CN102100684B - 开环异落叶松脂素在制备治疗抑郁症、焦虑症的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了开环异落叶松脂素在制备治疗抑郁症、焦虑症的药物中的应用。本发明还提供了治疗抑郁症和/或焦虑症的药物，它的活性成分为开环异落叶松脂素。本发明发现，开环异落叶松脂素可以促进去除卵巢的小鼠中单胺类神经递质含量增加，改善去除卵巢小鼠的子宫功能的药物，从而可改善抑郁和焦虑模型小鼠行为，具有抗抑郁和抗焦虑作用。本发明为抑郁症和焦虑症的治疗提供了新途径，具有重大价值。
Description
技术领域
本发明涉及开环异落叶松脂素在制备治疗抑郁症、焦虑症的药物中的应用。
背景技术
抑郁症和焦虑症是更年期综合症的主要症状，尤其是抑郁症在更年期综合征患者中更是约占47％，是一种慢性复发性疾病，以情感障碍和情绪持续性低落为主要特征，社会功能明显降低，自杀危险性高。而抑郁症一般伴随着焦虑症。目前临床使用的抗抑郁药(如丙咪嗪、阿米替林、多虑平、氟西汀等)和抗焦虑药(如安定、舒乐安定、地西泮、坦度螺酮、帕罗西汀和唑吡坦等)虽然疗效确切，但可导致困倦、口干、恶心、呕吐无力、视物模糊、便秘、心跳加快、排尿困难和体位性低血压，过量服用还可致急性中毒甚至死亡等副作用。因此，安全有效的抗更年期抑郁和焦虑药物的开发具有重要的社会意义。
体内雌激素水平低下是导致更年期人群抑郁症和焦虑症的主要原因之一，目前常用的治疗方法为雌激素替代疗法(HRT)，但长期使用雌激素会带来子宫内膜癌和乳腺癌的危险。而植物雌激素也被称为雌激素受体部分激动剂，具有雌激素和抗雌激素双重活性，近年来，利用植物雌激素类药物治疗更年期综合症的研究引起国际社会的关注。
开环异落叶松脂素(secoisolariciresinol，SECO)(化学结构见图1)存在于多种植物中(如亚麻子、黑麦等)，它们在哺乳动物肠道菌群的作用下可被代谢为植物雌激素肠二醇(enterodiol，END)和肠内酯(enterolactone，ENL)(Axelson，M.，Sjovall，J.，Gustafsson，B.E.，Setchell，K.D.R.Origin of lignans in mammals andidentification of a precursor from plants.Nature(London)，1982，298，659-660；Borriello，S.P.，Setchell，K.D.R.，Axelson，M.，Lawson，A.M.Production and metabolism of lignans by the human faecal flora.J.Appl.Bacteriol.，1985，58，37-43)。
发明内容
本发明的目的是提供开环异落叶松脂素(secoisolariciresinol，SECO)在制备治疗抑郁症、焦虑症的药物中的应用。
本发明提供了开环异落叶松脂素在制备治疗抑郁症和/或焦虑症的药物中的应用。基于所述应用，本发明提供了治疗抑郁症和/或焦虑症的药物，它的活性成分为开环异落叶松脂素。所述抑郁症与雌激素水平相关。所述抑郁症可为更年期抑郁症。所述焦虑症与雌激素水平相关。所述焦虑症可为更年期焦虑症。所述开环异落叶松脂素(SECO)可为(+)-SECO或(-)-SECO。
本发明还提供了第二种新用途，是开环异落叶松脂素在制备促进去除卵巢的小鼠中单胺类神经递质含量增加的药物中的应用。基于所述应用，本发明提供了促进去除卵巢的小鼠中单胺类神经递质含量增加的药物，它的活性成分为开环异落叶松脂素。所述单胺类神经递质为去甲肾上腺素(NE)和/或多巴胺(DA)。所述开环异落叶松脂素(SECO)可为(+)-SECO或(-)-SECO。
本发明还提供了第三种新用途，是开环异落叶松脂素在制备改善去除卵巢小鼠的子宫功能的药物中的应用。基于所述应用，本发明提供了改善去除卵巢小鼠的子宫功能的药物，它的活性成分为开环异落叶松脂素。所述子宫功能以子宫指数体现；所述子宫指数为子宫质量与体重的比值，所述子宫质量的单位为毫克，所述体重的单位为克。所述开环异落叶松脂素(SECO)可为(+)-SECO或(-)-SECO。
