CN102105160A - 用于增加血清抗氧化剂浓度的组合物和方法 - Google Patents
用于增加血清抗氧化剂浓度的组合物和方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了组合物和方法，用于增加血清抗氧化剂水平、降低氧化性化学物质的血清水平、抑制胰岛素受体信号活性、降低甘油三酯水平、增加血清生长激素释放肽(葛瑞林，ghrelin)水平、以及降低血清TNF-α水平。提供的组合物包含例如来源于血清或乳汁的载有锌的、片段化蛋白的混合物。以治疗有效量，例如降低在哺乳动物受试者中的氧化应激水平给予组合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于增加血清抗氧化剂水平、降低氧化性化学物质的血清/尿水平、抑制胰岛素受体信号活性、降低血清甘油三酯水平、增加血清生长激素释放肽(葛瑞林、脑肠肽，ghrelin)水平、以及降低血清TNF-α水平的组合物和方法。尤其是，本发明披露了制备和给予患者例如来源于血清或乳汁的载有锌的(锌加载的，zinc-charged)、蛋白酶消化的蛋白质的混合物。
背景技术
氧化性化学物质是不稳定的活性分子如自由基和活性氧物质，其可以攻击体内的细胞结构。高于氧化性化学物质的正常血清浓度已与早衰和一些种类癌症的增加的风险相联系。
抗氧化剂是一类化学品，在一些情况下，其可以用来完全或部分中和氧化性化学物质-在一些情况下，减少或消除由氧化性分子引起的健康危害。因此，高于正常血清浓度的抗氧化剂的存在、或抗氧化剂的消耗，可以降低氧化应激水平并且可以伴随人类和其它哺乳动物以及动物的长寿。因此期望开发简单的方法用于增加抗氧化剂水平以防止自由基、活性氧物质、以及其它化学物质(能够引起对哺乳动物生物化学和生理学的氧化应激)的有害影响。
在人和哺乳动物如小鼠中，低空腹胰岛素水平也与长寿相关(Science299：572，2003；Science 297：8112002)。抑制胰岛素和IGF-1信号通路的突变会增加蠕虫、蝇、以及哺乳动物(包括人)的寿命(Science 299，1346-1351，2003；Proc Nat Acad Sci 105，3438-3442，2008)。此外，胰岛素受体信号通路的阻断会增加抗氧化基因的表达，导致增加的超氧化物歧化酶(过氧化物歧化酶)的生产，例如，其发挥作用以催化性地除去超氧化物。因此，各种研究似乎表明，胰岛素受体活性的抑制会导致抗氧化基因的激活，其又会降低氧化应激并延长寿命(Cell 120，449-460.2005)。此外，具有中断的胰岛素受体信号的小鼠还显示降低的年龄相关的葡萄糖不耐受和甘油三酯水平，从而进一步有助于长寿(Science 299：572-574，2003)。
严重的体重下降是许多疾病的症状，并且经常地，它可以使已经危险的医疗条件恶化。例如，多于60％的晚期癌症患者患有厌食症和恶病质(Curr Opin Clin Nutr Metab Care.2007Jul；10(4)：443-8)，并且，到目前为止，在帮助癌症患者保持体重方面存在较大的未满足的需要。
生长激素释放肽(葛瑞林，ghrelin)是一种由胃释放的激素。它是一种28个氨基酸肽，其已显示可以通过食欲刺激、下调能量消耗、以及诱导肥胖来上调体重。另外，生长激素释放肽会抑制促炎细胞因子如IL-1α、IL-1β、TNF-α，这些促炎细胞因子可以引起口腔粘膜炎和厌食症，所述促炎细胞因子是体重减轻的结果。最近，生长激素释放肽已表明，可有利于癌症患者。参见Barclay，J.Clin.Endocrinol.Metab.89：2832-2836(2004)。还正在开发生长激素释放肽模拟物以防止恶病质(Oncologist.2007May；12(5)：594-600)。
发明内容
本文披露的一些方法是在哺乳动物受试者中增加血清抗氧化剂浓度的方法，包括以下步骤：给予受试者治疗有效量的组合物，该组合物包括第一多个载有锌的蛋白片段。在本文披露的一些这样的方法中，通过一种包括以下步骤的方法产生第一多个载有锌的蛋白片段：片段化第一锌结合蛋白，以及使锌结合蛋白或其片段与锌离子接触。
本文披露的一些方法是在哺乳动物受试者中抑制胰岛素受体活性的方法，包括以下步骤：给予受试者治疗有效量的组合物，该组合物包括通过包括以下步骤的方法产生的第一多个载有锌的蛋白片段：片段化第一锌结合蛋白，以及使锌结合蛋白或其片段与锌离子接触。
本文披露的一些方法是在哺乳动物受试者中降低血清甘油三酯浓度的方法，包括以下步骤：给予受试者治疗有效量的组合物，该组合物包含通过包括以下步骤的方法产生的第一多个载有锌的蛋白片段：片段化第一锌结合蛋白，以及使锌结合蛋白或其片段与锌离子接触。
本文披露的一些方法是在哺乳动物受试者中增加血清生长激素释放肽浓度的方法，包括以下步骤：给予受试者治疗有效量的组合物，该组合物包含通过包括以下步骤的方法产生的第一多个载有锌的蛋白片段：片段化第一锌结合蛋白，以及使锌结合蛋白或其片段与锌离子接触。
本文披露的一些方法是在哺乳动物受试者中降低血清TNF-α浓度的方法，包括以下步骤：给予受试者治疗有效量的组合物，该组合物包含通过包括以下步骤的方法产生的第一多个载有锌的蛋白片段：片段化第一锌结合蛋白，以及使锌结合蛋白或其片段与锌离子接触。
本文披露的一些方法是在人受试者中增加血清抗氧化剂浓度的方法，包括给予受试者治疗有效量的组合物的步骤，该组合物通过包括以下步骤的制备方法制备：使锌结合血清或乳蛋白与螯合剂接触，使所述蛋白与锌接触，使所述蛋白与蛋白酶接触，以及使所述蛋白与载体、赋形剂或稀释剂(dilutent)接触。
附图说明
图1示出了所披露的来源于猪血清的组合物对小鼠胰岛素受体信号活性的影响。
图2示出了在摄入组合物后1天所披露的组合物对人血清自由基水平的治疗效果。
图3示出了在摄入组合物后4天和6天所披露的组合物对人血清抗氧化剂水平的治疗效果。
图4示出了在摄入组合物后6天所披露的组合物对以25倍稀释的人血清中超氧化物歧化酶的活性的治疗效果。
图5示出了在摄入组合物后6天所披露的组合物对以500倍稀释的人血清中超氧化物歧化酶的活性的治疗效果。
图6示出了在摄入组合物的大约1个月期间所披露的组合物对人血清空腹胰岛素水平的治疗效果。
图7示出了在摄入组合物的大约1个月期间所披露的组合物对人血清抗氧化剂水平的治疗效果。
图8示出了在摄入组合物的大约1个月期间所披露的组合物对人尿自由基水平的治疗效果。
图9示出了在摄入组合物的3年时期结束时所披露的组合物对人血清抑制自由基形成的能力的治疗效果。
图10示出了所披露的组合物对线虫的预期寿命的治疗效果。
图11示出了在摄入组合物后4天和6天所披露的组合物对人血清生长激素释放肽(葛瑞林)水平的治疗效果。
图12示出了在摄入组合物后4天和6天所披露的组合物对人血清TNF-α水平的治疗效果。
图13示出了在每日摄入组合物后8天、以及在停止进一步摄入组合物以后2天和10天，所披露的组合物对人血清甘油三酯水平的治疗效果。
具体实施方式
本申请描述了用于增加血清抗氧化剂水平、降低氧化性化学物质的血清水平、抑制胰岛素受体信号活性、降低甘油三酯水平、增加血清生长激素释放肽水平、以及降低血清TNF-α水平的组合物和方法。尤其是，本发明披露了制备和给予患者例如来源于血清或乳汁的载有锌的、蛋白酶消化的蛋白质的混合物。
虽然不希望受限于生物活性的任何特定理论，但本文描述的各种组合物显示出可以抑制细胞胰岛素受体信号活性，这又会上调抗氧化基因、蛋白伴侣、以及抗菌基因的表达，其可以保护细胞免受环境应激(environmental stress)。例如，胰岛素受体信号通路的阻断会增加抗氧化基因如超氧化物歧化酶的表达并降低血清甘油三酯水平。在一些实施方式中，作用的机制涉及在脂肪细胞上胰岛素受体的抑制，这可以通过导致血清抗氧化剂水平增加的仍然未知的机制来激活超氧化物歧化酶(SOD)。
胎儿和成年动物(牛、羊、小鼠、以及大鼠)血清以及胎儿和成人血清包含锌结合蛋白，包括胎球蛋白、α-1-酸性糖蛋白(AAG)、α-1-抗胰蛋白酶(AAT)。包含一种或多种这些蛋白的组合物可以过量加载(supercharge)锌，使得在过量加载以后，与它们在其自然状态下将结合的相比，蛋白包含更高量的结合锌。已发现，在给予足够的剂量以后，包含这样的过量加载的锌结合蛋白的组合物能够增加受试者的血清抗氧化剂水平。此外，由一种或多种载有锌的锌结合蛋白的片段化(如通过蛋白酶消化)产生的肽片段的混合物，可以保留增加受试者的血清抗氧化剂水平的能力。如果未加载锌，则锌结合蛋白和消化的肽片段均具有大大降低的增加抗氧化剂水平的能力。虽然不希望受作用的任何特定理论的约束，但据信载有锌(zinc-charging)是所述方法的组合物的治疗活性的部分基础。载有锌，如在以下部分中所描述的，会产生这样的组合物，与例如天然血清或乳蛋白相比，该组合物具有显著不同的结合锌。
现在进一步披露了，除了血清以外，促进抗氧化剂水平的过量加载锌的蛋白和蛋白片段可以来源于乳汁。当用锌和蛋白水解酶(protylyticenzyme)处理全乳并产生载有锌的蛋白片段时，发现，在给予足够剂量的包含这些片段的组合物以后，上述片段会增加受试者的血清抗氧化剂水平。
本文还披露了各种实验和研究的结果，其说明了本文披露的一些示例性组合物的治疗效果。这些实验和研究尤其已表明摄入一些所披露的组合物的短期(例如，24小时、4天、6天)治疗效果、摄入一些所披露的组合物的中期(例如，1个月)治疗效果、以及摄入一些所披露的组合物的长期(例如，3年)治疗效果。由摄入引起的治疗效果，如在这些研究中所说明的，包括血清抗氧化剂浓度的增加、自由基形成的抑制、氧化性化学物质的尿浓度的降低、在血清中超氧化物歧化酶的活性水平的增加、空腹血清胰岛素浓度的降低、甘油三酯浓度的降低、血清生长激素释放肽浓度的增加、以及血清TNF-α浓度的降低。尤其是，在摄入所披露的组合物后24小时，血清自由基形成呈现出降低。此外还表明，在大约1个月期间内所披露的组合物的摄入可以使血清抗氧化剂水平增加大约63％以及使尿自由基水平降低大约46％，如在整个月内的不同时间所测得的。
