CN102060793A

CN102060793A - 具生物活性的双芳基叔胺唑类化合物及制备方法和医药用途

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Publication number: CN102060793A
Application number: CN 201010604761
Authority: CN
Inventors: 周成合; 张文泰
Original assignee: Southwest University
Current assignee: Southwest University
Priority date: 2010-12-24
Filing date: 2010-12-24
Publication date: 2011-05-18
Anticipated expiration: 2030-12-24
Also published as: CN102060793B

Abstract

本发明涉及具有生物活性的新型双芳基叔胺唑类化合物及其在药学领域可接受的盐的制备；本发明还涉及新型双芳基叔胺唑类化合物及其盐在作为抗感染药和抗肿瘤方面的应用。双芳基叔胺唑类化合物在抗细菌、抗真菌、抗肿瘤活性方面表现出非常有价值的药理活性。新型双芳基叔胺唑类化合物通用分子式如Ⅰ~Ⅱ所示，Ar¹、Ar²、X、Im和Im¹如权利要求书所定义。

Description

具生物活性的双芳基叔胺唑类化合物及制备方法和医药用途

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及新型双芳基叔胺唑类化合物及其药学上可接受的盐，本发明涉及新型双芳基叔胺唑类化合物及其在药学上可接受的盐的制备、生物活性。本发明还涉及新型双芳基叔胺唑类化合物的医药用途。

背景技术

微生物如真菌、细菌感染所引起的病变是一类常见且多发的疾病，其对人类生命危害很大。近几十年来广泛应用广谱抗生素、激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物等又加剧了真菌或细菌病的蔓延，尤其是深部真菌、细菌感染已成为癌症病人、AIDS病人及免疫丧失病人死亡的因素之一。肿瘤也是一种常见的多发症，尤其是恶性肿瘤，日趋严重，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率急剧增加，是世界公认的对人类健康危害最严重的疾病之一。目前肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、放射治疗和药物治疗等，但很大程度上仍以药物治疗为主。

唑类化合物是一类非常重要的氮芳杂环化合物，广泛出现在各类已应用于临床的药物中。唑类化合物显示出多样的药理活性，如抗癌、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗寄生虫、抗碳酸酐酶、抗HIV、抗环氧化酶、拮抗组胺受体等。唑类化合物广泛用于医药领域是由于这类杂环结构含N杂原子，易在生物体内产生多种非共价键相互作用，如氢键、p-p作用或与Zn²⁺、Fe²⁺等金属离子配位从而抑制生物体内酶的活性等。唑类基团还是很多具有生物活性的分子的优良的生物电子等排体，如咪唑环是吡唑环的生物等排体，苯并咪唑被用作DNA中的鸟嘌呤片段的生物等排体。唑类化合物作为抗细菌、抗真菌药已有很多应用于临床，如氟康唑是临床使用的广谱、高效、低毒的抗真菌药。近几年，研究表明双芳基直接键链唑类化合物在抗细菌、抗真菌活性方面表现出非常有价值的药理活性，且一些双芳基直接键链唑类化合物（如白呋唑、来曲唑等）作为抗真菌和抗肿瘤药物已经用于临床。

氮芥类化合物是b-氯乙胺类化合物的总称，包括单b-氯乙胺类和双b-氯乙胺类等。作为一类使用较早而又重要的抗肿瘤药物，一般认为该类药物的作用机制是通过在体内形成高度活泼的乙撑亚胺离子或碳正离子，成为亲电性的强烷化剂，进而与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中的富电子基团(如羟基、氨基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而达到抗肿瘤目的。氮芥类化合物作为重要的一类抗肿瘤药物，已有多种用于临床如：甲基氮芥、硝卡芥、盐酸氧氮芥等。纵观其结构，氮芥类抗肿瘤化合物一般分为两部分：烷基化部分和载体部分。烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，从而影响药物的毒性、选择性和抗肿瘤活性。因此选用不同载体的氮芥类药物设计具有重要的意义。

近期发现在化合物结构中引入双芳基基团能显著增加化合物的抗微生物活性，原因可能是在结构中引入这样体积较大且多环的双芳基结构能增加化合物的亲脂性，从而导致更多的分子能够有效进入病变部位，最终达到良好的抗微生物活性。

研究表明将唑环、双芳基基团作为重要的结构片段引入已用于临床的药物结构中，可提高其生物活性，增强与靶点的作用，改善其理化性质。所获得化合物活性明显优于原料药物。但是对于含双芳基结构的通过氮原子及碳链键连的唑类化合物在生物活性领域的研究至今未见报道，这一领域具有进一步研究开发应用的价值。

鉴于此，本发明首次将对抗微生物活性有重要作用的双芳基基团通过二乙醇胺键连唑类化合物，发明了新型、高效、广谱抗微生物活性的双芳基叔胺唑类化合物及其在药学上可接受的盐。该类化合物有望发展成为具有广谱抗菌、抗真菌和抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的是提供一类新结构的、具有高效抗细菌、抗真菌和抗肿瘤作用的双芳基叔胺唑类化合物Ⅰ~Ⅱ：

式中Im和Im¹分别为唑类基团，即为唑类化合物，是1位取代的1,2,4-三唑、苯并三氮唑、咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-硝基咪唑、2-甲基-4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、4-硝基咪唑、5-硝基咪唑、2-苯基咪唑、苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-巯基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑基团；

Ar¹和Ar²是芳基及其取代芳基，包括苯及其取代苯、萘及其取代萘、蒽及其取代蒽、吡啶及其取代吡啶、吡咯及其取代吡咯、呋喃及其取代呋喃、噻吩及其取代噻吩；

X是氯原子、溴原子。

本发明的另一目的在于提供双芳基叔胺唑类化合物（Ⅰ~Ⅱ）在药学上可接受的盐的制备，如其盐酸盐、硝酸盐、醋酸盐的制备方法。

本发明的目的还在于提供双芳基叔胺唑类化合物（Ⅰ~Ⅱ）及其在药学上可接受的盐用于制备抗细菌、抗真菌和抗肿瘤等疾病药物的用途。

本发明还提出了双芳基叔胺唑类化合物及其在药学上可接受的盐的合成方法，即以双芳基甲酮或取代双芳基甲酮为起始原料依次合成中间体双芳基甲醇、卤代双芳基甲烷、双芳基叔胺二羟基、双芳基叔胺二溴化合物或双芳基叔胺二氯化合物，再与一系列唑类化合物反应制得1位取代的双芳基叔胺单唑类化合物，在此基础上，进一步再与一系列唑类化合物反应制得双芳基叔胺双唑类化合物。最后再将双芳基叔胺单唑类化合物和双芳基叔胺双唑类化合物转化成硝酸盐、盐酸盐或醋酸盐。

