CN102133186A - 一种消旋卡多曲脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种消旋卡多曲脂质体固体制剂，首先主要由重量比为1∶2-8∶2-8∶1.5-6∶0.5-3的消旋卡多曲∶大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶吐温80制成消旋卡多曲脂质体，再加上药学上常用的其他辅料制成固体制剂，所述药学上常用的其他辅料包括填充剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂。所述消旋卡多曲脂质体固体制剂提高了消旋卡多曲的溶解性，从而提高了生物利用度，药物在体内吸收和分布较快，疗效明显提高。本发明提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。

Description

一种消旋卡多曲脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种消旋卡多曲的新的固体制剂，具体涉及一种消旋卡多曲脂质体固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

消旋卡多曲，化学名称为N-[(R，S)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基)]甘氨酸苄酯，分子式C₂₁H₂₃NO₄S，分子量385.48，结构式为：

消旋卡多曲是一个前体药物，由于其亲脂性，很容易从胃肠内吸收。消旋卡多曲被胃肠道内的组织脂酶代谢为它的活性成分，这种活性代谢物为脑啡酶的有效抑制剂，能保护内源性脑啡肽免受破坏，因而延长了生理抗分泌作用的效应，这就使腹泻时水、电解质的过渡分泌得到快速控制。口服给药后，消旋卡多曲的脑啡肽酶的抑制作用纯粹是外周的，它不影响中枢神经系统脑啡肽酶的活性，不产生成瘾性，对中枢神经系统无兴奋或镇痛作用。消旋卡多曲的使用开辟了抗腹泻药的新领域。作为应用于腹泻的第一个脑啡肽酶抑制剂，消旋卡多曲具有高效、作用迅速、治疗指数高，其疗效与目前市售最好的止泻药相同而很少有令人厌烦的不良反应，且不引起便秘，所以是迄今为止最理想的抗腹泻药，市场潜力非常巨大。

专利文献CN101264065A公开了一种消旋卡多曲滴丸及其制备方法，由消旋卡多曲、聚乙二醇4000-10000和硬脂酸聚烃氧40酯组成，但滴丸服用后释放较为缓慢，起效慢。专利文献CN101103960A公开了一种消旋卡多曲的干混悬剂及其制备方法。专利文献CN101442990A公开了一种消旋卡多曲的新型给药形式，由消旋卡多曲、乳糖一水合物、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁组成，湿法制粒，制得消旋卡多曲片剂，以上专利制得的片剂和干混悬剂没有提高活性成分的溶解度，导致溶出度较低，吸收慢，影响了疗效。

目前上市的消旋卡多曲的制剂有胶囊剂、片剂和颗粒剂，均为口服给药，由于消旋卡多曲的溶解度较低，并且生物利用度也相对较低，药物在体内的吸收和分布较慢，影响了药物的治疗速度和效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种消旋卡多曲脂质体固体制剂，通过将消旋卡多曲制成脂质体，再和药学上常用的其他辅料制成固体制剂，提高了消旋卡多曲的溶解性，从而提高了生物利用度，药物在体内吸收和分布较快，疗效明显提高。

本发明提供的消旋卡多曲脂质体固体制剂，包括胶囊剂、片剂和颗粒剂，规格为10mg、30mg和100mg。

制备脂质体常用的膜材料为磷脂和附加剂，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。附加剂选自胆固醇、十八胺、磷脂酸等。

本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、吐温80这四种材料的组合，特别是消旋卡多曲∶大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶吐温80重量比为1∶2-8∶2-8∶1.5-6∶0.5-3的组合制成的消旋卡多曲的脂质体，不仅解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，还获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是的共同和/或协同作用的结果。

本发明的目的之一是提供一种消旋卡多曲脂质体固体制剂，其中主要由重量比为1∶2-8∶2-8∶1.5-6∶0.5-3的消旋卡多曲∶大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶吐温80制成消旋卡多曲脂质体，更优选地，重量比为1∶2.5-6∶2.5-6∶1.8-5∶0.6-2。

作为本发明一优选实施方案，上述所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其中制备单位剂型脂质体的各主要成分的重量分数比为：

作为本发明一优选实施方案，上述所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其中制备单位剂型脂质体的各主要成分的重量分数比为：

作为本发明一优选实施方案，上述所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其中制备单位剂型脂质体的各主要成分的重量分数比为：

本发明的目的之一是提供一种消旋卡多曲脂质体固体制剂，通过将消旋卡多曲脂质体制剂，和药学上常用的其他辅料制成固体制剂，所述药学上常用的其他辅料包括填充剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂，其用量范围为一般固体制剂的常规用量范围，没有特殊要求和规定。

作为优选，上述消旋卡多曲脂质体固体制剂中的药学上常用的其他辅料包括填充剂0-8份、崩解剂0-1份、甜味剂0-30份、粘合剂0.1-0.4份、润滑剂0-0.5份。

作为优选，填充剂可以选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精中的一种或几种，优选为微晶纤维素。

