CN102070433B - 芳香基乙酸类衍生物的制备方法 - Google Patents

芳香基乙酸类衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳香基乙酸类衍生物的制备方法，其具体的步骤为：(1)在芳香基甲醛或者具有4个以上碳原子的烷基原脂肪醛中加入醋酸钠、乙酸酐和成环剂进行成环反应，得到芳香基噁唑酮类衍生物；所述成环剂为N-酰基甘氨酸或其类似物；(2)将芳香基噁唑酮类衍生物与碱溶液混合均匀，再加入氧化剂进行氧化反应，得到相应的芳香基乙酸衍生物；其中，所述的碱为氢氧化钠溶液或氢氧化钾，所述的氧化剂为过氧酸。与现有技术相比，本发明所述方法反应条件温和，反应步骤短，制备周期短，成本低，原料来源简单易得，适用于多类芳香基乙酸类衍生物的制备；后处理简单，对环境污染小，且产品纯度高，质量稳定，适于大规模工业生产。

Description

芳香基乙酸类衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及芳香基乙酸类衍生物的制备方法。
背景技术
芳香基乙酸类衍生物是一类重要的化工、药物中间体，被广泛应用于医药的合成中。例如，苯乙酸用于青霉素、地巴唑等药物的生产，2-甲基-3-硝基苯乙酸是帕金森症治疗药罗匹尼罗的中间体，2，4，5-三氟苯乙酸是制备糖尿病新药的重要中间体，3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸是合成2型糖尿病治疗药物瑞格列奈(repaglinide)的中间体。
目前，芳香基乙酸类衍生物的制备主要是以相应的卤化合物、硝化物等为原料，通过氧化、加成等反应而得到相应的芳香基乙酸化合物，如美国专利6870067以2，4，5-三氟溴苯为原料，转化为格氏试剂后与溴乙烯反应，再用氧化剂氧化得到2，4，5-三氟苯乙酸；中国专利CN1749232A以2，4，5-三氟苄氯为原料，经过氰化后水解得到2，4，5-三氟苯乙酸；中国专利CN1039241A和CN1054584A分别以苄氯和芳香环被取代的苄氯为原料，以Co2(CO)8为催化剂，NaOH(碱)、甲醇和水为反应介质，CO或富含CO的工业尾气为原料气，高温下反应得到苯乙酸；中国专利CN85 104930A以硝基苯为原料，以二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂，高温下在碱金属酚盐的作用下得到硝基苯乙酸。现有的这些方法生产成本高(体现为对生产设备要求高，原料或催化剂价格较贵)，原料来源紧缺，反应时间较长，对环境污染大，后处理麻烦，产品中杂质的纯化难，最终影响产品质量；而且，这些制备方法都只是适用于制备一种化合物，适用范围较窄，导致了很多芳香基乙酸在市场上供不应求，价格十分昂贵。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有技术中存在的不足，提供一种工艺流程简单、反应条件温和、后处理简便、对环境污染低、产率高且产品质量纯度高、成本低的芳香基乙酸类衍生物的制备方法。
本发明所述的芳香基乙酸类衍生物的制备方法，通过以下合成路线实现的：
Figure BSA00000400391800011
Figure BSA00000400391800021
其中，R1为芳基或者是具有4个以上碳原子的烷基；Ar为芳香环或含取代基的芳香环。
具体的步骤为：
(1)在芳香基甲醛或者具有4个以上碳原子的烷基原脂肪醛中加入醋酸钠、乙酸酐和成环剂进行成环反应，得到芳香基噁唑酮类衍生物；所述成环剂为N-酰基甘氨酸或其类似物；
(2)将芳香基噁唑酮类衍生物与碱溶液混合均匀，再加入氧化剂进行氧化反应，得到相应的芳香基乙酸衍生物；其中，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述的氧化剂为过氧酸。
上述方法中，
步骤(1)中，所述的N-酰基甘氨酸类似物为N-苯甲酰基甘氨酸、N-(2-硝基苯甲酰基)甘氨酸、N-(4-硝基苯甲酰基)甘氨酸、N-月桂酰基甘氨酸、N-棕榈酰基甘氨酸、N-乙酰基甘氨酸、N-丙酰基甘氨酸或N-丁酰基甘氨酸等。所述的醛、成环剂、醋酸钠以及乙酸酐之间的摩尔比为1∶1～1.2∶1～5∶1～10。