本发明具体合成路线和方法如下：

步骤一：双芳基甲醇中间体的制备

将双芳基甲酮或取代双芳基甲酮溶于有机溶剂中，在搅拌条件下，慢慢加入还原剂硼氢化钠，于室温至40 ℃下生成中间体双芳基甲醇。

步骤二：卤代双芳基甲烷化合物中间体的制备

双芳基甲醇在有机溶剂中、室温至80 ℃下，用三溴化磷溴化或氯化亚砜氯化，得对应中间体溴代双芳基甲烷或氯化双芳基甲烷；所述溶剂是氯仿或乙腈。

步骤三：双芳基叔胺二羟基化合物中间体的制备

二乙醇胺与溴代双芳基甲烷或氯化双芳基甲烷在溶剂中反应，或不使用溶剂直接混合反应，于室温至80 ℃下生成中间体双芳基叔胺二羟基化合物；所述溶剂是极性非质子溶剂乙腈、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，或是极性质子溶剂甲醇或乙醇。

步骤四：双芳基叔胺二溴化合物或双芳基叔胺二氯化合物中间体的制备

双芳基叔胺二羟基化合物在有机溶剂中、室温至80 ℃下，用三溴化磷溴化或氯化亚砜氯化，得对应中间体双芳基叔胺二溴化合物或双芳基叔胺二氯化合物；所述溶剂是氯仿或乙腈。

步骤五：双芳基叔胺单唑类化合物（Ⅰ）的制备

以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，双芳基叔胺二溴化合物或双芳基叔胺二氯化合物与三唑、咪唑或取代咪唑、苯并咪唑或取代苯并咪唑等唑类化合物在室温至60 ℃，碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠作碱条件下反应，得到对应双芳基叔胺单唑类化合物（Ⅰ）。

步骤六：双芳基叔胺双唑类化合物（Ⅱ）的制备

以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，双芳基叔胺单唑类化合物（Ⅰ）与三唑、咪唑或取代咪唑、苯并咪唑或取代苯并咪唑等唑类化合物在室温至60 ℃，碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠作碱条件下反应，得到对应双芳基叔胺双唑类化合物（Ⅱ）。

步骤七：双芳基叔胺唑类化合物（Ⅰ~Ⅱ）盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐的合成

将上述步骤合成的双芳基叔胺唑类化合物（Ⅰ~Ⅱ）分别溶于乙醚或四氢呋喃中（双芳基叔胺唑类化合物在乙醚、四氢呋喃或乙醇中溶解度差时，可加入氯仿助溶），缓慢滴加盐酸、硝酸、醋酸水溶液，至不再生成白色沉淀为止，然后用乙醚或四氢呋喃洗涤固体后干燥，即制备通式（Ⅰ~Ⅱ）双芳基叔胺唑类衍生物盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐；

或将上述步骤合成的双芳基叔胺唑类化合物溶于有机溶剂中，室温搅拌，然后再加入过量的盐酸、硝酸、醋酸水溶液，控温0~50℃，反应12~48小时，反应结束后，采用浓缩、重结晶、干燥等常规的分离纯化手段，即制备通式（Ⅰ~Ⅱ）双芳基叔胺唑类衍生物盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。

所述步骤一中，双芳基甲酮或双芳基甲酮∶硼氢化钠的摩尔比为1.0∶1.0~6.0；

步骤二中，双芳基甲醇∶三溴化磷的摩尔比为1∶1.0~1.2；双芳基甲醇∶氯化亚砜的摩尔比为1：1.0~1.2；

步骤三中，溴代双芳基甲烷或氯代双芳基甲烷∶二乙醇胺∶三乙胺的摩尔比为1∶1.1~1.2∶1.2~1.4；

步骤四中，双芳基叔胺二羟基化合物∶三溴化磷的摩尔比为1∶1.0~1.2；双芳基叔胺二羟基化合物∶氯化亚砜的摩尔比为1∶2.2~2.4；

步骤五中，双芳基叔胺二溴化合物∶唑类化合物∶碱的摩尔比为1∶1.0~1.2∶1.5~1.8；双芳基叔胺二氯化合物∶唑类化合物∶碱（无水碳酸钾或氢化钠）的摩尔比为1∶1.0~1.2∶1.5~1.8；

步骤六中，双芳基叔胺单唑类化合物∶唑类化合物∶碱的摩尔比1∶1.0~1.2∶1.5~1.8。

步骤七中，所使用盐酸水溶液的浓度为0.1~8 mol·L^-1，硝酸水溶液浓度为0.1~5 mol·L^-1，醋酸水溶液浓度为0.1~8 mol·L^-1。

本发明采用上述合成路线和方法，得到本发明的目标化合物和合成方法简便，原料易得，成本低。

采用上述方法合成的双芳基叔胺唑类化合物或其在药学上可接受的盐预期可制备获得抗细菌、抗真菌或抗肿瘤药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的双芳基叔胺唑类化合物或其医学上可接受的盐，它们在组合物中的用量重量比为0.1 % ～99 %。

本发明发明的双芳基叔胺唑类化合物或其药学上可接受的盐可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道和非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。

本发明发明的双芳基叔胺唑类化合物或其药学上可接受的盐的给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。

本发明发明的双芳基叔胺唑类化合物或其药学上可接受的盐的给药剂型可以是片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂等剂型药物，包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种缓释、控释剂型或纳米制剂。

附图说明

图1 化合物11作用三株癌细胞48h的细胞毒性的柱状图（抑制率表示，%）。

具体实施方式

以下通过对若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。

实施例1：2-氯-N-(2-氯乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺（简称化合物1）的制备：