本发明中运用雌性小鼠卵巢摘除(去势小鼠)模型(模拟低水平雌激素状态)，首次对开环异落叶松脂素在抗更年期抑郁和抗更年期焦虑方面的作用进行了动物实验研究，并对其可能的抗抑郁作用机理进行了探讨。本发明中，采用强迫游泳实验、悬尾实验和自主活动实验相结合的卵巢摘除小鼠抗抑郁模型研究开环异落叶松脂素的抗抑郁作用，同时测定药物对卵巢摘除小鼠脑内单胺类递质含量的影响；采用高架十字迷宫实验和孤养应激实验结合的卵巢摘除小鼠抗焦虑模型对开环异落叶松脂素的抗焦虑作用进行研究。结果表明：开环异落叶松脂素在不增加小鼠自主活动基础上均可显著缩短小鼠强迫游泳和悬尾不动时间，显著增加模型小鼠脑内去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)的含量；显著增加高架十字迷宫实验模型小鼠在开臂内停留的时间和进入开臂内次数，并可显著降低孤养应激引起的肛温变化幅度。研究结果证明开环异落叶松脂素可改善更年期抑郁症和焦虑症模型小鼠的行为，具有抗更年期抑郁和抗更年期焦虑作用。本发明为抗更年期抑郁症和更年期焦虑症的治疗提供了新途径，具有重大价值。
附图说明
图1为开环异落叶松脂素的平面化学结构式。
图2为(+)-SECO的化学结构式。
图3为(-)-SECO的化学结构式。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
ICR雌性成年小鼠，体重18-22g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物生产许可证：SCXK(京)2007-0001。
(+)-SECO购自SIGMA，产品目录号60372，如图2所示；
(-)-SECO：参照文献方法获得(Xie，L.H.，Akao，T.，Hamasaki，K.，Deyama，T.，Hattori，M.Biotransformation of pinoresinol diglucoside to mammalian lignans byhuman intestinal microflora，and isolation of Enterococcus faecalis strain PDG-1responsoble for the transformation of(+)-pinoresinol to(+)-lariciresinol.Chemical&pharmaceutical bulletin，2003，51，508-515)。主要操作过程如下：人体新鲜粪便(5g)放入100ml GAM培养基(Nissui Co.，Tokyo)中，厌氧条件下匀浆，去除沉淀后得到5％的人体肠道菌混合液。PDG(编号A0268，购自上海锐聪科技发展公司)溶解于甲醇溶液，加入人体肠道菌混合液，37℃厌氧培养7天。用水饱和的正丁醇溶液(含有0.1％乙酸)萃取培养液中的转化产物，萃取液减压浓缩得到粗提物，水溶解后过滤。滤液经Diaion HP-20柱洗脱(洗脱液分别为水、50％甲醇水溶液和甲醇)，50％甲醇溶液洗脱的流份减压浓缩后，分别经Sephadex LH-20柱(甲醇-水6∶4洗脱)和ODS色谱柱分离纯化得到代谢产物(-)-SECO。(-)-SECO的光谱特征如下：[α]D 25-16°(c＝0.10，MeOH)[α]D 25-28.2°(MeOH)].UVλmax MeOH(ε)：226(10000)，281(4600)nm.IR(KBr)vmax：3425(OH)，1516(arom.C＝C)cm-1.EI-MS m/z：362[M]+.1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.86(2H，m，H-2，3)，2.50(2H，dd，J＝13.8，7.7Hz，Ha-7′，7″)，2.61(2H，dd，J＝13.8，7.0Hz，Hb-7′，7″)，3.54(4H，m，H-1，4)，3.68(3H，s，-OCH3)，6.49(2H，dd，J＝8.0，1.9Hz，H-6′，6″)，6.54(2H，d，J＝1.9Hz，H-2′，2″)，6.61(2H，d，J＝8.0Hz，H-5′，5″).13C-NMR(MeOD，100MHz)：δ62.1(C-1)，44.1(C-2)，44.1(C-3)，62.1(C-4)，133.9(C-1′)，113.4(C-2′)，148.8(C-3′)，145.5(C-4′)，115.8(C-5′)，122.7(C-6′)，36.0(C-7′)，133.9(C-1″)，113.4(C-2″)，148.8(C-3″)，145.5(C-4″)，115.8(C-5″)，122.7(C-6″)，36.0(C-7″)，56.2×2(-Me).CD(MeOH)：Δε289-0.29，Δε2280.29(dm3mol-1cm-1)。(-)-SECO的化学结构如图3所示。