定义
本专利申请经常提及具有(在给予受试者以后)增加血清抗氧化剂水平能力的组合物。然而，增加血清抗氧化剂水平通常伴随氧化性化学物质的血清水平的降低。因此，短语“增加血清抗氧化剂水平”或“促进抗氧化剂水平”以及类似短语应被理解为等效地是指氧化性物质水平的降低、或氧化性物质的血清浓度的降低、或降低的氧化应激、或类似短语。反过来也是一样：提及氧化性化学物质或氧化应激的降低也是指血清抗氧化剂水平的增加。
如在本文中所使用的，并且除非另有指明，否则术语“蛋白”是指包含一个或多个多肽链或其片段的分子。因为可以用，例如，一种或多种糖类或磷酸酯来修饰多肽链，所以术语蛋白特别包括糖蛋白和包含蛋白的翻译后修饰(PTM)。术语蛋白，除非另有指明，否则没有大小限制。尤其是，该术语包括来自，例如，血清或乳汁的蛋白(包括糖蛋白)的蛋白酶消化的片段。用于消化的优选蛋白酶包括木瓜蛋白酶。
如在本文中所使用的并且除非另有指明，否则术语“治疗”、“处治”和“处理”是指缓和或减轻与待治疗疾病或病症有关的症状的严重性。
如在本文中所使用的并且除非另有指明，否则术语“管理”、“控制”和“操纵”是指保持严重性降低或避免与待管理的疾病或病症有关的症状。
如在本文中所使用的并且除非另有指明，否则术语“预防”、“正在预防”或“防止”是指降低获得待预防的疾病或病症、或其症状的风险或延迟其发作。
如在本文中所使用的，“受试者”是动物，通常是哺乳动物。在优选的实施方式中，受试者是人，如患者。
如在本文中所使用的，并且除非另有规定，否则术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指这样的量，其足以在疾病的治疗、预防和/或管理方面提供治疗益处，延迟或使与待治疗疾病或障碍有关的一种或多种症状最小化。术语“治疗有效量”和“有效量”可以涵盖这样的量，其可以改善整体治疗、减少或避免疾病或障碍的症状或原因、或增强另一种治疗剂的治疗效力。
术语“共同给予”或“联合(组合)”包括同时、并行或顺序地(没有具体的时间限制)给予两种治疗剂。在一个实施方式中，两种药剂同时存在于受试者中或同时发挥它们的生物或治疗效果。在一个实施方式中，两种治疗剂处于相同的组合物或单位剂型中。在另一个实施方式中，两种治疗剂处于分开的组合物或单位剂型中。
术语“膳食补充剂”是指在Section 3of the Dietary Supplement Healthand Education Act of 1994，Public Law 103-417，Oct.25，1994中定义为膳食补充剂的材料。膳食补充剂是口服的产品，其包含用来补充饮食的“膳食成分”。“膳食成分”包括本发明的载有锌的、蛋白酶消化的组合物以及可选的一种或多种其它膳食成分如维生素、矿物质、草药或其它植物性药材、氨基酸、以及物质如酶、器官组织、腺、以及代谢物。膳食补充剂还可以是提取物或浓缩物，并且可以以许多形式如片剂、胶囊剂、软胶囊、囊形片(软明胶胶囊，gelcap)、液体、或粉剂存在。
组合物以及其制备
本文提供了可以用来增加受试者中的血清抗氧化剂水平的组合物。
本文披露了这样的组合物，该组合物包含有效量的用于增加血清抗氧化剂水平的载有锌的、蛋白酶消化的血清或乳蛋白。
蛋白可以来自对本领域技术人员来说显而易见的任何来源。在一些实施方式中，蛋白分离自血清。在一些实施方式中，蛋白分离自乳汁。在一些实施方式中，血清蛋白并没有与血清分离，而是载有锌的和蛋白酶消化的，同时留在血清中。在一些实施方式中，乳蛋白并没有与乳汁分离，而是载有锌的和蛋白酶消化的，同时留在乳汁中。血清或乳汁可以但不限于来自动物如牛、羊、猪、马或人。血清可以是成人或胎儿血清。可以根据对本领域技术人员来说显而易见的任何技术来获得和/或制备乳汁或血清。
在一些实施方式中，蛋白可以根据本领域技术人员已知的技术从重组来源产生和分离。在一些实施方式中，蛋白可以通过本领域技术人员已知的合成或半合成技术来产生。在另外的实施方式中，蛋白可以从商业来源获得。
乳汁或血清蛋白可以是有效用于本文提供的方法的任何乳汁或血清蛋白。在一些实施方式中，血清或乳蛋白选自由α-2-HS-糖蛋白、α-1-酸性糖蛋白、α-l-抗胰蛋白酶、白蛋白以及转铁蛋白组成的组。在一些实施方式中，血清或乳蛋白是α-2-HS-糖蛋白。在一些实施方式中，血清或乳蛋白是α-l-酸性糖蛋白。在一些实施方式中，血清或乳蛋白是α-l-抗胰蛋白酶。在一些实施方式中，血清或乳蛋白是白蛋白。在一些实施方式中，血清或乳蛋白是转铁蛋白。
在一些实施方式中，组合物包含多于一种的血清或乳蛋白。所述蛋白可以选自由α-2-HS-糖蛋白、α-1-酸性糖蛋白、α-l-抗胰蛋白酶、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白组成的组。在一些实施方式中，组合物包含选自由α-2-HS-糖蛋白、α-1-酸性糖蛋白、α-l-抗胰蛋白酶、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白组成的组中的两种血清或乳蛋白。在一些实施方式中，组合物包含选自由α-2-HS-糖蛋白、α-1-酸性糖蛋白、α-1-抗胰蛋白酶、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白组成的组中的三种血清或乳蛋白。在一些实施方式中，组合物包含选自由α-2-HS-糖蛋白、α-1-酸性糖蛋白、α-l-抗胰蛋白酶、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白组成的组中的四种血清或乳蛋白。在一些实施方式中，组合物包含选自由α-2-HS-糖蛋白、α-1-酸性糖蛋白、α-l-抗胰蛋白酶、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白组成的组中的五种血清或乳蛋白。
在一些剂型(配方)中，血清或乳蛋白可以是载有锌的。如下面所讨论的，载有锌可以产生具有结合锌的组合物，其中结合锌基本上不同于可能存在于天然血清或乳汁中的微量锌。按照对于本领域技术人员来说显而易见的任何技术，可以使血清或乳蛋白载有锌。示例性技术描述在，例如，美国专利号5,994,298、6,258,779、6,720,311以及6,737,402中，将它们的全部内容以引用方式结合于本文。在一些实施方式中，通过除去结合离子，如金属离子，接着使蛋白与锌离子接触，可以使蛋白载有锌。可以通过对于本领域技术人员来说显而易见的任何技术，包括，例如，渗析、过滤、螯合剂等，来除去结合离子。在一些实施方式中，通过使蛋白与有效量的螯合剂如EDTA、EGTA、柠檬酸三钠、或基于氨三乙酸(nitriolotriacetic)(NTA)的试剂接触，来除去结合离子。条件可以包括，例如，对于约40微摩尔(“μM”)蛋白来说，约1毫摩尔(“mM”)至约100mM EDTA。在一些实施方式中，在除去结合离子以后，通过标准技术如过滤、渗析、层析或分子筛，从蛋白中除去螯合剂。
可以通过与以任何形式和可有效用锌加载蛋白的任何量的锌接触来使蛋白载有锌。锌的示例性形式包括锌盐如氯化锌、乙酸锌以及硫酸锌。在以下工作实施例中，蛋白载有乙酸锌。条件可以包括，例如，对于40μM蛋白来说，约1mM至约500mM锌盐，例如乙酸锌、氯化锌或硫酸锌。条件可以包括对于40μM蛋白来说约1至约500mM乙酸锌。在一些实施方式中，可以通过标准技术如过滤、渗析、层析或分子筛来从蛋白中除去过量的锌。
在本文披露的组合物中，蛋白可以被蛋白酶消化。在载有锌以前、载有锌期间或载有锌以后，蛋白可以被蛋白酶消化。在以下工作实施例中，载有锌接着是蛋白酶消化。蛋白酶可以是本领域技术人员已知的任何蛋白酶，该蛋白酶能够产生可有效增加抗氧化剂水平的片段。示例性的蛋白酶包括木瓜蛋白酶。在适合于产生可有效用于本发明方法的片段的条件下，使蛋白与蛋白酶接触。在一些实施方式中，在37℃下，使蛋白与木瓜蛋白酶接触约两小时或更长时间。在一些实施方式中，通过标准技术如过滤、渗析、层析或分子筛，从蛋白中除去木瓜蛋白酶。在一些实施方式中，可以通过本领域技术人员已知的其它技术如冰冻-解冻技术来消化蛋白。蛋白的消化导致蛋白的片段化并产生蛋白质片段。通常，与本发明各种实施方式有关的蛋白的片段化可以通过许多方法来实现。这些方法包括通过蛋白酶的消化、经由冷冻-解冻方法的片段化、以及本领域普通技术人员已知的其它方法。
在一些实施方式中，如本文描述的载有锌的、蛋白酶消化的血清或乳蛋白的大小基本上小于100kDa、50kDa、25kDa、20kDa、15kDa、10kDa、5kDa或3kDa。术语“大小基本上小于”是指不多于50％、75％、90％或95％的蛋白酶消化的血清或乳蛋白片段大于尺寸限制。可以按照对于本领域技术人员来说显而易见的任何技术，包括，例如，过滤、渗析、层析或分子筛，来对载有锌的、蛋白酶消化的血清或乳蛋白片段定尺寸。
通过标准技术(包括下面描述的那些技术)，可以将组合物配制成在以下部分中描述的形式，如膳食补充剂、食品添加剂、食物成分、保健品组合物(营养品组合物，nutraceutical composition)或药物组合物。在哺乳动物中增加血清抗氧化剂浓度、降低血清甘油三酯浓度、降低血清 TNF-α浓度、抑制胰岛素受体信号活性、和/或增加血清生长激素释放肽 浓度的方法
本文披露了在哺乳动物受试者中增加血清抗氧化剂浓度的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的一种或多种组合物。可以交替(可替换地)或另外地将组合物给予哺乳动物受试者，用于降低血清甘油三酯浓度的目的。可以交替或另外地将组合物给予哺乳动物受试者，用于抑制胰岛素受体信号活性的目的。这样的方法可以包括以下步骤：使一种或多种表达胰岛素受体的细胞与有效量的组合物接触以调节受体活性。表达胰岛素受体的细胞可以是本领域技术人员已知的表达任何胰岛素受体的任何细胞，包括体内、体外或离体表达胰岛素受体的细胞。在一些实施方式中，表达胰岛素受体的细胞可以处于受试者内。可以交替或另外地将组合物给予哺乳动物受试者，用于增加血清生长激素释放肽浓度的目的。可以交替或另外地将组合物给予哺乳动物受试者，用于降低血清TNF-α浓度的目的。