步骤(2)中，所述的过氧酸为双氧水、过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸或间氯过苯甲酸等。所述的芳香基噁唑酮类衍生物与碱以及氧化剂的摩尔比为1∶1∶1～4；碱溶液的质量分数可为5％～40％。
所述成环反应的温度为0～80℃，优选为50～80℃；氧化反应的温度为5～40℃，优选为10～30℃。
上述成环反应和氧化反应可在一般常规反应器中进行。为了加快反应的速度，减少反应时间，可将所述成环反应和氧化反应均设计在超声波反应器中进行。所述超声波反应器的工作频率为40～75kHz，优选为40～60kHz。
与现有技术相比，本发明的优点在于：反应条件温和，反应步骤短，制备周期短，成本低，适用于多种芳香基乙酸类衍生物的制备；后处理简单，对环境污染小，且产品纯度高，质量稳定，适于大规模工业生产。
具体实施方式
下面以实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1：苯乙酸的制备
称取苯甲醛10.6kg、N-乙酰基甘氨酸11.7kg、醋酸钠8.0kg和乙酸酐6.0kg置于超声波反应器中，在温度为80℃、工作频率为40kHz的条件下反应1h，冷却后过滤，加入20％的氢氧化钠水溶液7.1kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢17.0kg，在温度为20℃、工作频率为40kHz的条件下反应1h，过滤，得到苯乙酸粗品，用石油醚重结晶后得到片状苯乙酸结晶8.9kg，含量99.5％，收率65％，熔点75～77℃。所得产品的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.52(s，2H，-CH2-)，7.14～7.19(m，5H，H-Ph)，11.17(s，IH，COOH)。
反应式如下：
实施例2：苯乙酸的制备
称取苯甲醛3.2kg、N-乙酰基甘氨酸3.5kg、醋酸钠2.4kg和乙酸酐1.8kg置于圆底烧瓶中，在温度为100℃回流反应2h，冷却后过滤，加入20％的氢氧化钠水溶液3.2kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢5.1kg，在温度为40℃搅拌反应2.5h，过滤，得到苯乙酸粗品，用石油醚重结晶后得到片状苯乙酸结晶0.8kg，含量99.3％，收率48％，熔点75～77℃。所得产品的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.52(s，2H，-CH2-)，7.14～7.19(m，5H，H-Ph)，11.17(s，IH，COOH)。
反应式如下：
Figure BSA00000400391800032
实施例3：对硝基苯乙酸结晶的制备
称取对硝基苯甲醛13.6kg、N-乙酰基甘氨酸10.5kg、醋酸钠7.0kg和乙酸酐5.4kg置于超声波反应器中，在温度为70℃、工作频率为55kHz的条件下反应1h，冷却后过滤，加入5％的氢氧化钠水溶液7.1kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢15.3kg，在温度为25℃、工作频率为55kHz的条件下反应1h，过滤，得到对硝基苯乙酸粗品，用热水重结晶后得到对硝基苯乙酸结晶10.2kg，含量99.3％，收率68％，熔点153～154℃。所得产品的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.38(s，2H，-CH2-)，7.34～7.35(d，J＝8.2Hz，2H，H-Ph)，7.43～7.45(d，J＝7.5Hz，2H，H-Ph)，11.11(s，IH，COOH)。
反应式如下：
Figure BSA00000400391800033
实施例4：对硝基苯乙酸结晶的制备
称取对硝基苯甲醛2.7kg、N-乙酰基甘氨酸2.1kg、醋酸钠1.4kg和乙酸酐1.1kg置于圆底烧瓶中，在温度为70℃下回流反应2h，冷却后过滤，加入5％的氢氧化钠水溶液2.9kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢3.1kg，在室温下搅拌反应2.5h，过滤，得到对硝基苯乙酸粗品，用热水重结晶后得到对硝基苯乙酸结晶1.5kg，含量99.2％，收率50.4％，熔点153～155℃。所得产品的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.38(s，2H，-CH2-)，7.34～7.35(d，J＝8.2Hz，2H，H-Ph)，7.43～7.45(d，J＝7.5Hz，2H，H-Ph)，11.11(s，IH，COOH)。