以4-氯二苯甲酮为起始原料，经硼氢化钠还原和氯化亚砜氯化得到中间体1-氯-4-(氯(苯基)甲基)苯，该中间体再经过二乙醇胺氮烷基化，氯化亚砜氯化反应得到化合物1为黄色液体，四步反应总产率为16.2 %。

实施例2：N-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基甲基)乙胺（简称化合物2）的制备：

将5 mL乙腈、无水碳酸钾0.18 g (1.32 mmol)和1,2,4-三唑0.048 g (0.70 mmol)加入到50 mL单颈圆底烧瓶中，50 ℃下反应1h，冷却至室温，搅拌下加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺 0.20 g (0.59 mmol)。TLC检测至反应结束，减压蒸馏萃取，浓缩，柱层析得化合物2为黄色液体0.063 g，产率28.6 %。IR (KBr) n: 3122 (Ar-H), 2945, 2832 (CH₂), 1543, 1507, 1490 (aryl skeleton, C=C), 1362, 1222 (C-N), 1091, 840, 770, 704 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ: 8.06 (s, 1H, triazole 5-H), 7.93 (s, 1H, triazole 3-H), 7.31 (q, 3H, J = 5.6 Hz, Ar H), 7.20 (q, 6H, J = 5.6 Hz, Ar H), 4.86 (s, 1H, CH), 4.13 (t, 2H, J = 5.6 Hz, triazole CH₂), 3.35 (t, 2H, J = 6.6 Hz, ClCH₂), 3.06 (t, 2H, J = 5.8 Hz, NCH₂), 2.92 (t, 2H, J = 6.7 Hz, NCH ₂CH₂Cl) ppm; MS (ESI, m/z): 375 [M]⁺。

实施例3：N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺（简称化合物3）的制备：

将10 mL新蒸干燥的四氢呋喃、NaH 0.038 g (1.60 mmol)、咪唑0.095 g (1.40 mmol)加入到50 mL三颈圆底烧瓶中，50 ℃下反应1h，冷却至室温，加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺0.40 g (1.17 mmol)。TLC检测至反应结束，减压蒸出溶剂，萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物3为无色液体0.096 g，产率21.9 %。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.40 (s, 1H, imidazole 2-H), 7.26 ~ 7.15 (m, 9H, Ar H), 7.04 (s, 1H, imidazole 5-H), 6.76 (s, 1H, imidazole 4-H), 4.83 (s, 1H, CH), 3.90 (s, 2H, imidazole CH₂), 3.36 (s, 2H, ClCH₂), 2.92 (d, J = 6.1 Hz, 4H, NCH₂) ppm; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 141.06 (s), 140.42 (s), 138.00 (s), 133.87 (s), 130.23 (s), 129.99 (s), 129.43 (d, J = 3.4 Hz), 129.07 (s), 128.43 (s), 119.75 (s), 78.00 (s), 77.68 (s), 77.36 (s), 71.65 (s), 54.40 (s), 53.54 (s), 46.54 (s), 42.39 (s) ppm; MS (ESI, m/z): 374 [M]⁺。

实施例4a：2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-N-(2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)乙胺（简称化合物4a）的制备：

按实施例2的合成方法。4-硝基咪唑0.34 g (3.0 mmol)和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺0.85 g (2.5 mmol)，合成得到白色固体0.30 g，即化合物4a，产率：28.6 %。mp. 180 ~ 182 ℃。IR (KBr) n: 3126 (Ar-H), 2961, 2924 (CH₂), 1527, 1491 (aryl skeleton, C=C), 1463, 1412, 1363, 1252, 1222 (C-N), 1091, 850, 802, 742, 701, 652 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.58 (s, 1H, imidazole 5-H), 7.38 (s, 1H, imidazole 2-H), 7.28 ~ 7.26 (m, 6H, Ar H), 7.19 ~ 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 3H, Ar H), 4.87 (s, 1H, CH), 3.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H, imidazole CH₂), 3.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H, ClCH₂), 3.03 (t, J = 6.1 Hz, 4H, NCH₂) ppm; MS (ESI, m/z): 419 [M]⁺。

实施例4b：2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-N-(2-(5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)乙胺（简称化合物4b）的制备：

将5 mL乙腈、无水碳酸钾0.12 g (0.90 mmol)和5-硝基咪唑0.068 g (0.60 mmol)加入到50 mL单颈圆底烧瓶中，50 ℃下反应1h，冷却至室温，搅拌下加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺 0.17 g (0.50 mmol)。TLC检测至反应结束，减压蒸馏萃取，浓缩，柱层析得化合物4b为黄色液体0.082 g，产率39.2 %。IR (KBr) n: 3131 (Ar-H), 2958, 2886 (CH₂), 1541, 1508, 1490 (aryl skeleton, C=C), 1455, 1394, 1363, 1278, 1222 (C-N), 1114, 1014, 983, 849, 821, 798, 750, 700, 661 cm^–1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (s, 1H, nitroimidazole 4-H), 7.55 (s, 1H, nitroimidazole 2-H), 7.32 ~ 7.28 (m, 4H, Ar H), 7.25 ~ 7.06 (m, 5H, Ar H), 4.87 (s, 1H, CH), 4.30 (s, 2H, nitroimidazole CH₂), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H, ClCH₂), 3.13 ~ 2.94 (m, 4H, NCH₂) ppm; MS (m/z): 419 [M]⁺。

实施例5：2-溴-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-N-(2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)乙胺（简称化合物5）的制备：

将5 mL乙腈、无水碳酸钾0.14 g (0.99 mmol)和4-硝基咪唑0.062 g (0.55 mmol)加入到50 mL单颈圆底烧瓶中，50 ℃下反应1h，冷却至室温，搅拌下加入2-溴-N-(2-溴乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺0.20 g (0.46 mmol)。TLC检测至反应结束，减压蒸馏萃取，浓缩，柱层析得化合物5为白色固体0.043 g，产率20.2 %。mp. 179 ~ 181 ℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (s, 1H, imidazole 5-H), 7.35 (s, 1H, imidazole 2-H), 7.26 ~ 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 5H, Ar H), 7.16 (s, 4H, Ar H), 4.86 (s, 1H, CH), 3.94 (s, 2H, imidazole CH₂), 3.28 (s, 2H, ClCH₂), 3.05 (s, 2H, NCH), 3.00 (s, 2H, NCH ₂CH₂Cl) ppm; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 140.06 (s), 139.22 (s), 136.51 (s), 129.79 (s), 129.15 (d, J = 6.1 Hz), 128.61 (s), 128.30 (s), 119.53 (s), 77.54 (s), 77.22 (s), 76.90 (s), 70.79 (s), 54.02 (s), 52.39 (s), 47.37 (s), 29.90 (s) ppm; MS (ESI, m/z): 464 [M]⁺。