组合物可以包含第一多个载有锌的蛋白片段(或多个载有锌的第一蛋白片段)。在一些这样的方法中，组合物可以另外包含第二多个载有锌的蛋白片段(或多个载有锌的第二蛋白片段)。在一些这样的方法中，组合物可以另外包含第三多个载有锌的蛋白片段(或多个载有锌的第三蛋白片段)。在一些方法中，锌结合蛋白可以是哺乳动物乳汁和/或哺乳动物血清特产的蛋白。在一些方法中，锌结合蛋白可以是非哺乳动物血清特产的蛋白。在一些方法中，锌结合蛋白可以选自由α-2-HS-糖蛋白、α-1-酸性糖蛋白、α-1-抗胰蛋白酶、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白组成的组。
可以通过这样的方法来产生载有锌的蛋白片段，所述方法包括用蛋白酶消化一个或更多的多个锌结合蛋白。在一些方法中，可以通过使哺乳动物血清或乳汁与蛋白酶接触来产生载有锌的蛋白片段(和/或待给予的组合物)。在一些方法中，蛋白酶是木瓜蛋白酶。如上面所讨论的，还可以通过用于片段化一个或更多的多个锌结合蛋白的其它方法，如冰冻-解冻技术，来产生载有锌的蛋白片段。可以通过这样的方法来产生载有锌的蛋白片段，所述方法包括使一个或更多的多个锌结合蛋白或其片段与锌离子接触。在一些方法中，可以颠倒片段化和与锌接触的步骤。在一些方法中，可以通过使哺乳动物血清或乳汁与锌离子接触来产生载有锌的蛋白片段(和/或待给予的组合物)。可以通过这样的方法来产生载有锌的蛋白片段，所述方法包括刚描述的以任一次序的两个步骤。在一些方法中，使锌结合蛋白与锌接触包括采用以乙酸锌溶液形式的锌。在其它方法中，采用不同锌盐的溶液，如氯化锌和硫酸锌。在一些方法中，锌盐(如乙酸锌、氯化锌、或硫酸锌、或它们的任何组合)的溶液包括浓度在约1mM到约500mM之间(包括约5mM、10mM、25mM、50mM、100mM、200mM、250mM、300mM、350mM、400mM、以及约450mM，还包括在这些列举浓度之间的浓度，以及相邻于列举浓度的低侧和高侧的浓度范围)的锌盐。在一些方法中，上述方法另外包括除去未结合于任何蛋白的过量的锌。
产生载有锌的蛋白片段的方法还可以包括使一个或更多的多个锌结合蛋白或片段与螯合剂接触。在一些方法中，可以通过使哺乳动物血清或乳汁与螯合剂接触来产生载有锌的蛋白片段(和/或待给予的组合物)。在一些方法中，螯合剂包括EDTA和/或EGTA，其浓度在约1mM到约100mM之间(包括约5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、60mM、70mM、80mM、以及约90mM，还包括在这些列举浓度之间的浓度，以及相邻于列举浓度的低侧和高侧的浓度范围)。在一些方法中，上述方法另外包括除去螯合剂，所述除去可选地包括过滤和/或渗析。产生载有锌的蛋白片段的方法还可以包括使一个或更多的多个锌结合蛋白或片段或哺乳动物血清或乳汁与载体、赋形剂或稀释剂接触。
在一些方法中，一些数量的、或所有、或基本上所有的所得的锌结合或载有锌的蛋白片段(包括待给予的组合物)可以具有在约0.3千道尔顿至约50千道尔顿之间的分子量(包括约0.4千道尔顿、0.5千道尔顿、0.6千道尔顿、0.7千道尔顿、0.8千道尔顿、0.9千道尔顿、1千道尔顿、2千道尔顿、3千道尔顿、4千道尔顿、5千道尔顿、10千道尔顿、15千道尔顿、20千道尔顿、30千道尔顿、以及约40千道尔顿，还包括在这些列举的分子量之间的分子量，以及相邻于列举的分子量的低侧和高侧的分子量范围)。
在一些方法中，所得的锌结合或载有锌的蛋白片段(包括待给予的组合物)的平均分子量可以具有在约0.3千道尔顿到约50千道尔顿之间的分子量(包括约0.4千道尔顿、0.5千道尔顿、0.6千道尔顿、0.7千道尔顿、0.8千道尔顿、0.9千道尔顿、1千道尔顿、2千道尔顿、3千道尔顿、4千道尔顿、5千道尔顿、10千道尔顿、15千道尔顿、20千道尔顿、30千道尔顿、以及约40千道尔顿，还包括在这些列举的分子量之间的分子量，以及相邻于列举的分子量的低侧和高侧的分子量范围)。
在一些方法中，待给予的组合物可以基本上没有分子量大于截止值(cutoff)的载有锌的或锌结合蛋白片段，上述截止值在约0.8千道尔顿到约50千道尔顿之间(包括约0.9千道尔顿、1千道尔顿、2千道尔顿、3千道尔顿、4千道尔顿、5千道尔顿、10千道尔顿、15千道尔顿、20千道尔顿、30千道尔顿、以及约40千道尔顿，还包括在这些列举的分子量截止值之间的分子量截止值)。在一些方法中，产生组合物的方法可以包括选择截止值并从分子量大于所选截止值的一些分子中分离载有锌的或锌结合蛋白片段。截止值可以在约0.3千道尔顿到约50千道尔顿之间(包括约0.4千道尔顿、0.5千道尔顿、0.6千道尔顿、0.7千道尔顿、0.8千道尔顿、0.9千道尔顿、1千道尔顿、2千道尔顿、3千道尔顿、4千道尔顿、5千道尔顿、10千道尔顿、15千道尔顿、20千道尔顿、30千道尔顿、以及约40千道尔顿，还包括在这些列举的分子量截止值之间的分子量截止值)。
在一些方法中，待给予的组合物可以包含在盐水溶液中的锌结合蛋白，其浓度在约0.01μM至约400μM的范围内(包括约0.05μM、0.1μM、0.25μM、0.5μM、1.0μM、2.5μM、5.0μM、10.0μM、20.0μM、30.0μM、40.0μM、50.0μM、60.0μM、70.0μM、80.0μM、90.0μM、100.0μM、150.0μM、200.0μM、250.0μM、300.0μM以及约350.0μM，还包括在这些列举的浓度之间的浓度，以及相邻于列举浓度的低侧和高侧的浓度范围)。
在一些方法中，组合物可以是膳食补充剂。在一些方法中，组合物可以是食品添加剂或食物成分。在一些方法中，组合物可以是药物组合物。在一些方法中，组合物可以包含药用载体、赋形剂、或稀释剂。在一些方法中，组合物可以是保健品组合物。
为了引起血清抗氧化剂浓度的增加、或血清甘油三酯浓度的降低、或胰岛素受体信号活性的抑制、或增加血清生长激素释放肽水平、或降低血清TNF-α水平，必须给予受试者的特定组合物的量(剂量)可以大大取决于受试者和待给予的特定组合物而变化。在一些方法中，治疗有效量可以是至少约0.02毫克(“mg”)的载有锌的蛋白片段/千克受试者体重。因此，当给予通常具有大约70千克的体重的人时，可以将组合物配制成至少约1.4mg载有锌的蛋白片段的单位剂量。在一些方法中，治疗有效量可以达到约50mg载有锌的蛋白片段/千克受试者体重。因此，当给予通常具有大约70千克的体重的人时，可以将组合物配制成可达约3.5g载有锌的蛋白片段的每天剂型。在一些这样的方法中，组合物的治疗有效量可以在约0.02毫克到约50毫克的载有锌的蛋白片段/千克受试者体重之间(包括约0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10.0mg、11.0mg、12.0mg、13.0mg、14.0mg、15.0mg、20.0mg、25.0mg、30.0mg、35.0mg、40.0mg、以及约45.0mg/千克受试者体重，还包括在这些列举的重量之间的重量/千克受试者体重，以及相邻于列举重量的低侧和高侧的重量范围)。在一些方法中，待给予的组合物的治疗有效量可以在约1mg载有锌的蛋白片段/天到约1000mg载有锌的蛋白片段/天之间(包括约2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、以及约950mg，还包括在这些列举的重量之间的重量，以及相邻于列举重量的低侧和高侧的重量范围)。下文更详细地描述用于给予受试者的组合物的适当剂量的选择。
受试者群体
受试者可以是需要本发明的方法的任何受试者。在一些实施方式中，受试者是动物。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物。在一些实施方式中，受试者是人。在一些实施方式中，受试者是患者。
在本文披露的方法的一些实施方式中，受试者可以正经历以高于自由基、活性氧物质、以及其它氧化性物质的正常血清浓度列举的氧化应激。在一些实施方式中，受试者仅仅处于高于经历氧化应激的一般风险。
列举高于经历氧化应激的一般风险的一个示例性受试者组是开始经受化疗的癌症患者。利用化疗药剂治疗癌症经常伴随由氧化应激的发生所引起的副作用。在化疗期间，经常检测到增强的脂质过氧化、抗氧化维生素的减少、在血浆中的自由基捕获能力、以及组织谷胱甘肽(GSH)水平的显著降低。活性氧物质的无法抵抗的生产会损害健康组织，并因此被认为是化疗药剂的毒性副作用的原因之一。尤其是，具有高增殖率的组织和细胞，如胃肠道的上皮、骨髓、以及毛囊，尤其会受到氧化性损害(oxidativeinsult)的影响。另外，在癌症化疗期间产生的活性氧物质还可以降低通过干扰细胞过程，如细胞周期进程和药物诱导的细胞凋亡，降低治疗的效力，上述细胞过程对于化疗药剂发挥它们对癌细胞的最佳效应是重要的。
在本文披露的方法的其它实施方式中，受试者可能未正经历高于氧化应激的正常水平(或有经历高于氧化应激的正常水平的危险)，然而可能期望改善老化特性，其中的许多老化特性通过自由基、活性氧物质、以及可以存在于体内的其它氧化剂的正常血清水平而恶化。在多个研究中，已用文件很好地证明了氧化性物质对老化进程的影响(Science 27359-63；Cancer Res 6610805-14；J Cell Sci 117，2417-26)。本文披露的增加血清抗氧化剂水平的一些方法因此可以用于降低氧化性物质的血清浓度，并且因此降低老化的生理特性。
组合
本文披露的用于增加血清抗氧化剂浓度的方法可以与用于实现其它治疗效果的其它方法组合。例如，本文披露的可用于增加血清抗氧化剂浓度的组合物可以与具有其它治疗效果的其它活性组分组合，因而产生新的组合物，该新的组合物可用于降低氧化性物质的血清水平同时治疗第二病症，这取决于其它活性组分的特性。对于本领域技术人员来说，组合不同治疗剂的方法是众所周知的。