实施例1、开环异落叶松脂素在治疗抑郁症中的应用
一、开环异落叶松脂素样品溶液的制备
开环异落叶松脂素溶于0.5％的吐温80溶液中，制成2mg/mL的供试品溶液。
盐酸丙咪嗪(Sigma公司，美国)溶于0.5％的吐温80溶液中，制成1mg/mL溶液。
二、分组与给药
小鼠随机分成假手术组、模型组、(+)-SECO高剂量组、(+)-SECO中剂量组、(+)-SECO低剂量组、(-)-SECO高剂量组、(-)-SECO中剂量组、(-)-SECO低剂量组和丙咪嗪组(阳性对照)共九组，每组12只。饮水自由，自然光照，室温(23±1)℃，湿度(60±10)％；饲养三天后参照文献(KimuraN，YoshimuraH，Ogawa N Sexdifferences in stressinduced gastric ulceration：effects of castration andovariectomy.Psychobiology.1987，15：175-178.)对假手术组以外的八组小鼠进行去卵巢手术(去势)；对假手术组只进行开腹和缝合手术。手术后第一天开始分别给药，给药情况如下：
(+)-SECO高剂量组：给予20mg/kg(+)-SECO；灌胃给药。
(+)-SECO中剂量组：给予10mg/kg(+)-SECO；灌胃给药。
(+)-SECO低剂量组：给予5mg/kg(+)-SECO；灌胃给药。
(-)-SECO高剂量组：给予20mg/kg(-)-SECO；灌胃给药。
(-)-SECO中剂量组：给予10mg/kg(-)-SECO；灌胃给药。
(-)-SECO低剂量组：给予5mg/kg(-)-SECO；灌胃给药。
阳性丙咪嗪(imipramine)组：给予10mg/kg丙咪嗪；腹腔注射给药。
假手术组：给予0.5％吐温溶液；灌胃给药。
模型组：给予0.5％吐温溶液；灌胃给药。
以上各组动物，均为每日上午给药一次，连续给药17天。将处于不同给药时期的小鼠分别进行步骤三中的各项试验。
三、效果评价
1、自主活动
六组小鼠在第14天给药后50min开始实验。将小鼠放入自主活动测试仪的小室内，当小鼠在小室内走动时，小室周边的红外线探头感应动物的活动，分析软件直接把小鼠的活动次数显示在数据窗口。测试前将小鼠放入小室熟悉环境5min后开始自主活动计数，记录时间为10min。
各组小鼠的活动次数见表1。与模型组相比，各给药组小鼠自主活动次数无显著性影响。
表1.SECO对去势小鼠自主活动次数(平均值±标准误，n＝12)的影响
| (+)-SECO低剂量组 | 281.83±27.41 | (-)-SECO低剂量组 | 278.6±18.81 |
| (+)-SECO中剂量组 | 288.17±11.99 | (-)-SECO中剂量组 | 291.8±19.60 |
| (+)-SECO高剂量组 | 301.17±16.97 | (-)-SECO高剂量组 | 277.6±27.50 |
| 假手术组 | 280.33±12.94 | 丙咪嗪组 | 233.33±13.29 |
| 模型组 | 269.17±17.52 |
2、悬尾实验
自主活动测试结束后(第14天给药后60min)开始实验。在距小鼠尾尖部末梢约1cm的部位用胶带粘在特制铁架台上，动物距离地面高度为50cm。观察6min内各组小鼠的行为，并记录最后4min内小鼠的累积不动时间，作为评价指标。
各组小鼠的累积不动时间见表2。与模型组相比，各给药组小鼠的悬尾不动时间均明显缩短，差异有显著性意义。
表2.SECO对去势小鼠悬尾不动时间的影响(平均值±标准误，n＝12)
| (+)-SECO低剂量组 | 102.50±7.28★ | (-)-SECO低剂量组 | 90.0±10.9★ |
| (+)-SECO中剂量组 | 83.42±6.35★★★ | (-)-SECO中剂量组 | 83.1±19.0★★★ |