反应式如下：
实施例5：2-甲基-3-硝基苯乙酸的制备
称取2-甲基-3-硝基苯甲醛14.9kg、N-苯甲酰基甘氨酸16.1kg、醋酸钠7.0kg和乙酸酐5.4kg置于超声波反应器中，在温度为80℃、工作频率为60kHz的条件下反应1h，冷却后过滤，加入5％的氢氧化钠水溶液12.4kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢15.3kg，在温度为30℃、工作频率为60kHz的条件下反应1h，用甲苯萃取，浓缩，得到2-甲基-3-硝基苯乙酸油状物12.1kg，含量99.0％，收率74％。所得产品的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.40(s，3H，-CH3)，3.32(s，2H，-CH2-)，7.25～7.27(dd，J＝7.6Hz，1H，H-Ph)，7.32～7.35(d，J＝7.5Hz，1H，H-Ph)，7.81～7.82(d，J＝7.3Hz，1H，H-Ph)，11.13(s，IH，COOH).
反应式如下：
Figure BSA00000400391800042
实施例6：2-硝基苯乙酸的制备
称取2-硝基苯甲醛3.5kg、N-苯甲酰基甘氨酸5.7kg、醋酸钠2.3kg和乙酸酐2.7kg置于圆底烧瓶中，在温度为100℃回流反应2.5h，冷却后过滤，加入25％的氢氧化钠水溶液3.9kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢4.4kg，在室温下反应3h，过滤，得到2-硝基苯乙酸粗品，用70％(v/v)的乙醇重结晶后得到2-硝基苯乙酸白色结晶1.7kg，含量99.0％，熔点140～142℃。收率48.8％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.35(s，2H，-CH2-)，7.35～7.93(m，4H，H-Ph)，11.253(s，IH，COOH)。
反应式如下：
Figure BSA00000400391800051
实施例7：3，4-二甲氧基苯乙酸的制备
称取3，4-二甲氧基苯甲醛12.0kg、N-乙酰基甘氨酸8.4kg、醋酸钠6.0kg和乙酸酐4.3kg置于超声波反应器中，在温度为60℃、工作频率为40kHz的条件下反应1h，冷却后过滤，加入40％的氢氧化钠水溶液4.8kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢12.2kg，在温度为10℃、工作频率为40kHz的条件下反应1h，过滤，得到3，4-二甲氧基苯乙酸粗品，用75％(v/v)的乙醇-水重结晶后得到3，4-二甲氧基苯乙酸白色结晶9.7kg，含量99.8％，收率65％，熔点76～78℃。所得产品的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.59(s，2H，-CH2-)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.87(s，3H，-OCH3)，6.84～6.80(m，3H，H-Ph)，7.26(s，1H，COOH)。
反应式如下：
Figure BSA00000400391800052
实施例8：邻氯苯乙酸的制备
称取邻氯苯甲醛2.2kg、N-乙酰基甘氨酸1.4kg、醋酸钠1.2kg和乙酸酐1.1kg置于圆底烧瓶中，在温度为60℃的条件下反应2.5h，冷却后过滤，加入40％的氢氧化钠水溶液1.5kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢2.7kg，在室温下反应3h，过滤，得到邻氯苯乙酸粗品，用用热水重结晶后得到邻氯苯乙酸白色结晶1.4kg，含量99.1％，收率65.3％，熔点96～98℃。所得产品的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.54(s，2H，-CH2-)，7.32～6.91(m，4H，H-Ph)，7.38(s，1H，COOH).