实施例6：N-二苯甲基-2-氯-N-(2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)乙胺（简称化合物6）的制备：

将5 mL乙腈、无水碳酸钾0.10 g (0.75 mmol)和4-硝基咪唑0.057 g (0.50 mmol)加入到50 mL单颈圆底烧瓶中，50 ℃下反应1h，冷却至室温，搅拌下加入N-二苯甲基-2-氯-N-((2-氯乙基)乙胺0.15 g (0.50 mmol)。TLC检测至反应结束，减压蒸馏萃取，浓缩，柱层析得化合物6为白色固体0.039 g，产率20.2 %。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.58 (s, 1H, imidazole 5-H), 7.33 ~ 7.27(m, 12H, imidazole 2-H, Ar H), 4.94 (s, 1H, CH), 4.02 (s, 2H, imidazole CH₂), 3.51 (s, 2H, ClCH₂), 3.09 (s, 4H, NCH₂) ppm。

实施例7a：2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-N-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)乙胺（简称化合物7a）的制备：

按实施例2的合成方法。2-甲基-5-硝基咪唑0.088 g (0.70 mmol)，2-氯-N-(2-氯乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺0.20 g (0.59 mmol)，合成得到白色固体0.026 g，即化合物7a，产率：10.2 %。mp. 157 ~ 159 ℃。IR (KBr) n: 3132(Ar-H), 2952, 2880 (CH₂), 1541, 1507, 1490, 1451 (aryl skeleton, C=C), 1418, 1362, 1222 (C-N), 1091, 834, 750, 702 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.58 (s, 1H, nitroimidazole 4-H), 7.37 ~ 7.14 (m, 9H, Ar H), 4.86 (s, 1H, CH), 3.87 (s, 2H, nitroimidazole CH₂), 3.50 (s, 2H, ClCH₂), 3.03 (s, 2H, NCH₂), 2.97 (s, 2H, NCH ₂CH₂Cl), 2.12 (s, 3H, nitroimidazole-CH₃) ppm; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 146.56 (s), 144.68 (s), 140.45 (s), 139.61 (s), 133.81 (s), 129.71 (s), 129.21 (d, J = 3.0 Hz), 128.52 (s), 128.29 (s), 120.38 (s), 77.56 (s), 77.24 (s), 76.93 (s), 71.30 (s), 54.23 (s), 51.85 (s), 46.28 (s), 42.16 (s), 12.92 (s) ppm; MS (ESI, m/z): 433 [M]⁺。

实施例7b：2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-N-(2-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)乙胺（简称化合物7b）的制备：

将5 mL乙腈、无水碳酸钾0.12 g (0.90 mmol)和2-甲基-4-硝基咪唑0.076 g (0.60 mmol)加入到50 mL单颈圆底烧瓶中，50 ℃下反应1h，冷却至室温，搅拌下加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺 0.17 g (0.50 mmol)。TLC检测至反应结束，减压蒸馏萃取，浓缩，柱层析得化合物7b为黄色液体0.10 g，产率45.8 %。IR (KBr) n: 3130 (Ar-H), 2952, 2880 (CH₂), 1526, 1490 (aryl skeleton, C=C), 1457, 1424, 1363, 1261, 1222 (C-N), 1188, 1090, 740, 725, 701 cm^–1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.90 (s, 1H, nitroimidazole 5-H), 7.40 ~ 7.31 (m, 9H, Ar H), 4.94 (s, 1H, CH), 4.34 ~ 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 2H, nitroimidazole CH₂), 3.64 ~ 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H, ClCH₂), 3.12 ~ 3.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H, NCH₂), 3.00 ~ 2.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H, NCH₂CH₂Cl), 2.11 (s, 3H, nitroimidazole-CH₃) ppm; MS (m/z): 456 [M+Na]⁺, 433 [M]⁺。

实施例8：2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-N-(2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)乙胺（简称化合物8）的制备：

按实施例2的合成方法。2-苯基咪唑0.10 g (0.70 mmol)，2-氯-N-(2-氯乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺0.20 g (0.59 mmol)，合成得到淡黄色液体 0.11g ，即化合物8，产率：40.9 %。IR (KBr) n: 3118 (Ar-H), 2948, 2831 (CH₂), 1540, 1505, 1456 (aryl skeleton, C=C), 1419, 1362, 1222 (C-N), 1091, 856, 772, 704 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.45 (s, 6H, Ar H), 7.28 (s, 2H, Ar H), 7.25 ~ 7.13 (m, 7H, Ar H), 7.12 (s, 1H, imidazole 5-H), 6.84 (s, 1H, imidazole 4-H), 4.74 (s, 1H, CH), 4.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H, imidazole CH₂), 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H, ClCH₂), 2.86 ~ 2.77 (m, 4H, NCH₂) ppm; MS (ESI, m/z): 450 [M]⁺。

实施例9：2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-N-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)乙胺（简称化合物9）的制备：

按实施例2的合成方法。2-甲基咪唑0.057 g (0.70 mmol)，2-氯-N-(2-氯乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺0.20 g (0.59 mmol)，合成得到淡黄色液体0.068 g，即化合物9，产率：29.9 %。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.31 (s, 1H, imidazole 5-H), 7.30 (s, 1H, imidazole 4-H), 7.24 (m, 7H, Ar H), 6.88 (s, 1H, Ar H), 6.68 (s, 1H, Ar H), 4.83 (s, 1H, CH), 3.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H, imidazole CH₂), 3.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H, ClCH₂), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H, NCH₂), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H, NCH ₂CH₂Cl), 2.11 (s, 3H, imidazole-CH₃) ppm; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 144.97 (s), 141.35 (s), 140.64 (s), 133.99 (s), 130.23 (s), 129.53 (s), 129.03 (s), 128.52 (s), 127.42 (s), 120.26 (s), 78.05 (s), 77.74 (s), 77.42 (s), 71.86 (s), 54.60 (s), 52.74 (s), 45.76 (s), 42.56 (s), 13.24 (s) ppm; MS (ESI, m/z): 388 [M]⁺。