| (+)-SECO高剂量组 | 101.75±5.67★ | (-)-SECO高剂量组 | 90.7±10.6★ |
| 假手术组 | 87.83±8.49 | 丙咪嗪组 | 65.58±8.57★★★ |
| 模型组 | 130.25±8.44## |
模型组与假手术组的差异：#表示p＜0.05，##表示p＜0.01，###表示p＜0.001；
SECO给药组与模型组的差异：★表示p＜0.05，★★表示p＜0.01，★★★表示p＜0.001。
3、强迫游泳实验
悬尾实验结束后1天(即给药第15天)训练小鼠游泳15min，24h(即给药第16天)后开始实验：将小鼠放入水深10cm的玻璃缸内(高20cm，直径14cm)，水温25℃。观察6min，记录比较4min内各组小鼠的累积不动时间。各组小鼠的累积不动时间见表3。与模型组相比，各给药组小鼠的悬尾不动时间均明显缩短，差异有显著性意义。
表3.SECO对去势小鼠强迫游泳不动时间的影响(平均值±标准误，n＝12)
| (+)-SECO低剂量组 | 109.17±12.12 | (-)-SECO低剂量组 | 100.07±14.55 |
| (+)-SECO中剂量组 | 95.25±10.09★ | (-)-SECO中剂量组 | 96.13±13.21★ |
| (+)-SECO高剂量组 | 113.08±4.80★★ | (-)-SECO高剂量组 | 103.03±4.01★★ |
| 假手术组 | 107.92±9.06 | 丙咪嗪组 | 78.08±6.19★★★ |
| 模型组 | 141.58±7.03### |
模型组与假手术组的差异：#表示p＜0.05，##表示p＜0.01，###表示p＜0.001；
给药组与模型组的差异：★表示p＜0.05，★★表示p＜0.01，★★★表示p＜0.001。
4、对去势小鼠子宫指数的影响
连续给药17天，末次给药60min迅速断头处死小鼠，立即解剖摘取子宫，称重，计算子宫指数(mg/体重g)。
各组小鼠的子宫指数见表4。与模型组相比，各给药组去势小鼠子宫指数有所提高，具有显性著差异。
表4.SECO对去势小鼠子宫指数的影响(平均值±标准误，n＝12)
| (+)-SECO低剂量组 | 1.44±0.15 | (-)-SECO低剂量组 | 1.94±0.27 |
| (+)-SECO中剂量组 | 1.48±0.11 | (-)-SECO中剂量组 | 1.46±0.19 |
| (+)-SECO高剂量组 | 1.78±0.11★★★ | (-)-SECO高剂量组 | 1.57±0.23★★★ |
| 假手术组 | 3.99±0.20 | 丙咪嗪组 | 1.18±0.08★★★ |
| 模型组 | 1.16±0.08### |
模型组与假手术组的差异：#表示p＜0.05，##表示p＜0.01，###表示p＜0.001；
给药组与模型组的差异：★表示p＜0.05，★★表示p＜0.01，★★★表示p＜0.001。
5、对去势小鼠脑内单胺类神经递质的影响
连续给药17天，末次给药后60min迅速断头取出大脑，称重，按1∶5(1g∶5ml)的量加入4℃A液(0.6mol/l的高氯酸溶液中加入定量内标(异丙肾上腺素)，4℃保存)，超声细胞破碎仪破碎组织，匀浆20000g，4℃离心20min，吸取1ml上清，加入0.5ml B液(含柠檬酸钾20mmol/L，磷酸氢二钾300mmol/l，EDTA·Na22mmol/l，4℃保存)混匀，静置5分钟，20000g、4℃、离心20min，取上清，20000g、4℃、离心20min，4℃保存。进样50μl，HPLC测定5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)等单胺类神经递质的含量。测定结果见表5。
与假手术组相比，模型组NE含量显著性减少。与模型组比较，各给药组的NE含量均增加，差异有显著性意义；各给药组的DA含量也显著性增加。
表5.SECO对去势小鼠脑内NE、DA、5-HT和5-HIAA含量的影响(平均信±标准误，n＝8)
| 组别 | NE(ng/g) | DA(ng/g) | 5-HT(ng/g) | 5-HIAA(ng/g) |
| 假手术组 | 839.5±99.1 | 1559.9±106.2 | 473.7±32.7 | 588.9±38.9 |