膳食补充剂和药物组合物
以本文披露的方法给予的组合物可以以食品、食品添加剂、膳食补充剂、保健品或药品的形式给予。组合物可以包含载体、稀释剂、或赋形剂。取决于期望的用途，可以选择载体、稀释剂、或赋形剂以适合于人用或兽用、食品、添加剂、补充剂或药物用途。
在一些实施方式中，以与乳汁的混合物，提供在本文披露的方法中使用的组合物，用于给予受试者。在一些实施方式中，以干粉的形式提供组合物。可以按照本领域技术人员已知的任何技术来干燥组合物，包括冷冻干燥、冰冻干燥、喷雾干燥以及蒸发干燥。粉末可以包含抗氧化剂水平促进组合物(抗氧化水平促进组合物，antioxidant level promotingcomposition)以及可选的任何载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂(本文描述的或本领域技术人员已知的)。在一些实施方式中，可以以液体的形式来提供抗氧化剂水平促进组合物。上述液体可以包含抗氧化剂水平促进组合物以及可选的任何载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂(本文描述的或本领域技术人员已知的)。上述液体可以是本领域技术人员认为有利的任何体积，例如，对于剂量和给予途径来说方便的体积。
如在本文中所使用的，“食品”或“食物成分”是基本上由蛋白质、碳水化合物和/或脂肪构成的物质，其用于生物体的体内以维持生长、修复和生命过程以及提供能量。食品还可以包含补充物质如矿物质、维生素以及调味品。术语食品包括适合于人或动物消耗的饮料。如在本文中所使用的，“食品添加剂”如由FDA在21CFR 170.3(e)(1)中所定义并且包括直接和间接添加剂。
可以利用标准配制技术将本文提供的组合物配制成软胶囊、茶剂、片剂等。参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，MackPublishing，Easton Pa.(1990)。可以将本文提供的组合物配制成膳食补充剂、营养剂型、或药物制剂，用于给予受试者为了促进血清抗氧化剂水平/浓度的目的，如本文描述的。
组合物的适宜形式包括食品添加剂、食物成分(包括饮料成分)以及膳食补充剂。可以将组合物加入到各种食品中以便同时消费。作为食品添加剂，可以以与常规食品添加剂相同的方式来使用组合物，因此仅需要与其它食物成分混合。
应当明了，膳食补充剂可以不一定使用与药物组合物相同的配方成分或具有与药物组合物相同的无菌和其它FDA要求。膳食补充剂可以以液体形式，例如，溶液、糖浆或悬浮液，或可以以产品的形式用于在使用前用水或任何其它合适的液体重组。可以通过常规方式来制备这样的液体制剂如茶剂、保健饮料、膳食混合饮料(dietary shake)、液体浓缩物、或液体可溶性片剂、胶囊剂、丸剂、或粉剂，使得可以通过将液体可溶性片剂、胶囊剂、丸剂、或粉剂溶解在液体中来制备饮料并消费所得的饮料。可替换地，膳食补充剂可以采取通过常规方式制备的片剂或胶囊剂的形式并且可选地包括其它膳食补充剂，包括维生素、矿物质、其它草药补充剂、粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂、或湿润剂，如上文所讨论的那些。可以通过本领域众所周知的方法来涂布片剂。在一个优选的实施方式中，膳食补充剂可以采取胶囊剂或粉剂的形式以被溶解在液体中用于口服消费。
在治疗或预防疾病或病症中的活性组分的饮食剂量的大小将随着待治疗疾病或病症的严重性和给予途径而变化。剂量、以及也许剂量频率也将根据消费者或患者的年龄、体重、反应、以及过去的医疗史而变化。适当考虑到这样的因素，本领域技术人员可以容易地选择合适的给予剂量方案。
加入到食品中的抗氧化剂水平促进组合物的量将取决于食品的种类和期望的效果。通常，单份食物(single serving)包含一定量的组合物，其为食品的约0.1％至约100％(包括食品的约0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1％、2％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％，以及约95％，还包括在这些列举的百分比之间的百分比，以及相邻于列举的百分比的低侧和高侧的百分比范围)。在一些实施方式中，食品包含按食品的重量计以约1％至约10％的量的抗氧化剂水平促进组合物。
食品的实例包括但不限于甜食如糖果(糖果、果冻、果酱等)、树胶、豆酱、烤糖果或模压糖果(饼干、小点心等)、蒸糖果、可可豆或可可产品(巧克力和可可粉)、乳制品(酸奶、乳饮料等)、冰冻糖果(冰淇淋、冰块等)、饮料(果汁、软饮料、碳酸饮料)、健康饮品、健康棒、以及茶叶(绿茶、红茶等)。
可以用各种方式来包装或标记本文披露的组合物并用于各种目的。例如，如果作为商业产品出售组合物，则不管是作为食品、膳食补充剂、或药物，表明存在本发明的组合物的标签可以是适合的。可选地，标签可以标识组合物的化学成分、可以标识组合物的有益性能、提供使用组合物和/或将组合物给予受试者的说明。
在一些实施方式中，用于给药的组合物是药物组合物或单位剂型。药物组合物和单位剂型可以包含预防或治疗有效量的一种或多种预防或治疗剂、以及通常一种或多种药用载体或赋形剂或稀释剂。在一个具体实施方式中并且在这方面，术语“药用”是指得到了联邦或州政府或列在美国药典或其它一般公认的药典(用于动物，更特别地用于人类)中的管理机构的认可。术语“载体”是指稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全和不完全的))、赋形剂、或媒介，通过其给予治疗剂。这样的药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、麻油等。当静脉内给予药物组合物时，水可以是适当的载体。盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液也可以用作液体载体，尤其用于注射溶液。合适的药物载体的实例描述在E.W.Martin的“Remington’sPharmaceutical Sciences”中。保健品组合物可以但不必包含对于目前本领域的医生来说不一定被认为是药用的一种或多种活性或非活性成分。
根据本领域技术人员的判断，可以通过任何途径来给予可用于增加抗氧化剂水平(和/或降低氧化性化学物质的血清浓度)的药物或保健品组合物，包括但不限于口服、静脉内、胃内、十二指肠内、腹腔内或脑室内。
典型的药物或保健品组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂对于制药领域的技术人员来说是熟知的，并且合适的赋形剂的非限制性实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。特定的赋形剂是否适合于加入到药物或保健品组合物或剂型中取决于本领域众所周知的各种因素，包括但不限于将剂型给予患者的方式以及剂型中的具体活性组分。组合物或单位剂型，如果需要的话，还可以包含少量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
本发明的无乳糖组合物可以包含赋形剂，该赋形剂在本领域是众所周知的并且列在，例如，美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中。通常，无乳糖组合物包含药物相容和药用量的活性组分、粘合剂/填料、以及润滑剂。示例性的无乳糖剂型包含活性组分、微晶纤维素、预胶化淀粉、以及硬脂酸镁。
本文披露的方法可以包括给予药物组合物或保健品组合物和剂型，其包含可降低通过其使活性组分分解的速率的一种或多种化合物。这样的化合物，其在本文中称作“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂、或盐缓冲剂。
药物组合物或保健品组合物和单位剂型可以采取以下形式：溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释剂型等。口服剂型可以包括标准载体如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的组合物和剂型将包含预防或治疗有效量的预防或治疗剂(优选以纯化形式)、以及适量的载体，以便提供用于适合给予患者的形式。剂型应适合给予的方式。在一个优选的实施方式中，药物组合物或单位剂型是无菌的并以用于给予受试者的适宜形式，优选动物受试者，更优选哺乳动物受试者，以及最优选人受试者。
将用于增加血清抗氧化剂水平的药物组合物或保健品组合物配制成与它预期的给予途径相容。给予途径的实例包括但不限于胃肠道外，例如，静脉内、皮内、皮下、肌肉内、皮下、口服、颊、舌下、吸入、鼻内、经皮、局部、透粘膜、肿瘤内、滑膜内以及直肠给予。在一个具体的实施方式中，按照常规程序将组合物配制成药物组合物或保健品组合物，其适于静脉内、皮下、肌肉内、口服、鼻内或局部给予人类。在一个实施方式中，按照常规程序将药物组合物配制成用于皮下给予人类。通常，用于静脉内给予的组合物是在无菌等渗含水缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可以包括增溶剂和局部麻醉剂如利诺卡因(lignocamne)以在注射部位减轻疼痛。
剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊剂，如软弹性明胶胶囊剂；扁囊剂；药片；锭剂；分散剂；栓剂；软膏剂；泥敷剂(膏药)；糊剂；粉剂；敷料；乳膏剂；硬膏剂；溶液；贴剂；气雾剂(例如，鼻腔喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合于口服或粘膜给予患者的液体剂型，包括悬浮液(例如，含水或非水液体悬浮液、水包油乳剂、或油包水液体乳剂)、溶液、以及酏剂；适合于胃肠道外给予患者的液体剂型；以及无菌固体(例如，结晶或无定形固体)，其可以被重构以提供适合于胃肠道外给予患者的液体剂型。