反应式如下：
Figure BSA00000400391800061
实施例9：对氯苯乙酸的制备
称取对氯苯甲醛12.6kg、N-乙酰基甘氨酸10.5kg、0.0醋酸钠0.07kg和乙酸酐5.4kg置于超声波反应器中，在温度为70℃、工作频率为50kHz的条件下反应1h，，冷却后过滤，加入30％的氢氧化钠水溶液7.4kg，混合均匀后倒入30％过氧乙酸32.5kg，在温度为15℃、工作频率为50kHz的条件下反应1h，过滤，得到对氯苯乙酸粗品，用热水重结晶后得到对氯苯乙酸结晶8.8kg，含量99.1％，收率62％，熔点104～106℃。所得产品的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.41(s，2H，-CH2-)，7.35～7.37(d，J＝8.2Hz，2H，H-Ph)，7.47～7.49(d，J＝7.5Hz，2H，H-Ph)，11.14(s，IH，COOH)。
反应式如下：
Figure BSA00000400391800062
实施例10：1-萘乙酸的制备
称取1-萘甲醛8.4kg、N-乙酰基甘氨酸6.3kg、0.0醋酸钠0.04kg和乙酸酐3.2kg中置于超声波反应器中，在温度为80℃、工作频率为50kHz的条件下反应1h，冷却后过滤，加入30％的氢氧化钠水溶液5.6kg，混合均匀后倒入30％过氧乙酸19.5kg，在温度为35℃、工作频率为50kHz的条件下反应1h，过滤，得到1-萘乙酸粗品，用热水重结晶后得到1-萘乙酸结晶5.4kg，含量99.1％，收率58％，熔点132～134℃。所得产品的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.08(s，2H，-CH2-)，7.26～7.98(m，7H，H-Ph)，11.30(s，IH，COOH)。
反应式如下：
实施例11：辛酸的制备
称取庚醛5.7kg、N-乙酰基甘氨酸5.9kg、醋酸钠4.2kg和乙酸酐3.0kg置于超声波反应器中，在温度为70℃、工作频率为60kHz的条件下反应1h，，冷却后过滤，加入25％的氢氧化钠水溶液3.5kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢8.5kg，在温度为20℃、工作频率为60kHz条件下反应1h，冷却至12℃，过滤得到辛酸结晶2.9kg，含量99.5％，收率45％，熔点18～20℃。所得产品的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.01(t，3H，-CH3)，1.32(m，6H，-CH2-)，1.36(m，2H，-CH2-)，1.63(m，2H，-CH2-)，2.45(m，2H，-CH2-)，4.30(s，IH，COOH)。
反应式如下：
Figure BSA00000400391800071
实施例12：邻羟基苯乙酸的制备
称取水杨醛4.9kg、N-乙酰基甘氨酸4.7kg、醋酸钠3.2kg和乙酸酐2.4kg置于超声波反应器中，在温度为80℃、工作频率为50kHz的条件下反应1h，冷却后过滤，加入15％的氢氧化钠水溶液3.2kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢份6.8kg，在温度为25℃、工作频率为50kHz的条件下反应1h，过滤，得到邻羟基苯乙酸粗品，用石油醚重结晶后得到片状邻羟基苯乙酸结晶3.1kg，含量99.1％，收率50％，熔点144～146℃。所得产品的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.52(s，2H，-CH2-)，7.14～7.19(m，4H，H-Ph)，7.56(s，IH，COOH)，11.17(s，IH，COOH)。
反应式如下：
Figure BSA00000400391800072

Claims (7)

1.苯乙酸的制备方法，其特征在于：称取苯甲醛10.6kg、N-乙酰基甘氨酸11.7kg、醋酸钠8.0kg和乙酸酐6.0kg置于超声波反应器中，在温度为80℃、工作频率为40kHz的条件下反应1h，冷却后过滤，加入20%的氢氧化钠水溶液7.1 kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢17.0kg，在温度为20℃、工作频率为40kHz的条件下反应1h，过滤，得到苯乙酸粗品，用石油醚重结晶后得到片状苯乙酸结晶8.9kg，含量99.5%，收率65%，熔点75～77℃。