实施例10：N-(2-(1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺（简称化合物10）的制备：

按实施例2的合成方法。苯并咪唑0.10 g (0.70 mmol)，2-氯-N-(2-氯乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺0.20 g (0.59 mmol)，合成得到黄色液体0.18 g，即化合物10，产率：70.7 %。IR (KBr) n: 3138 (Ar-H), 2948, 2831 (CH₂), 1550, 1490, 1457 (aryl skeleton, C=C), 1419, 1363, 1222 (C-N), 1091, 832, 745, 701 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.91 (s, 1H, benzimidazole 2-H), 7.83 ~ 7.81 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, benzimidazole 7-H), 7.27 ~ 7.08 (m, 11H, Ar H), 6.94 ~ 6.92 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, benzimidazole 4-H), 4.83 (s, 1H, CH), 4.17 (t, 2H, J = 6.3 Hz, benzimidazole CH₂), 3.42 (t, 2H, J = 6.6 Hz, ClCH₂), 3.02 (t, 4H, J = 6.6 Hz, NCH₂) ppm; MS (ESI, m/z): 424 [M]⁺。

实施例11：2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-N-(2-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙胺（简称化合物11）的制备：

按实施例2的合成方法。5,6-二甲基苯并咪唑0.083 g (0.70 mmol)，2-氯-N-(2-氯乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺0.20 g (0.59 mmol)，合成得到黄色液体0.17 g，即化合物11，产率：62.3 %。IR (KBr) n: 3128 (Ar-H), 2942, 2827 (CH₂), 1561, 1490, 1449 (aryl skeleton, C=C), 1362, 1222 (C-N), 1090, 853, 760, 720, 704 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.76 (s, 1H, benzimidazole 2-H), 7.56 (s, 1H, Ar H), 7.24 (d, J = 6.5 Hz, 6H, Ar H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 4H, Ar H), 6.62 (s, 1H, Ar H), 4.81 (s, 1H, CH), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H, benzimidazole CH₂), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H, ClCH₂), 3.03 ~ 2.96 (m, 4H, NCH₂), 2.37 (s, 3H, benzimidazole 6-CH₃), 2.29 (s, 3H, benzimidazole 5-CH₃) ppm; MS (ESI, m/z): 452 [M]⁺。

实施例12：2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-N-(2-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙胺盐酸盐（简称化合物12）的制备：

将0.050 g化合物11溶于乙醚/氯仿中，缓慢滴加4mol/L的盐酸溶液，至无黄色沉淀生成为止，过滤后干燥得淡黄色固体0.030 g，即化合物12，产率52.2 %。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.78 (s, 1H, benzimidazole 2-H), 7.68 (s, 1H, Ar H), 7.61 ~ 7.20 (m, 10H, Ar H), 4.88 (s, 1H, CH), 4.01 (s, 4H, NCH₂), 3.57 (s, 2H, benzimidazole CH₂), 3.49 (s, 2H, ClCH₂), 2.28 (s, 3H, benzimidazole 6-CH₃), 2.22 (s, 3H, benzimidazole 5-CH₃) ppm; MS (ESI, m/z): 452 [M-2 HCl]⁺。

实施例13：2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-N-(2-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙胺硝酸盐（简称化合物13）的制备：

将0.025 g化合物11溶于乙醚/氯仿中，缓慢滴加4mol/L的硝酸水溶液，至无黄色沉淀生成为止，过滤后干燥得淡黄色固体0.022 g，即化合物13，产率67.6 %。¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ: 8.62 (s, 1H, benzimidazole 2-H), 7.72 (s, 1H, Ar H), 7.41 ~ 7.22 (m, 6H, Ar H), 7.18 ~ 7.01 (m, 4H, Ar H), 4.94 (s, 1H, CH), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H, benzimidazole CH₂), 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H, ClCH₂), 3.13 ~ 3.06 (m, 4H, NCH₂), 2.43 (s, 3H, benzimidazole 6-CH₃), 2.38 (s, 3H, benzimidazole 5-CH₃) ppm。

实施例14：2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-N-(2-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙胺醋酸盐（简称化合物14）的制备：

将0.025 g化合物11溶于乙醚/氯仿中，缓慢滴加4mol/L的醋酸水溶液，至无黄色沉淀生成为止，过滤后干燥得淡黄色固体0.016 g，即化合物14，产率50.2 %。¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ: 8.85 (s, 1H, benzimidazole 2-H), 7.80 ~ 7.59 (d, 2H, Ar H), 7.38 ~ 7.26 (m, 4H, Ar H), 7.22 ~ 6.92 (m, 4H, Ar H), 4.98 (s, 1H, CH), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H, benzimidazole CH₂), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H, ClCH₂), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H, NCH₂), 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H, NCH₂CH₂Cl), 2.68 (s, 6H, 2CH₃COO^-), 2.37 (s, 3H, benzimidazole 6-CH₃), 2.29 (s, 3H, benzimidazole 5-CH₃) ppm。

实施例15：N-(2-(1H-苯并[1,2,3]三唑-1-基)乙基)-2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺（简称化合物15）的制备：

按实施例2的合成方法。苯并三氮唑0.083 g (0.700 mmol)，2-氯-N-(2-氯乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺0.20 g (0.59 mmol)，合成得到黄色液体0.17 g，即化合物15，产率：66.3 %。IR (KBr) n: 3122 (Ar-H), 2940, 2830 (CH₂), 1551, 1489, 1454 (aryl skeleton, C=C), 1362, 1222 (C-N), 1090, 1013, 746, 720, 705 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.08 (m, 1H, Ar H), 7.71 ~ 7.31 (m, 3H, Ar H), 7.30 ~ 6.96 (m, 11H, Ar H), 4.89 (s, 1H, CH), 4.66 (t, J = 6.7 Hz, 2H, benzotriazole CH₂), 3.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H, ClCH₂), 3.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H, NCH₂), 3.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H, NCH ₂CH₂Cl) ppm; MS (ESI, m/z): 425 [M]⁺。