组合物的剂型的组成、形状、以及类型通常会取决于它们的用途而变化。例如，与在慢性治疗相同疾病中所使用的剂型相比，在急性治疗障碍中所使用的剂型可以包含更大量的一种或多种其所包括的成分。此外，治疗有效剂型可以随不同类型的疾病或障碍而变化。类似地，与用来治疗相同疾病或障碍的口服剂型相比，胃肠道外剂型可以包含更少量的一种或多种其所包括的活性组分。这些和其它方式(其中本发明涵盖的具体剂型将彼此不同)对于本领域技术人员来说会是容易明了的。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
通常，包括所述组成的组合物的组分是分开供给的或在单位剂型中混合在一起，例如，作为在封闭地密封的容器如安瓿或小药囊(sachette)(其指明活性剂的量)中干燥的冷干粉或无水浓缩物。在通过输注来给予组合物的情况下，可以借助于包含无菌药物级水或盐水的输液瓶来分配组合物。在通过注射给予组合物的情况下，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以便在给予以前可以混合组分。
给予本文披露的任何组合物的方法可以使用包含如上所述的量的任何这样的组合物的剂型。可以作为单次日剂量或作为整个一天中的分开剂量来给予剂量。
本文披露的适合于口服给予的药物组合物可以提供为离散剂型，如但不限于片剂(例如，咀嚼片)、囊片、胶囊剂、以及液体(例如，调味糖浆)。这样的剂型包含预定量的活性组分，并且可以通过本领域技术人员众所周知的制药方法来制备。通常参见，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18thed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
在一些实施方式中，口服剂型是固体并且在无水条件下用无水成分制备，如在以上部分中详细地描述的。然而，用于给予的形式可以不同于无水的固体口服剂型。因此，本文描述了另外的形式。
典型的口服剂型按照常规药物配制技术通过组合均质混合物中的活性组分与至少一种赋形剂来制备。赋形剂可以采取各种形式，这取决于期望给予的制剂的形式。例如，适用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、增香剂、防腐剂、以及着色剂。适用于固体口服剂型(例如，粉剂、片剂、胶囊剂、以及囊片)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、以及崩解剂。
可以用于口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填料、崩解剂、以及润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、粉状黄芪胶、瓜尔豆胶、纤维素以及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，2208、2906、2910号)、微晶纤维素、以及它们的混合物。
适用于本文披露的药物组合物和剂型的填料的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、以及它们的混合物。药物组合物中的粘合剂或填料通常以药物组合物或剂型的约50至约99wt％存在。
微晶纤维素的适宜形式包括但不限于作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的物质(可获自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)、以及它们的混合物。一种具体粘合剂是作为AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
与本文披露的抗氧化剂促进组合物一起使用崩解剂以提供当暴露于含水环境时会崩解的片剂。包含太多崩解剂的片剂可以在存储过程中崩解，而那些包含太少崩解剂的片剂可能不会以期望的速率或在期望的条件下发生崩解。因此，足量的崩解剂(其既不太多也不太少，使得不会有害地改变活性组分的释放)应当用来形成本发明的固体口服剂型。所使用的崩解剂的量基于剂型的类型而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。典型的药物组合物包含约0.5至约15wt％的崩解剂，尤其是约1至约5wt％的崩解剂。
可以用于本文披露的抗氧化剂促进组合物的药物剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟基乙酸钠、土豆或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶、以及它们的混合物。
可以用于本文披露的抗氧化剂促进组合物的药物剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、麻油、橄榄油、玉米油、以及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、以及它们的混合物。另外的润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.ofBaltimore，MD制造)、合成氧化硅的凝固气雾剂(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston，MA出售的热解二氧化硅产品)、以及它们的混合物。如果完全使用的话，润滑剂的用量经常为小于它们加入其中的药物组合物或剂型的约1wt％。
给予的剂量和频率
将有效预防、治疗、管理、或改善障碍或其一种或多种症状的组合物的量将随着疾病或病症的特性和严重性、以及给予活性组分的途径而变化。频率和剂量还将根据每位患者特有的因素而变化，这取决于给予的具体治疗剂(例如，治疗或预防剂)，障碍、疾病、或病症的严重性，给予的途径，以及患者的年龄、身体、体重、反应、以及过去的医疗史。有效剂量可以外推自来源于体外或动物模型试验系统的剂量-反应曲线。上文已描述了待给予受试者的可能剂量，以毫克组合物/千克受试者体重为单位表示。此外以上描述了可能的剂量，其表示为每天给予受试者的组合物的毫克数。
在其中纯蛋白质(例如，重组蛋白或商购蛋白质)是起始原料的实施方式中，剂量可以在上述范围的较低端。在其中蛋白质从乳汁或血清制备的实施方式中，在膳食补充剂或食品配方中，剂量可以在上述范围的较高端。可以由本领域技术人员根据例如，受试者年龄、体重、BMI或其它因素，来确定实际剂量。可以作为单剂量或分开的剂量/天来给予组合物。在一些实施方式中，以同样分开的剂量每日两次给予每日剂量。在其它实施方式中，每日三次给予每日剂量。在特定的实施方式中，以同样分开的剂量每日三次给予每日剂量。在特定的实施方式中，以同样分开的剂量每日四次给予每日剂量。在一些实施方式中，可以每日重复给予本文披露的组合物。在一些实施方式中，给予可以相隔至少1天、2天、或3天。
有效量的本文描述的组合物会提供治疗益处而没有引起显著毒性。可以通过标准制药程序在细胞培养或实验动物中来确定组合物的毒性，例如，通过确定LD50(导致50％群体死亡的剂量)或LD100(导致100％群体死亡的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数。呈现高治疗指数的化合物是优选的。获自这些细胞培养测定和动物研究的数据可以用于制定对人用无毒性的剂量范围。本文描述的化合物的剂量优选位于包括有效剂量并具有很小或没有毒性的循环浓度的范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于采用的剂型和采用的给予途径。精确配方、给予途径以及剂量可以由个人医生考虑到患者的情况来选择。(参见，例如，Fingl et al.，1996，In：The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th ed.，Chapter 2，p.29，ElliotM.Ross)。
实施例
使蛋白载有锌的示例性方法
方法1：用8ml的0.1M EDTA(溶解在水中)温育40毫升的血清(来自各种动物)1小时。通过相对于4升的去离子水渗析3小时来除去EDTA。用乙酸锌(以50mM的最终Zn浓度)温育EDTA处理的血清至少4小时。通过离心除去沉淀物。使40ml的血清相对于去离子水经受三轮渗析以除去过量的锌：首先，相对于10升18小时，然后相对于新鲜4升另外4小时。
方法2：用8ml的0.1M EDTA(溶解在水中)温育40毫升的乳汁(来自各种动物)1小时。通过相对于4升的去离子水渗析3小时来除去EDTA。用乙酸锌(以50mM的最终Zn浓度)温育EDTA处理的乳汁至少4小时。通过离心除去沉淀物。使40ml的乳汁经受相对于去离子水的两轮渗析以除去过量的锌：首先，相对于10升18小时，然后相对于新鲜4升另外4小时。
方法3：在室温下，用在10ml盐水溶液(包含2mM HEPES，pH 7.0)中的10mM EDTA温育蛋白质溶液(各自40μM的α-2-HS-糖蛋白(AHSG、或胎球蛋白)、α-1-酸性糖蛋白(AAG)、α-1-抗胰蛋白酶(AAT)、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白，以任何组合或单一蛋白质类型)1小时。借助于通过分子量截止值为10KDa的分子筛的重复过滤来除去EDTA。用50mM乙酸锌温育蛋白质溶液(40μM)18小时。借助于相对于20体积的盐水溶液(pH 7.0)的四轮浓缩来除去过量的锌离子，每次使用分子筛，其导致锌离子的6×10-6的稀释因子。从蛋白质溶液的10KDa膜滤液确定了游离锌离子浓度为约5-10μM，一种先前未观测到细胞毒性的浓度。
