MIC值达到4μg/mL，同时，这类化合物抗菌谱广泛，对革兰氏阳性菌及大多数革兰氏阴性菌均有抑制效果。
Claims (5)
1.一种3-硝基-2H-色烯类化合物，其结构式为
其中，R1为氢、氟、氯、溴、硝基或甲氧基；R2为氢、氟、氯、溴、硝基或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的3-硝基-2H-色烯类化合物，其特征在于：所述的3-硝基-2H-色烯类化合物是3-硝基-2H-色烯、3-硝基-6-氯-2H-色烯、3-硝基-6-氟-2H-色烯、3-硝基-6-溴-2H-色烯、3-硝基-6，8-二氯-2H-色烯、3-硝基-6，8-二溴-2H-色烯、3，6-二硝基-2H-色烯、3-硝基-6-甲氧基-2H-色烯、3-硝基-8-甲氧基-2H-色烯。
3.一种权利要求1所述的3-硝基-2H-色烯类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：首先，将2～6摩尔份数的水杨醛或取代水杨醛、0.5～5摩尔份数的n-Bu2NH、4～12摩尔份数的邻苯二甲酸酐和200～500摩尔份数的甲苯溶剂混合；然后加入2～6摩尔份数的2-硝基乙醇，混合并搅拌，回流反应6～48小时；再加入2～6摩尔份数的2-硝基乙醇，混合并搅拌，回流反应6～48小时；减压除去溶剂甲苯，粗产物用硅胶柱层析纯化、石油醚/二氯甲烷梯度洗脱，最后得到3-硝基-2H-色烯类化合物。
4.一种权利要求1所述的3-硝基-2H-色烯类化合物的应用，其特征在于：所述的3-硝基-2H-色烯类化合物用于制备治疗感染性疾病的药物。
5.根据权利要求4所述的3-硝基-2H-色烯类化合物的应用，其特征在于：所述的3-硝基-2H-色烯类化合物用于制备治疗由多药耐药菌引起的感染性疾病的药物。
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