实施例16：N-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙胺（简称化合物16）的制备：

将5 mL乙腈、无水碳酸钾0.11 g (0.76 mmol)和1,2,4-三唑0.044 g (0.64 mmol)加入到装置有冷凝回流管及干燥管的50 mL单颈圆底烧瓶中，搅拌升温至50 ℃，反应一小时，冷至室温后，搅拌下加入N-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-氯-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)乙胺0.2 g (0.53 mmol)。TLC检测至反应结束，减压蒸馏萃取，浓缩，柱层析得化合物16为黄色液体0.16 g，产率：75.6 %。IR (KBr) n: 3134 (Ar-H), 2945, 2831 (CH₂), 1507, 1489, 1452 (aryl skeleton, C=C), 1362, 1273, 1222 (C-N), 1139, 1090, 1013, 850, 760, 720, 706, 679 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (s, 2H, triazole 5-H), 7.89 (s, 2H, triazole 3-H), 7.31 ~ 7.23 (t, 5H, Ar H), 7.12 ~ 7.10 (d, 2H, Ar H), 7.03 ~ 7.01 (d, 2H, Ar H), 4.80 (s, 1H, CH), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 4H, triazole CH₂), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 4H, NCH₂) ppm; MS (ESI, m/z): 408 [M]⁺。

实施例17：N-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-N-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙胺盐酸盐（简称化合物17）的制备：

将0.030 g化合物16溶于乙醚/氯仿中，缓慢滴加4mol/L的盐酸溶液，至无黄色沉淀生成为止，过滤后干燥得黄色固体0.022 g，即化合物17，产率57.9 %。¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ: 8.99 (s, 2H, triazole 3-H), 8.33 (s, 2H, triazole 5-H), 7.37 ~ 6.98 (m, 10H, Ar H), 4.93 (s, 1H, CH), 4.65 (s, 4H, triazole CH₂), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 4H, NCH₂) ppm; MS (ESI, m/z): 408 [M-3 HCl]⁺。

实施例18：N-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-N-二苯甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙胺（简称化合物18）的制备：

将5 mL乙腈、无水碳酸钾0.10 g (0.75 mmol)和1,2,4-三唑0.035 g (0.50 mmol)加入到装置有冷凝回流管及干燥管的50 mL单颈圆底烧瓶中，搅拌升温至50 ℃，反应一小时，冷至室温后，搅拌下加入N-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-N-二苯甲基-2-氯乙胺0.17 g (0.50 mmol)。TLC检测至反应结束，减压蒸馏萃取，浓缩，柱层析得化合物18为淡黄色液体0.14 g，产率：75.6 %。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.94 (s, 4H, triazole 3-H, triazole 5-H), 7.29 ~ 7.27 (m, 5H, Ar H), 7.15 ~ 7.13 (m, 4H, Ar H), 4.85 (s, 1H, CH), 3.97 (t, J = 5.4 Hz, 4H, triazole CH₂), 3.06 (t, J = 5.5 Hz, 4H, NCH₂) ppm。

实施例19：2-氯-N-(萘-1-基(苯基)甲基)-N-(2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)乙胺（简称化合物19）的制备：

以苯甲酰氯和萘为起始原料，经过傅克反应得到最初中间体萘-1-基(苯基)甲酮。该中间体经硼氢化钠还原和氯化亚砜氯化得到中间体1-(氯(苯基)甲基)萘，该氯化物中间体再经过二乙醇胺氮烷基化，氯化亚砜氯化反应得到重要中间体2-氯-N-(2-氯乙基)-N-(萘-1-基(苯基)甲基)乙胺，五步反应总产率为12.0 %。将5 mL乙腈、无水碳酸钾0.10 g (0.75 mmol)和4-硝基咪唑0.057 g (0.50 mmol)加入到50 mL单颈圆底烧瓶中，50 ℃下反应1h，冷却至室温，搅拌下加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-(萘-1-基(苯基)甲基)乙胺 0.18 g (0.50 mmol)。TLC检测至反应结束，减压蒸馏萃取，浓缩，柱层析得化合物19为黄色液体0.055 g，产率25.4 %。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (s, 1H, nap H), 7.98 ~ 7.67 (m, 3H, nap H, Ar H), 7.55 ~ 7.28 (m, 3H, nitroimidazole 5-H, Ar H), 7.27 ~ 7.05 (m, 5H, nitroimidazole 2-H, Ar H), 7.02 ~ 6.96 (m, 2H, Ar H), 4.92 (s, 1H, NCH), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H, nitroimidazole CH₂), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H, ClCH₂), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H, NCH₂), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H, NCH₂CH₂Cl) ppm。

实施例20：N-(蒽-9-基(苯基)甲基)-2-氯-N-(2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)乙胺（简称化合物20）的制备：

以苯甲酰氯和蒽为起始原料，经过傅克反应得到最初中间体蒽-9-基(苯基)甲酮。该中间体经硼氢化钠还原和氯化亚砜氯化得到中间体9-(氯(苯基)甲基)蒽，该氯化物中间体再经过二乙醇胺氮烷基化，氯化亚砜氯化反应得到重要中间体N-(蒽-9-基(苯基)甲基)-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺，五步反应总产率为8.6 %。将5 mL乙腈、无水碳酸钾0.10 g (0.75 mmol)和4-硝基咪唑0.057 g (0.50 mmol)加入到50 mL单颈圆底烧瓶中，50 ℃下反应1h，冷却至室温，搅拌下加入N-(蒽-9-基(苯基)甲基)-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺 0.20 g (0.50 mmol)。TLC检测至反应结束，减压蒸馏萃取，浓缩，柱层析得化合物20为黄色液体0.066 g，产率27.3 %。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.37 (s, 1H, ant 9-H), 8.17 ~ 8.11 (m, 2H, ant H), 8.06 ~ 7.99 (m, 2H, ant H), 7.92 ~ 7.87 (d, J = 14.3 Hz, 2H, ant H), 7.60 ~ 7.47 (m, 6H, nitroimidazole 5-H, phen H), 7.25 ~ 7.18 (m, 3H, nitroimidazole 2-H, phen H), 4.99 (s, 1H, NCH), 4.05 (t, 2H, J = 6.6 Hz, nitroimidazole CH₂), 3.59 (t, 2H J = 6.6 Hz, ClCH₂), 2.98 ~ 2.87 (m, 4H, CH₂) ppm。