方法4：在室温下，用在10ml盐水溶液(包含2mM HEPES，pH 7.0)中的5mM EDTA来温育蛋白质溶液(各自40μM的α-2-HS-糖蛋白(AHSG、或胎球蛋白)、α-1-酸性糖蛋白(AAG)、α-1-抗胰蛋白酶(AAT)、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白)1小时。借助于通过分子量截止值为10KDa的分子筛的重复过滤来除去EDTA。用80μM的乙酸锌温育蛋白质溶液(40μM)18小时。
方法5：在室温下，用在10ml盐水溶液(包含2mM HEPES，pH 7.0)中的10mM EDTA来温育蛋白质溶液(各自40μM的α-2-HS-糖蛋白(AHSG、或胎球蛋白)、α-1-酸性糖蛋白(AAG)、α-1-抗胰蛋白酶(AAT)、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白)1小时。借助于通过分子量截止值为10KDa的分子筛的重复过滤来除去EDTA。用50mM乙酸锌温育蛋白质溶液(40μM)18小时。通过相对于1000体积的去离子水渗析2小时来除去过量的锌离子。
方法6：在室温下，用在10ml盐水溶液(包含2mM HEPES，pH 7.0)中的10mM EDTA来温育蛋白质溶液(各自40μM的α-2-HS-糖蛋白(AHSG、或胎球蛋白)、α-1-酸性糖蛋白(AAG)、α-1-抗胰蛋白酶(AAT)、甲胎蛋白、白蛋白以及转铁蛋白)1小时。用50mM乙酸锌温育蛋白质溶液(40μM)18小时。
用蛋白酶消化载有锌的蛋白的示例性方法
方法1：在37℃下用木瓜蛋白酶(2,500单位，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的血清(40ml)2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为3KDa并可达10KDa的分子筛来收集片段。
方法2：在37℃下用木瓜蛋白酶(2,500单位，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的乳汁(40ml)2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为3KDa并可达10KDa的分子筛来收集片段。
方法3：在37℃下用木瓜蛋白酶(468单位，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的蛋白(5ml，各自包含40μM的α-2-HS-糖蛋白(AHSG、或胎球蛋白)、α-l-酸性糖蛋白(AAG)、α-l-抗胰蛋白酶(AAT)、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白)2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为3KDa的分子筛来收集片段。
方法4：在37℃下用木瓜蛋白酶(468单位，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的蛋白(5ml，各自包含40μM的α-2-HS-糖蛋白(AHSG、或胎球蛋白)、α-1-酸性糖蛋白(AAG)、α-1-抗胰蛋白酶(AAT)、甲胎蛋白、白蛋白以及转铁蛋白)2小时。
哺乳动物研究显示胰岛素受体活性对小鼠脂肪细胞的抑制
通过以下方法来制备组合物：用最终EDTA浓度为10mM的EDTA温育猪血清1小时。通过相对于去离子水渗析3小时来除去EDTA。用乙酸锌(以50mM的最终Zn浓度)温育经EDTA处理的血清至少4小时。通过离心除去沉淀物，接着相对于去离子水进行渗析。然后在37℃下用木瓜蛋白酶(60单位/毫升乳汁混合物，来自木瓜乳)温育载有锌的血清2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为3KDa的分子筛来收集片段。
在制备组合物以后，使包含丰富的胰岛素受体的小鼠脂肪细胞细胞系3T3-L1的细胞裂解液与组合物接触。该实验的结果示在图1中，其表明组合物会在细胞系中抑制胰岛素受体信号活性，如通过酪氨酸激酶的比色ELISA测定(K-LISA PTK Screening Kit，Calbiochem cat#539701)所示。
参照图1，孔1和2(一式两份)包含单独的细胞裂解液，孔3和4(一式两份)包含与组合物接触的细胞裂解液，孔5和6(一式两份)包含细胞裂解液和胰岛素，而孔7和8(一式两份)包含与组合物接触的细胞裂解液和胰岛素。如由孔的暗与亮染色模式(图案)所示，孔1和孔2对于3T3-L1细胞裂解液具有基底酪氨酸激酶活性，而向孔3和4中添加组合物导致孔3和4中基底酪氨酸激酶活性的抑制。当将胰岛素加入到脂肪细胞的细胞裂解液(参见孔5和6)中时，胰岛素受体酪氨酸激酶活性更强。添加组合物(参见孔7和8)消除了大部分胰岛素诱导的胰岛素受体酪氨酸激酶活性。
人体试验#1
通过以下方法来制备组合物：用EDTA(以10mM的最终EDTA浓度)温育牛奶1小时。通过相对于去离子水渗析3小时来除去EDTA。用乙酸锌(以50mM的最终Zn浓度)温育经EDTA处理的乳汁18小时。通过离心除去沉淀物。通过相对于去离子水的三轮渗析：分别为4小时、4小时、以及18小时来除去过量的锌。在37℃下，用木瓜蛋白酶(60单位/毫升乳汁混合物，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的乳汁2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为10KDa的分子筛来收集片段。使蛋白质沉淀、干燥、然后包装到明胶胶囊剂中。
为了评估在摄入组合物后1天对人血清抗氧化剂水平的治疗效果，进行了以下实验：在实验开始以前，从人受试者收集血液作为对照血清。来自商业来源的另一种对照血清也用作参比。然后在上午7:00点，人受试者摄入200mg的在胶囊剂中的组合物。在第二天早晨上午9:00点，收集空腹血液样品。利用离心来分离血清。利用来自Cayman Chemical的抗氧化剂测定试剂盒根据制造商的说明书，测试了对照和实验血清体外抑制自由基形成的能力。用比色测定在A720nm处测量了自由基抑制的水平并且结果示于图2中，示出为平均值+/-标准差，其中N＝3。如图2所示，相对于商业血清以及摄入组合物以前的人受试者自身的血清两者，在摄入组合物后大约26小时，人受试者呈现出更大的自由基抑制。
人体试验#2
通过以下方法来制备组合物：用EDTA(以10mM的最终EDTA浓度)温育牛奶1小时。通过相对于去离子水渗析3小时来除去过量的EDTA。用乙酸锌(以50mM的最终Zn浓度)温育经EDTA处理的乳汁18小时。通过离心除去沉淀物。通过相对于去离子水的三轮渗析：分别为4小时、4小时、以及18小时来除去过量的锌。在37℃下，用木瓜蛋白酶(60单位/毫升乳汁混合物，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的乳汁2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为10KDa的分子筛来收集片段。使蛋白质沉淀、干燥、然后包装到明胶胶囊剂中。
为了评估在摄入组合物后4天和6天对人血清抗氧化剂水平的治疗效果，进行了以下实验：从人受试者收集血液作为对照血清。连续6天，每天早上上午7:00点，人受试者摄入在胶囊剂中的200mg组合物。在第1天(在首次摄入后2小时)、第4天、以及第6天的上午9:00点收集空腹血液。利用离心分离血清，然后利用来自Cayman Chemical的抗氧化剂测定试剂盒根据制造商的说明书重复两次测量了总血清抗氧化剂水平。测得的血清抗氧化剂水平示出在图3中。虽然在第1天在摄入以后2小时，血清抗氧化剂水平稍微降低，但在第4天血清抗氧化剂水平相对于对照大约为两倍，并且在第6天血清抗氧化剂水平大约是三倍。
人体试验#3
通过以下方法来制备组合物：用EDTA(以10mM的最终EDTA浓度)温育牛奶1小时。通过相对于去离子水渗析3小时来除去过量的EDTA。用乙酸锌(以50mM的最终Zn浓度)温育经EDTA处理的乳汁18小时。通过离心除去沉淀物。通过相对于去离子水的两轮渗析：分别为4小时、4小时、以及18小时来除去过量的锌。在37℃下，用木瓜蛋白酶(60单位/毫升乳汁混合物，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的乳汁2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为10KDa的分子筛来收集片段。使蛋白质沉淀、干燥、然后包装到明胶胶囊剂中。
为了评估组合物是否通过超氧化物歧化酶的增加的活性会呈现出增加的抗氧化剂活性，进行了以下实验：在实验阶段以前，在上午9:00点从人受试者收集空腹血液作为对照样品。连续6天，每天早上上午7:00点，人受试者摄入在胶囊剂中的250mg组合物。在第6天上午9:00点收集空腹血液。通过在离心后除去血清来分离血细胞。通过利用来自NorthwestLife Science的超氧化物歧化酶活性测定试剂盒根据制造商的说明书，测量了细胞内Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD)活性。将血细胞裂解液分别稀释25倍和500倍，并在时间过程中测量自动氧化反应的SOD抑制。
测得的对25倍稀度样品和500倍稀度样品的超氧化物歧化酶活性的影响分别示出在图4和图5中。如图4所示，在25倍稀度下，对照血细胞裂解液和6天血细胞裂解液(即，在摄入组合物6天以后获得的裂解液)两者均强烈抑制自动氧化。如图5所示，在500倍稀度下，在对照血细胞裂解液存在的情况下没有检测到SOD活性，而在6天血细胞裂解液存在的情况下，检测到显著的SOD活性，即，随时间自动氧化的显著抑制。