作为优选，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙中的一种或几种，优选为低取代羟丙纤维素。

作为优选，甜味剂选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿斯帕坦、甜菊素、三氯蔗糖、糖精钠中的一种或几种，优选为蔗糖和甘露醇。

作为优选，粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为羧甲基纤维素钠。

作为优选，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

本发明的目的之一是提供了一种消旋卡多曲脂质体固体制剂的制备方法，具体制备步骤包括：

(1)将消旋卡多曲、大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇和吐温80溶于适量的体积比为2∶1的乙醇和异丙醇的混合溶剂中，得类脂溶液；

(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于45-55℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形成均匀的类脂膜；

(3)配制pH值6.0的磷酸盐缓冲液，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；

(4)将上述混悬液倒入乳匀机中，在0.5-2.8Mpa压力下连续乳匀；

(5)将上述混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到消旋卡多曲脂质体粉末；

(6)将上述制备的消旋卡多曲脂质体粉末和药学上常用的其他辅料包括填充剂、崩解剂、甜味剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，整粒；

(7)干颗粒加入润滑剂，混合均匀；

(8)压片或分装，制得消旋卡多曲脂质体固体制剂。

作为优选，上述所述的制备方法中粘合剂的溶液的浓度为20％-80％乙醇水溶液。

作为优选，上述所述的制备方法中原辅料混合后过60目筛混合均匀，制软材后过20-30目筛制湿颗粒，50-60℃干燥，18目筛整粒。

本发明提供的消旋卡多曲脂质体固体制剂及其制备方法，优点表现在以下几个方面：

(1)将消旋卡多曲制成脂质体，提高了消旋卡多曲的溶解性，提高了生物利用度，药物在体内吸收和分布较快，疗效明显提高。

(2)将消旋卡多曲制成脂质体，大大提高了固体制剂的稳定性。

(3)脂质体制备过程简单，包封率高，收率高，适合于工业化生产。

(4)提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。

具体实施方式

实施例1消旋卡多曲脂质体片的制备

处方(1000片)

制备工艺

(1)将10g消旋卡多曲、25g大豆卵磷脂、25g氢化蛋黄卵磷脂、18g胆固醇和6g吐温80溶于800ml体积比为2∶1的乙醇和异丙醇的混合溶剂中，得类脂溶液；

(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于55℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形成均匀的类脂膜；

(3)配制pH值6.0的磷酸盐缓冲液500ml，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；

(4)将上述混悬液倒入APV2000乳匀机中，在0.5Mpa的压力下连续乳匀；

(5)将上述混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到消旋卡多曲脂质体粉末；

(6)将上述制备的消旋卡多曲脂质体粉末和80g微晶纤维素、10g低取代羟丙纤维素混合，过60目筛混合均匀，加入2％羧甲基纤维素钠20％溶液制备软材，过30筛制粒，60℃干燥，18目整粒；

(7)干颗粒加入3g硬脂酸镁，混合均匀；

(8)压片，制得消旋卡多曲脂质体片剂。

实施例2消旋卡多曲脂质体颗粒的制备

处方(1000袋)

制备工艺

(1)将30g消旋卡多曲、120g大豆卵磷脂、120g氢化蛋黄卵磷脂、100g胆固醇和45g吐温80溶于2000ml体积比为2∶1的乙醇和异丙醇的混合溶剂中，得类脂溶液；

(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于45℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形成均匀的类脂膜；

(3)配制pH值6.0的磷酸盐缓冲液1000ml，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；

(4)将上述混悬液倒入APV2000乳匀机中，在2.8Mpa压力下连续乳匀；

(5)将上述混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到消旋卡多曲前体脂质体粉末；

(6)将上述制备的消旋卡多曲脂质体粉末和650g蔗糖、200g甘露醇混合，过60目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30的50％溶液制备软材，过20筛制粒，60℃干燥，18目整粒；

(7)装袋，制得消旋卡多曲脂质体颗粒剂。实施例3消旋卡多曲脂质体胶囊的制备

处方(1000粒)

制备工艺

(1)将100g消旋卡多曲、600g大豆卵磷脂、600g氢化蛋黄卵磷脂、500g胆固醇和200g吐温80溶于10000ml体积比为2∶1的乙醇和异丙醇的混合溶剂中，得类脂溶液；

(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于50℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形成均匀的类脂膜；

(3)配制pH值6.0的磷酸盐缓冲液5000ml，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；

(4)将上述混悬液倒入APV2000乳匀机中，在1.6Mpa压力下连续乳匀；

(5)将上述混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到消旋卡多曲前体脂质体粉末；

(6)将上述制备的消旋卡多曲脂质体粉末和500g淀粉、80g交联聚维酮混合，过60目筛混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素80％溶液制备软材，过24筛制粒，60℃干燥，18目整粒；