本发明的双芳基叔胺唑类化合物及其药学上可接受的盐预期可以与现已上市的抗真菌、抗细菌药物如氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑、磺胺甲噁唑、环丙沙星等，且可以与现已上市的抗肿瘤药物如氮芥类、嘧啶类、铂类、卟啉类等联合使用，制备具有真菌、细菌和肿瘤生长抑制活性或抗细菌、真菌感染和抗肿瘤的药物组合物。该类药物组合物可以采用片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂等剂型药物，包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种缓释、控释剂型、纳米制剂等。

为了更好理解本发明的实质，下面分别用化合物对两株真菌、十株细菌和三株癌细胞生长的抑制作用的药理实验结果，说明这些化合物在药学领域存在潜在的用途。药理实施例给出了部分化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。

实施例 21：体外抗微生物活性实验

试验方法：

本发明化合物使用倍比稀释法和标准微量滴定技术，针对真菌、革兰氏阴性和革兰氏阳性菌进行实验。实验结果以最低抑菌浓度（MIC）值判断。

最低抑菌浓度的测试采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准（National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS）的96孔微量稀释法，用二甲亚砜（DMSO）溶解样品，水稀释配成浓度为1.28 mg·mL^-1，用培养液稀释至128 μg·mL^-1。在35 ℃下培养24 ~ 72小时。将培养板于振荡器上充分搅匀后，根据样品组的混浊度于分光光度计490 nm处测定MIC₅₀。

试验结果：

化合物2~20的初步抗微生物活性结果见表1。

表1 化合物2~20的抗微生物活性数据MIC ₅₀ ( μg·mL ^-1 )

在抗真菌方面，化合物2、3、4b、7b、8 ~ 14、17均能显著抑制白色念珠菌的生长。化合物2、3、4b、7b、8能显著抑制假丝酵母的生长。与参照药物氟康唑相比，化合物2、3、4b、7b、8、10 ~ 14、17有可能发展成为新的具有抗真菌作用及治疗真菌感染疾病的药物。

在抗细菌方面，所有化合物对金黄色葡萄球菌ATCC25923具有普遍的抑制作用，其中化合物2、3、4b、7a、7b、8 ~ 14、17对金黄色葡萄球菌ATCC25923表现显著的抑制活性。而化合物2、3、4b、7b、8 ~ 14对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌N315表现出了显著的抑制活性。化合物3、4b、7b、8、10 ~ 14、17、19、20对枯草杆菌表现出了强的抑制活性。化合物2、3、4b、7b、8 ~ 14、17对变形杆菌表现出了显著的抑制活性。化合物3、4b、7b、8 ~ 14、17对铜绿假单胞菌表现出了显著的抑制活性。化合物2、3、4b、7b、8、10 ~ 14、17对伤寒沙氏杆菌显示出了强的抑制活性。化合物2、3、4b、7b、8 ~ 14、16、17、20对痢疾志贺氏菌表现出了显著的抑制活性。化合物2、3、4b、7a、7b、8、10 ~ 14、16、17对藤黄微球菌表现出了显著的抑制活性。化合物3、4b、7b、8 ~ 14、17、19对大肠杆菌JM109表现出了显著的抑制活性。化合物3、4b、7b、8 ~ 14、17对大肠杆菌DH52表现出了显著的抑制活性。这些化合物有可能发展成为新型具有抗菌作用及治疗细菌感染疾病的药物。

实施例 22：体外抗肿瘤活性实验

1、实验方法：MTT法

2、实验步骤：

将乳腺癌细胞MCF-7、结肠癌细胞Lovo、肺癌细胞A549分别常规消化后,制备成单细胞悬液，按照上述试验方案种于3块96孔培养板，每孔100 μL细胞悬液，约0.5×10⁵细胞/孔。待细胞贴壁后，按照上述试验方法添加各药物。继续作用44小时后，各孔均添加5 mg/mL MTT溶液20 μL，继续培养4小时后，小心吸取各孔培养基，各孔分别添加150 μL DMSO，待孔板中甲瓒物质充分溶解后，用酶标仪测定各孔在490 nm处的OD值。

3、试验结果：

化合物11的抗肿瘤活性结果见表2和图1。

表2 化合物11的抗肿瘤活性数据IC ₅₀ ( μg·mL ^-1 )

化合物	结肠癌细胞(lovo)	肺癌细胞(A549)	乳腺癌细胞(MCF-7)
				11	3．5269	8.9875	6.3711

从实验结果来看，化合物11对结肠癌细胞Lovo、肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MCF-7这3种细胞株均有较强抗肿瘤活性，其活性与参考药物5-氟尿嘧啶相当。这些化合物有可能发展成为新型具有抗肿瘤作用及治疗癌症的药物。

实施例 23：所发明化合物11片剂的制备方法

处方：

所发明化合物11	100 g
		淀粉	40 g
微晶纤维素	80 g
		硬脂酸镁	3.0 g
羟丙基甲基纤维素（E-30）（40%溶液）	适量

制成1000片

制法：配制4％经丙基甲基纤维素（E-30）溶液，备用。称取10 g淀粉置105 ℃干燥5 小时备用。称取20 g淀粉和处方量的所发明化合物11、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％经丙基甲基纤维素（E-30）溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50 ℃ ~ 60 ℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉（105 ℃干燥5小时）、硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。

实施例 24：所发明化合物11注射液的制备方法

处方：

所发明化合物11	10 g
		丙二醇	500 mL
注射用水	500 mL

制成1000 mL

制法：称取处方量的所发明化合物11和丙二醇，加注射用水500 mL，搅拌溶解；向上述溶液中加入0.1 ％活性炭，搅拌，放置15分钟，5 微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45 微米和0.22 微米的微孔滤膜精滤；灌封于10 mL安瓿瓶中，100 ℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得所发明化合物11的注射液。

Claims

1.下述通式（Ⅰ）和通式（Ⅱ）化合物及药学领域可接受的盐：

Figure 201010604761X100001DEST_PATH_IMAGE001

式中Im和Im¹分别为唑类基团；

Ar¹和Ar²是芳基及其取代芳基；

X是氯原子、溴原子；

盐为盐酸盐、硝酸盐、醋酸盐。

2.权利要求1所述的化合物，其特征在于所述Im和Im¹分别是1位取代的1,2,4-三唑、苯并三氮唑、咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-硝基咪唑、2-甲基-4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、4-硝基咪唑、5-硝基咪唑、2-苯基咪唑、苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-巯基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑基团。