人体试验#4；中期影响
通过以下方法来制备组合物：用EDTA(以10mM的最终EDTA浓度)温育牛奶1小时。通过相对于去离子水渗析3小时来除去EDTA。用乙酸锌(以50mM的最终Zn浓度)温育经EDTA处理的乳汁18小时。通过离心除去沉淀物。通过相对于去离子水的三轮渗析：分别为4小时、4小时、以及18小时来除去过量的锌。在37℃下，用木瓜蛋白酶(60单位/毫升乳汁混合物，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的乳汁2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为10KDa的分子筛来收集片段。
为了评估对空腹人血清胰岛素水平的治疗效果，进行了以下实验：在实验阶段期间，人受试者摄入20ml(10mg/ml)液体剂型的组合物25天。在对照阶段期间，监测人受试者，同时没有摄入本发明的组合物1个月。在上述月期间，在3个不同时间点获取血液样品。利用ELISA测定法，测试每种样品(一式两份)的空腹胰岛素和供给的胰岛素水平。如从图6可以看到的，摄入组合物会显著降低受试者的空腹胰岛素水平。在实验阶段期间，空腹胰岛素水平为1.38+/-0.04μU/ml。对照阶段的胰岛素水平为2.02+/-0.07μU/ml。本发明的组合物使受试者的胰岛素水平降低约32％。
另外，虽然未在图中示出，但在实验阶段期间供给的胰岛素水平是30+/-13.65μU/ml。对照阶段的供给的胰岛素水平是22+/-7.21μU/ml。因此，本发明的组合物并不显著改变供给的胰岛素水平。这表明，组合物并不会不加区别地抑制胰岛素的释放。在没有食品存在的情况下，组合物会降低血液中的循环胰岛素，而饭后会快速释放胰岛素。该现象意味着，本发明的组合物会增加受试者的胰岛素敏感性。
人体试验#5：
通过以下方法来制备组合物：用EDTA(以10mM的最终EDTA浓度)温育牛奶1小时。通过相对于去离子水渗析3小时来除去EDTA。用乙酸锌(以50mM的最终Zn浓度)温育经EDTA处理的乳汁18小时。通过离心除去沉淀物。通过相对于去离子水的三轮渗析：分别为4小时、4小时、以及18小时来除去过量的锌。在37℃下，用木瓜蛋白酶(60单位/毫升乳汁混合物，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的乳汁2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为10KDa的分子筛来收集片段。
为了评估在大约1个月的期间内对血清抗氧化剂水平和血清自由基水平的治疗效果，进行了以下实验：在实验阶段期间，人受试者摄入20ml(10mg/ml)液体形式的组合物25天。在对照阶段期间，监测人受试者，同时在1个月内没有摄入一定量的组合物。在上述月期间，在3个不同时间点获取血液样品。利用Calbiochem总抗氧化剂状态测定试剂盒测试每种样品(一式两份)的抗氧化剂水平。在两个阶段中的每一个期间，在3个不同的时间点还获取尿样品，以利用OXIDATA氧化应激试验来确定自由基的水平。
如图7所示，在对照阶段期间抗氧化剂水平为1.07+/-0.32mM。在实验阶段期间的抗氧化剂水平为1.88+/-0.39mM。本发明的组合物使受试者的抗氧化剂水平增加大约76％。
如图8所示，通过比色测定测量了在对照阶段期间的自由基水平。在A450处的吸光度为0.30+/-0.04。在实验阶段期间，自由基水平为0.10+/-0.02。本发明的组合物使受试者尿中的自由基降低大约66％。
人体试验#6：长期影响
在3年期间内，人受试者重复摄入多种组合物，所述组合物包含来源于哺乳动物血清和乳汁的载有锌的肽片段。以各种剂型给予组合物。例如，人受试者摄入：以液体形式或胶囊剂形式的牛和猪血清肽，范围为5mg-250mg/天；以液体形式、胶囊剂形式、或干粉而不是胶囊剂形式的牛奶肽，范围为10mg-450mg/天；以及以液体或胶囊剂形式的锌-胎球蛋白肽片段，范围为1mg-10mg/天。在构成3年期间的天数中，大约75％或更多的天数摄入各种组合物和剂型。尽管摄入的频率变化，但在3个星期期间内人受试者始终至少摄入一次组合物。换句话说，在随后摄入之间时间的最长间隔小于3周。
从获取肽的第一个日期开始3年，人受试者禁食过夜。在早上上午7:00点收集唾液和血清。通过利用来自Cayman Chemical的抗氧化剂测定试剂盒根据制造商的说明书，测试了对照和实验样品体外抑制自由基形成的能力。图9示出了如通过比色测定在A720nm处(N＝3)测得的自由基抑制的水平。与正常人相比，志愿者的唾液的自由基水平类似于在正常人血清中的水平。相反，受试者的血清自由基水平则低得多，这表明受试者的血清具有强抗氧化剂能力，其足以中和高百分比的自由基物质。
线虫长寿研究
为了确定组合物对线虫寿命的影响，通过以下方法制备了组合物：用EDTA(以20mM的最终EDTA浓度)温育牛奶1小时。通过相对于去离子水渗析3小时来除去EDTA。用乙酸锌(以50mM的最终Zn浓度)温育经EDTA处理的乳汁18小时。通过离心除去沉淀物。通过两轮相对于去离子水的渗析：分别为18小时和4小时来除去过量的锌。在37℃下，用木瓜蛋白酶(60单位/毫升乳汁混合物，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的乳汁2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为10KDa的分子筛来收集片段。
于是，组合物是由犹他大学进行的线虫长寿研究的主题。在该研究中，40只L4幼虫N2(野生型)蠕虫的对照组在4个标准NGM琼脂平板上进行培养，并且40只L4幼虫N2(野生型)蠕虫的实验组在4个包含1∶500稀度的液体形式的10mg/ml肽的NGM平板上进行培养。所有平板接种有大肠杆菌菌株OP50并存储在4℃下直到需要。每天将蠕虫转移到新鲜平板直到停止产生子代，其后每周进行转移。
记录每天存活动物的平均数。基于缺少对刺激(prodding)的反应和缺少咽抽吸(pharyngeal pumping)，蠕虫被评估为死亡。利用平均值，计算存活动物的分数。此外，计算每天死亡动物的数目并且数值用于对数等级检验，以检查针对生长在标准平板上的N2蠕虫与用本发明的组合物培养的N2蠕虫所获得的数值之间的统计学上显著差异。
该研究表明，线虫摄入组合物会显示弱的但统计学上显著增加的寿命。如图10所示，在对照组中，50％的蠕虫在第14天死亡，而50％的摄入组合物的蠕虫则在第17天死亡。这表明中值寿命增加21％。与摄入肽的最后的蠕虫在第25天死亡相比，最后的对照蠕虫在第20天死亡。假设人类平均寿命是75岁，则这种组合物可能会增加寿命15年。
一种可能的解释涉及在线虫中编码胰岛素样受体的daf-2基因。研究者研究表明，在daf-2中的突变会使蠕虫的寿命加倍。已知该基因会调节生殖发育、老化、对氧化应激的抗性、耐热性、对缺氧的抗性、以及还对细菌病原体的抗性。因此，可以是这样的情况，载有锌的肽片段改进用来调节线虫的老化的由daf-2基因的表达。
人体试验#7：对血清生长激素释放肽水平的影响
通过以下方法来制备组合物：用EDTA(以10mM的最终EDTA浓度)温育牛奶1小时。通过相对于去离子水渗析3小时来除去过量的EDTA。用乙酸锌(以50mM的最终Zn浓度)温育经EDTA处理的乳汁18小时。通过离心除去沉淀物。通过相对于去离子水的三轮渗析：分别为4小时、4小时、以及18小时来除去过量的锌。在37℃下，用木瓜蛋白酶(60单位/毫升乳汁混合物，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的乳汁2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为10KDa的分子筛来收集片段。使蛋白质沉淀，干燥，然后包装到明胶胶囊剂中。
为了确定在给予人受试者以后组合物对血清生长激素释放肽水平的影响，进行了以下实验：在实验阶段以前，从人受试者收集血液以用作对照血清。连续六天，每天早上上午7:00点，人受试者摄入以胶囊剂形式的200mg组合物。在第4天和第6天，在上午9:00点收集空腹血液。利用离心分离血清。利用LINCO活性生长激素释放肽ELISA试剂盒测试每种样品(一式三份)的生长激素释放肽水平。
如图11所示，在获取组合物以前受试者的血清生长激素释放肽水平(即，对照)具有0.019+/-0.001的A450nm吸光度读数。在实验阶段期间，血清生长激素释放肽水平为0.024+/-0.005和0.039+/-0.01。因此，组合物统计学上显著地增加了受试者的血清生长激素释放肽水平，因而，在6天期间具有增加的趋势。
人体试验#8：对血清TNF-α水平的影响
通过以下方法来制备组合物：用EDTA(以10mM的最终EDTA浓度)温育牛奶1小时。通过相对于去离子水渗析3小时来除去EDTA。用乙酸锌(以50mM的最终Zn浓度)温育经EDTA处理的乳汁18小时。通过离心除去沉淀物。通过相对于去离子水的三轮渗析：分别为4小时、4小时、以及18小时来除去过量的锌。在37℃下，用木瓜蛋白酶(60单位/毫升乳汁混合物，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的乳汁2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为10KDa的分子筛来收集片段。使蛋白质沉淀、干燥、然后包装到明胶胶囊剂中。
为了确定在给予人受试者以后组合物对血清TNF-α水平的影响，进行了以下实验：在实验阶段以前，从人受试者收集血液作为对照血清。连续六天，每天早上上午7:00点，人受试者摄入以胶囊剂形式的200mg组合物。在第4天和第6天，在上午9:00点，收集空腹血液。利用离心分离血清。利用来自Pierce Biotechnology，Inc.的Endogen Human TNF-αELISA试剂盒根据制造商的说明书，确定了血清TNF-α水平。