2.对硝基苯乙酸的制备方法，其特征在于：称取对硝基苯甲醛13.6kg、N-乙酰基甘氨酸10.5kg、醋酸钠7.0kg和乙酸酐5.4kg置于超声波反应器中，在温度为70℃、工作频率为55kHz的条件下反应1h，冷却后过滤，加入5%的氢氧化钠水溶液7.1 kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢15.3kg，在温度为25℃、工作频率为55kHz的条件下反应1h，过滤，得到对硝基苯乙酸粗品，用热水重结晶后得到对硝基苯乙酸结晶10.2kg，含量99.3%，收率68%，熔点153～154℃。
3.2-甲基-3-硝基苯乙酸的制备方法，其特征在于：称取2-甲基-3-硝基苯甲醛14.9kg、N-苯甲酰基甘氨酸16.1kg、醋酸钠7.0kg和乙酸酐5.4kg置于超声波反应器中，在温度为80℃、工作频率为60kHz的条件下反应1h，冷却后过滤，加入5%的氢氧化钠水溶液12.4kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢15.3kg，在温度为30℃、工作频率为60kHz的条件下反应1h，用甲苯萃取，浓缩，得到2-甲基-3-硝基苯乙酸油状物12.1kg，含量99.0%，收率74%。
4.3,4-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于：称取3,4-二甲氧基苯甲醛12.0kg、N-乙酰基甘氨酸8.4kg、醋酸钠6.0kg和乙酸酐4.3kg置于超声波反应器中，在温度为60℃、工作频率为40kHz的条件下反应1h，冷却后过滤，加入40%的氢氧化钠水溶液4.8 kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢12.2kg，在温度为10℃、工作频率为40kHz的条件下反应1h，过滤，得到3,4-二甲氧基苯乙酸粗品，用75%(v/v)的乙醇-水重结晶后得到3,4-二甲氧基苯乙酸白色结晶9.7kg，含量99.8%，收率65%，熔点76～78℃。
5.对氯苯乙酸的制备方法，其特征在于：称取对氯苯甲醛12.6kg、N-乙酰基甘氨酸10.5kg、醋酸钠0.07kg和乙酸酐5.4kg置于超声波反应器中，在温度为70℃、工作频率为50kHz的条件下反应1h，冷却后过滤， 加入30%的氢氧化钠水溶液7.4 kg，混合均匀后倒入30％过氧乙酸32.5kg，在温度为15℃、工作频率为50kHz的条件下反应1h，过滤，得到对氯苯乙酸粗品，用热水重结晶后得到对氯苯乙酸结晶8.8kg，含量99.1%，收率62%，熔点104～106℃。
6.1-萘乙酸的制备方法，其特征在于：称取1-萘甲醛8.4kg、N-乙酰基甘氨酸6.3kg、醋酸钠0.04kg和乙酸酐3.2kg中置于超声波反应器中，在温度为80℃、工作频率为50kHz的条件下反应1h，冷却后过滤，加入30%的氢氧化钠水溶液5.6 kg，混合均匀后倒入30％过氧乙酸19.5kg，在温度为35℃、工作频率为50kHz的条件下反应1h，过滤，得到1-萘乙酸粗品，用热水重结晶后得到1-萘乙酸结晶5.4kg，含量99.1%，收率58%，熔点132～134℃。
7.邻羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于：称取水杨醛4.9kg、N-乙酰基甘氨酸4.7kg、醋酸钠3.2kg和乙酸酐2.4kg置于超声波反应器中，在温度为80℃、工作频率为50kHz的条件下反应1h，冷却后过滤，加入15%的氢氧化钠水溶液3.2 kg，混合均匀后倒入30％过氧化氢6.8kg，在温度为25℃、工作频率为50kHz的条件下反应1h，过滤，得到邻羟基苯乙酸粗品，用石油醚重结晶后得到片状邻羟基苯乙酸结晶3.1kg，含量99.1%，收率50%，熔点144～146℃。 
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