(7)干颗粒加入30g滑石粉，混合均匀；

(8)填充胶囊，制得消旋卡多曲脂质体胶囊剂。

实施例4对比例1-4：消旋卡多曲前体脂质体的制备

以上组分根据实施例1中消旋卡多曲前体脂质体的制备工艺(1)-(5)步完成。

实施例5固体制剂对比例5-8的制备

以对比例1-4为消旋卡多曲前体脂质体的为活性成分，根据实施例1的(6)-(8)步完成。

实施例6包封率的测定

取实施例1-3和对比例1-4制备的消旋卡多曲前体脂质体，高效液相色谱法检测替米沙坦的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。

取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12小时以上，装入层析柱内(200mm×10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，取实施例1-3和对比例1-4制得的消旋卡多曲前体脂质体，加水使溶解，制成每1ml中约含有消旋卡多曲0.5mg的溶液，分别取溶液1.0ml，加入层析柱顶部，用上述磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速0.8ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇＝8∶1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测消旋卡多曲的含量M 1。包封率％＝M1/M×100％。

分别考察0、3、6、12个月，结果如下表：

由以上结果可以看出，本发明实施例制备的前体脂质体，包封率高，而且长时间放置以后几乎没有明显变化，脂质体的稳定性好；而对比例1-4制备的前体脂质体包封率低，长时间放置包封率下降很多，稳定性不好；充分说明了本发明的优越性。

实施例7生物利用度的测定

采用开放、随机、双交叉、两周期、单剂量口服的单中心试验设计。20名健康受试者随机等分成A、B两组，每组受试者每次试验分别服用实施例1、对比例5、对比例7制备的消旋卡多曲脂质体片剂。受试者于试验前1d晚餐后，禁食不禁水12h，次日凌晨空腹口服上述西洛他唑脂质体片剂，以200mL温开水送服，并作记录。服药2h后进行统一标准早餐，可自由饮水。试验期间由医护人员进行监护，受试期间避免剧烈运动。受试者服药前及服药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10、12、16及24h各取上肢静脉血4ml，肝素抗凝，放置30min后离心分取血浆，-20℃保存，测定时室温解冻。采用高效液相法对血浆中的消旋卡多曲进行测定，数据如下：

有关药动学参数

由以上实验数据可以看出，本发明实施例1制备的消旋卡多曲脂质体片剂和对比例5、对比例7相比，生物利用度大大提高，充分说明了本发明由于特定赋形剂和活性制成的消旋卡多曲脂质体，具有协同效果，使所制得的片剂大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于主要是由重量比为1∶2-8∶2-8∶1.5-6∶0.5-3的消旋卡多曲∶大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶吐温80制成消旋卡多曲脂质体制剂，更优选地，其重量比为1∶2.5-6∶2.5-6∶1.8-5∶0.6-2。

2.根据权利要求1所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于，其中制备单位剂型的脂质体的主要成分的重量分数比为：

3.根据权利要求1所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于，其中制备单位剂型的脂质体的主要成分的重量分数比为：

4.根据权利要求1所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于，其中制备单位剂型的脂质体的主要成分的重量分数比为：

5.根据权利要求1-4任一项所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于将消旋卡多曲脂质体，和药学上常用的其他辅料制成固体制剂。

6.根据权利要求5所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于制成固体制剂的药学上常用的其他辅料包括填充剂0-8份、崩解剂0-1份、甜味剂0-30份、粘合剂0.1-0.4份、润滑剂0-0.5份。

7.根据权利要求6所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于填充剂选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精中的一种或几种，优选为微晶纤维素；崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙中的一种或几种，优选为低取代羟丙纤维素；甜味剂选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿斯帕坦、甜菊素、三氯蔗糖、糖精钠中的一种或几种，优选为蔗糖和甘露醇；粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为羧甲基纤维素钠；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

8.一种消旋卡多曲脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将消旋卡多曲、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇和吐温80溶于适量的体积比为2∶1的乙醇和异丙醇的混合溶剂中，得类脂溶液；

(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于45-55℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形成均匀的类脂膜；

(3)配制pH值6.0的磷酸盐缓冲液，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；

(4)将上述混悬液倒入乳匀机中，在0.5-2.8Mpa的压力下连续乳匀；

(5)将上述混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到消旋卡多曲脂质体粉末；

(6)将上述制备的消旋卡多曲脂质体粉末和药学上常用的其他辅料包括填充剂、崩解剂、甜味剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，整粒；

(7)干颗粒加入润滑剂，混合均匀；

(8)压片或分装，制得消旋卡多曲脂质体固体制剂。

9.根据权利要求8的消旋卡多曲脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于上述所述的制备方法中粘合剂的溶液的浓度为20％-80％乙醇水溶液。