如图12所示，在获取组合物以前，受试者的血清TNF-α水平(即，对照)在1.8pg/ml的正常范围内。在每日摄入组合物4天和6天以后，受试者的血清TNF-α水平分别降低至0.15pg/ml和0.18pg/ml。该结果符合由本发明的组合物诱导的血清生长激素释放肽水平的增加，因为已经表明，生长激素释放肽可以抑制促炎因子的分泌，包括TNF-α(Am J PhysiolEndocrinol Metab.293：1697-702，2007)。
人体试验#9：对血清甘油三酯水平的影响
通过以下方法来制备组合物：用EDTA(以10mM的最终EDTA浓度)温育牛奶1小时。通过相对于去离子水渗析3小时来除去过量的EDTA。用乙酸锌(以50mM的最终Zn浓度)温育经EDTA处理的乳汁18小时。通过离心除去沉淀物。通过相对于去离子水的三轮渗析：分别为4小时、4小时、以及18小时来除去过量的锌。在37℃下，用木瓜蛋白酶(60单位/毫升乳汁混合物，来自木瓜乳)温育如上所述制备的载有锌的乳汁2小时。通过使温育混合物穿过分子量截止值为10KDa的分子筛来收集片段。使蛋白质沉淀、干燥、然后包装到明胶胶囊剂中。
为了确定在给予人受试者以后，组合物对血清甘油三酯水平的影响，进行了以下实验：在实验阶段以前，从人受试者收集血液以用作对照血清。连续8天，每天早上上午7:00点人受试者摄入以胶囊剂形式的200mg组合物。在第9天，在上午9:00收集空腹血液。利用离心分离血清。在第11天(两天没有摄入组合物)，在上午9:00收集空腹血液。利用离心分离血清。在第19天(10天没有摄入组合物)，在上午9:00收集空腹血液。利用离心分离血清。利用CardiochekTM甘油三酯测试条和分析仪测试了每种样品(一式三份)的甘油三酯水平。
如图13所示，在获取组合物以前，受试者的血清甘油三酯水平(即，对照)是109+/-5.1mg/dl。在实验阶段期间，血清甘油三酯水平是77.3+/-4.2mg/dl。在没有摄入组合物的2天和10天的血清甘油三酯水平是66.3+/-3.5mg/dl和91.0+/-5.3mg/dl。因此，组合物统计学上显著地降低了受试者的血清甘油三酯水平。在没有另外每日摄入组合物的情况下，甘油三酯降低效应持续至少两天，并且在10天洗出期间以后甘油三酯水平回到更高的水平。
Claims (34)
1.一种用于在哺乳动物受试者中增加血清抗氧化剂浓度的组合物，包括第一锌结合蛋白的第一多个载有锌的蛋白片段。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述第一多个载有锌的蛋白
片段可通过以下方法来获得，所述方法包括以任一次序的下列步骤：
片段化所述第一锌结合蛋白；以及
使所述锌结合蛋白或其片段与锌离子接触。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物是膳食补充剂。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物是食品添加剂或食物成分。
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物是药物组合物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述药物组合物另外包括药用载体、赋形剂、或稀释剂。
7.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物是保健品组合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中，所述第一锌结合蛋白选自由α-2-HS-糖蛋白、α-1-酸性糖蛋白、α-l-抗胰蛋白酶、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白组成的组。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中，所述组合物另外包括通过包括片段化第二锌结合蛋白的方法产生的第二多个载有锌的蛋白片段。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述第一锌结合蛋白和第二锌结合蛋白中的每一个选自由α-2-HS-糖蛋白、α-1-酸性糖蛋白、α-l-抗胰蛋白酶、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白组成的组。
11.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述组合物另外包括通过包括片段化第三锌结合蛋白的方法产生的第三多个载有锌的蛋白片段，并且其中所述第一锌结合蛋白、第二锌结合蛋白、以及第三锌结合蛋白中的每一个选自由α-2-HS-糖蛋白、α-1-酸性糖蛋白、α-l-抗胰蛋白酶、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白组成的组。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中，所述第一多个载有锌的蛋白片段的平均分子量在约0.3千道尔顿至约50千道尔顿的范围内。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述第一多个载有锌的蛋白片段的平均分子量在约0.4千道尔顿至约3千道尔顿的范围内。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中，所述组合物基本上没有大于50千道尔顿的载有锌的蛋白片段。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述组合物基本上没有大于3千道尔顿的载有锌的蛋白片段。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，所述组合物以单位剂型，其中，所述哺乳动物是人并且单位剂量是至少约1.4mg。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，所述组合物以每日剂型，其中，所述哺乳动物是人并且每日剂量可达约3.5g。
18.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物可通过以下制备方法来获得，所述制备方法包括以任一次序的下列步骤：
使锌结合血清或乳蛋白或其片段与螯合剂接触；
使所述蛋白或其片段与锌离子接触；以及
片段化所述蛋白或进一步片段化其片段。
19.根据权利要求18所述的组合物，进一步包括使所述蛋白或其片段与载体、赋形剂、或稀释剂接触。
20.根据权利要求18或19所述的组合物，其中，所述螯合剂是EDTA或EGTA或EDTA和EGTA的混合物，并且所述螯合剂的浓度为约5mM至约25mM。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的组合物，其中，所述制备方法进一步包括除去所述螯合剂。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中，除去所述螯合剂包括过滤或渗析。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的组合物，其中，所述制备方法进一步包括除去未结合于任何蛋白的过量的锌。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的组合物，其中，所述制备方法进一步包括使所述锌结合蛋白片段与大于50千道尔顿的分子分离。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中，所述锌结合蛋白片段分离自大于3千道尔顿的分子。
26.根据权利要求18至25中任一项所述的组合物，其中，使所述蛋白与锌接触采用了在约1mM至500mM乙酸锌范围内的锌。
27.根据权利要求18至26中任一项所述的组合物，其中，所述蛋白用蛋白酶片段化。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中，所述蛋白酶是木瓜蛋白酶。
29.根据权利要求18至28中任一项所述的组合物，其中，所述锌结合血清或乳蛋白选自α-2-HS-糖蛋白、α-1-酸性糖蛋白、α-1-抗胰蛋白酶、白蛋白、转铁蛋白以及甲胎蛋白。
30.根据权利要求18至29中任一项所述的组合物，其中，所述血清或乳蛋白是哺乳动物血清或乳蛋白。
31.一种用于在哺乳动物受试者中抑制胰岛素受体信号活性的组合物，包括第一锌结合蛋白的第一多个载有锌的蛋白片段，所述组合物可通过包括以任一次序的下列步骤的方法来获得：
片段化所述第一锌结合蛋白；以及
使所述锌结合蛋白或其片段与锌离子接触。
32.一种用于在哺乳动物受试者中增加血清生长激素释放肽浓度的组合物，包括第一锌结合蛋白的第一多个载有锌的蛋白片段，所述组合物可通过包括以任一次序的下列步骤的方法来获得：
片段化所述第一锌结合蛋白；以及
使所述锌结合蛋白或其片段与锌离子接触。
33.一种用于在哺乳动物受试者中降低血清TNF-α浓度的组合物，包括第一锌结合蛋白的第一多个载有锌的蛋白片段，所述组合物可通过包括以任一次序的下列步骤的方法来获得：
片段化所述第一锌结合蛋白；以及
使所述锌结合蛋白或其片段与锌离子接触。
34.一种用于在哺乳动物受试者中降低血清甘油三酯浓度的组合物，包括第一锌结合蛋白的第一多个载有锌的蛋白片段，所述组合物可通过包括以任一次序的下列步骤的方法来获得：
片段化所述第一锌结合蛋白；以及
使所述锌结合蛋白或其片段与锌离子接触。
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