| 模型组 | 522.1±8.8## | 1508.5±37.2 | 459.9±25.5 | 613.1±29.1 |
| 丙咪嗪组 | 786.0±42.5★★★ | 1792.1±106.8★ | 558.8±18.2★★ | 657.4±50.1 |
| (+)-SECO低剂量组 | 645.7±32.6★★ | 1545.1±47.9 | 455.7±21.6 | 643.8±34.0 |
| (+)-SECO中剂量组 | 729.8±34.2★★★ | 1721.2±67.9★ | 549.3±55.7 | 707.8±41.8 |
| (+)-SECO高剂量组 | 673.3±22.8★★★ | 1682.2±46.2★ | 465.5±31.8 | 662.8±27.9 |
| (-)-SECO低剂量组 | 600.7±24.3★ | 1519.1±40.1 | 469.1±23.8 | 599.7±30.2 |
| (-)-SECO中剂量组 | 680.8±31.6★★★ | 1651.2±52.1★ | 577.6±52.1 | 637.8±40.0 |
| (-)-SECO高剂量组 | 570.3±25.7★★★ | 1600.41±25.8★ | 466.5±23.4 | 642.1±30.5 |
模型组与假手术组的差异：#表示p＜0.05，##表示p＜0.01，###表示p＜0.001；
给药组与模型组的差异：★表示p＜0.05，★★表示p＜0.01，★★★表示p＜0.001。
实施例2、开环异落叶松脂素在治疗焦虑症中的应用
一、开环异落叶松脂素样品溶液的制备
开环异落叶松脂素溶于0.5％的吐温80溶液中，制成2mg/ml的供试品溶液。
地西泮片(北京益民药业有限公司，批号：0806009)溶于0.5％的吐温80溶液中，制成0.1mg/ml溶液。
二、分组与给药
小鼠随机分成假手术组、模型组、(+)-SECO高剂量组、(+)-SECO中剂量组、(+)-SECO低剂量组、(-)-SECO高剂量组、(-)-SECO中剂量组、(-)-SECO低剂量组和地西泮组(阳性对照)共九组，每组12只。饮水自由，自然光照，室温(23±1)℃，湿度(60±10)％；饲养三天后参照文献(Kimura N，Yoshimura H，Ogawa N Sexdifferences in stressinduced gastric ulceration：effects of castration andovariectomy.Psychobiology.1987，15：175-178)对假手术组以外的八组小鼠进行去卵巢手术(去势)；对假手术组只进行开腹和缝合手术。手术后第一天开始分别给药，给药情况如下：
(+)-SECO高剂量组：给予20mg/kg(+)-SECO；灌胃给药。
(+)-SECO中剂量组：给予10mg/kg(+)-SECO；灌胃给药。
(+)-SECO低剂量组：给予5mg/kg(+)-SECO；灌胃给药。
(-)-SECO高剂量组：给予20mg/kg(-)-SECO；灌胃给药。
(-)-SECO中剂量组：给予10mg/kg(-)-SECO；灌胃给药。
(-)-SECO低剂量组：给予5mg/kg(-)-SECO；灌胃给药。
地西泮(Diazepam)组：给予1mg/kg地西泮；腹腔注射给药。
假手术组：给予0.5％吐温溶液；灌胃给药。
模型组：给予0.5％吐温溶液；灌胃给药。
以上各组动物，均为每日上午给药一次，连续给药17天。将处于不同给药时期的小鼠分别进行步骤三中的各项试验。
三、效果评价
1、高架十字迷宫实验
实验装置由两个开放臂(50cm×10cm)和两个闭合臂(50cm×10cm×40cm)组成一个类似“十”形的迷宫，迷宫高离地面50cm。连续给药7天，末次给药60min将小鼠置于迷宫中央，分别记录5min内小鼠进入开放臂的次数和停留时间。
各组小鼠在高架十字迷宫开臂内的停留时间见表6。与模型组相比，各给药组均可增加去势小鼠在高架十字迷宫开放臂内的停留时间，差异有显著性意义。
各组小鼠进入高架十字迷宫开臂内的次数见表7。与模型组相比，各给药组均可增加去势小鼠进入高架十字迷宫开放臂的次数，差异有显著性意义。
表6.SECO对去势小鼠在高架十字迷宫开臂内停留时间的影响(平均值±标准误，n＝12)