3.权利要求1所述的化合物，其特征在于所述Ar¹和Ar²包括苯及其取代苯、萘及其取代萘、蒽及其取代蒽、吡啶及其取代吡啶、吡咯及其取代吡咯、呋喃及其取代呋喃、噻吩及其取代噻吩。

4.权利要求1所述化合物及药学领域可接受的盐的制备方法，其特征在于：其是以双芳基甲酮或取代双芳基甲酮为起始原料依次合成中间体双芳基甲醇、卤代双芳基甲烷、双芳基叔胺二羟基、双芳基叔胺二溴化合物或双芳基叔胺二氯化合物，再与一系列唑类化合物反应制得1位取代的双芳基叔胺单唑类化合物，在此基础上，进一步再与一系列唑类化合物反应制得双芳基叔胺双唑类化合物，最后再将双芳基叔胺单唑类化合物和双芳基叔胺双唑类化合物转化成硝酸盐、盐酸盐或醋酸盐。

5.根据权利要求4所述化合物及药学领域可接受的盐的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：

步骤一：双芳基甲醇中间体的制备

将双芳基甲酮或者取代双芳基甲酮溶于有机溶剂中，在搅拌条件下，慢慢加入还原剂硼氢化钠，于室温至40 ℃下生成中间体双芳基甲醇；

所述芳基或者取代芳基是指下述化合物中的一种：苯及其取代苯、萘及其取代萘、蒽及其取代蒽、吡啶及其取代吡啶、吡咯及其取代吡咯、呋喃及其取代呋喃、噻吩及其取代噻吩；

所述有机溶剂是指下述有机溶剂中的一种：甲醇、乙醇极性质子溶剂；

步骤二：卤代双芳基甲烷中间体的制备

将所述双芳基甲醇在有机溶剂中、室温至80 ℃下，用三溴化磷溴化或氯化亚砜氯化，得对应中间体溴代双芳基甲烷或氯代双芳基甲烷；所述有机溶剂是氯仿或乙腈；

步骤三：双芳基叔胺二羟基中间体的制备

用二乙醇胺与溴代双芳基甲烷或氯代双芳基甲烷在溶剂中反应，或不使用溶剂直接混合反应，于室温至80 ℃下生成中间体双芳基叔胺二羟基化合物；所述溶剂是极性非质子溶剂乙腈、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，或是极性质子溶剂甲醇或乙醇；

双芳基叔胺二羟基化合物在有机溶剂中、室温至80 ℃下，用三溴化磷溴化或氯化亚砜氯化，得对应中间体双芳基叔胺二溴化合物或双芳基叔胺二氯化合物；所述溶剂是氯仿或乙腈；

步骤五：双芳基叔胺单唑类化合物（Ⅰ）的制备

以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，双芳基叔胺二溴化合物或双芳基叔胺二氯化合物分别与唑类化合物三唑、咪唑、取代咪唑、苯并咪唑或取代苯并咪唑在室温至60 ℃，碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠作碱条件下反应，得到对应的1位取代的双芳基叔胺单唑类化合物，即通式（Ⅰ）所示结构；

步骤六：双芳基叔胺双唑类化合物（Ⅱ）的制备

以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，双芳基叔胺单唑类化合物即通式（Ⅰ）所示结构与唑类化合物三唑、咪唑、取代咪唑、苯并咪唑或取代苯并咪唑在室温至60 ℃，碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠作碱条件下反应，得到对应双芳基叔胺唑类化合物，即通式（Ⅱ）所示结构；

上述步骤的反应过程如下：

Figure 201010604761X100001DEST_PATH_IMAGE002

步骤七：将上述合成的双芳基叔胺唑类化合物（Ⅰ~Ⅱ）分别溶于乙醚或四氢呋喃中，双芳基叔胺唑类化合物在乙醚、四氢呋喃或乙醇中溶解度差时，可加入氯仿助溶，缓慢滴加盐酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，至不再生成白色沉淀为止，然后用乙醚或四氢呋喃洗涤固体后干燥，即制备得到通式（Ⅰ~Ⅱ）双芳基叔胺唑类衍生物盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐；

或将上述步骤合成的双芳基叔胺唑类化合物溶于有机溶剂中，室温搅拌，然后再加入过量的盐酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，控温0~50℃，反应12~48小时，反应结束后，采用常规的浓缩、重结晶、干燥分离纯化手段，即制备得到通式（Ⅰ~Ⅱ）双芳基叔胺唑类衍生物盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。

6.所述溶剂是指下述溶剂中的一种：氯仿、丙酮、甲醇、乙腈；

上述步骤的反应过程如下：

Figure 201010604761X100001DEST_PATH_IMAGE003

根据权利要求5所述的方法，其特征在于：

所述步骤一中，双芳基甲酮∶硼氢化钠的摩尔比为1.0∶1.0~6.0；

步骤六中，双芳基叔胺单唑类化合物∶唑类化合物∶碱的摩尔比1∶1.0~1.2∶1.5~1.8；

所使用盐酸水溶液的浓度为0.1~8 mol·L^-1，硝酸水溶液浓度为0.1~5 mol·L^-1，醋酸水溶液浓度为0.1~8 mol·L^-1。

7.权利要求1、2或3所述的化合物在制备抗细菌、抗真菌、抗癌药物上的应用，尤其是在制备治疗感染性和抗癌疾病药物方面的应用。

8.权利要求1、2或3所述的双芳基叔胺唑类化合物的可药用盐在制备抗细菌、抗真菌、抗癌药物上的应用，尤其是在制备治疗感染性和抗癌疾病药物方面的应用。

9.一种药物组合物，所述药物组合物含有生理有效量的权利要求1、2或3化合物或其药学上可接受的盐，它们在组合物中的用量重量比为0.1 % ~ 99 %；组合物以以下药学上可接受的制剂形式存在：片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针、软膏、搽剂和栓剂，包括各种缓释、控释剂型或纳米制剂。