| (+)-SECO低剂量组 | 6.78±4.79★ | (-)-SECO低剂量组 | 8.89±3.47★ |
| (+)-SECO中剂量组 | 16.74±3.73★★★ | (-)-SECO中剂量组 | 14.34±4.51★★★ |
| (+)-SECO高剂量组 | 8.42±5.37★★ | (-)-SECO高剂量组 | 9.12±3.67★★ |
| 假手术组 | 10.25±4.82 | 地西泮组 | 15.08±5.35★★★ |
| 模型组 | 3.15±2.90### |
模型组与假手术组的差异：#表示p＜0.05，##表示p＜0.01，###表示p＜0.001；
给药组与模型组的差异：★表示p＜0.05，★★表示p＜0.01，★★★表示p＜0.001。
表7.SECO对去势小鼠进入高架十字迷宫开臂内次数的影响(平均值±标准误，n＝12)
| (+)-SECO低剂量组 | 15.19±7.63 | (-)-SECO低剂量组 | 16.67±4.92 |
| (+)-SECO中剂量组 | 26.88±6.65★★★ | (-)-SECO中剂量组 | 23.51±4.16★★★ |
| (+)-SECO高剂量组 | 18.91±9.91★ | (-)-SECO高剂量组 | 21.37±4.08★ |
| 假手术组 | 17.07±7.88 | 地西泮组 | 29.60±5.86★★★ |
| 模型组 | 9.02±8.60# |
模型组与假手术组的差异：#表示p＜0.05，##表示p＜0.01，###表示p＜0.001；
给药组与模型组的差异：★表示p＜0.05，★★表示p＜0.01，★★★表示p＜0.001。
2、孤养应激测肛温实验
连续15天给药后开始实验。实验前24h，每只小鼠单独放置于体积约12cm×18cm×13cm笼中，体温测定采用电子体温计。事先用少许硅油涂擦电子体温计，使之润滑，将体温计探头轻轻插入小鼠肛门2cm，当温度显示稳定后记录读数。末次给药后1h测量第1次体温(T1)，再过10min测量第2次体温(T2)。计算T1和T2之间的差异(ΔT)。
各组小鼠的ΔT见表8。与模型组相比，各给药组对孤养去势小鼠应激引起的体温变化幅度明显降低，差异有显著性意义。
表8.SECO对去势小鼠孤养应激引起体温变化的影响(％平均值±标准误，n＝12)
| (+)-SECO低剂量组 | 0.53±0.31 | (-)-SECO低剂量组 | 0.55±0.25 |
| (+)-SECO中剂量组 | 0.51±0.26★ | (-)-SECO中剂量组 | 0.50±0.22★ |
| (+)-SECO高剂量组 | 0.33±0.26★★ | (-)-SECO高剂量组 | 0.48±0.21★★ |
| 假手术组 | 0.52±0.30 | 地西泮组 | 0.21±0.17★★★ |
| 模型细 | 0.83±0.41# |
模型组与假手术组的差异：#表示p＜0.05，##表示p＜0.01，###表示p＜0.001；
给药组与模型组的差异：★表示p＜0.05，★★表示p＜0.01，★★★表示p＜0.001。
Claims (3)
1.开环异落叶松脂素在制备治疗抑郁症和/或焦虑症的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抑郁症与雌激素水平相关；所述焦虑症与雌激素水平相关。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抑郁症为更年期抑郁症；所述焦虑症为更年期焦虑症。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN 200910243341 CN102100684B (zh) | 2009-12-18 | 2009-12-18 | 开环异落叶松脂素在制备治疗抑郁症、焦虑症的药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910243341 CN102100684B (zh) | 2009-12-18 | 2009-12-18 | 开环异落叶松脂素在制备治疗抑郁症、焦虑症的药物中的应用 |
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