CN102058651B - 一种预防和治疗骨质疏松的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预防和治疗骨质疏松的药物组合物，由淫羊藿、骨碎补、杜仲、珍珠、大豆异黄酮、碳酸钙组成。本发明提供的药物组合物无遗传毒性，对原发性骨质疏松症具有较好的预防和治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物，特别是涉及一种预防和治疗骨质疏松的药物组合物。
背景技术
骨质疏松症是一种全身性骨量减少及骨组织微结构改变，从而导致骨脆性增加及易发生骨折的一种常见的、全身性的骨代谢疾病。属于中医“骨痿”、“骨痹”、“腰痛”、“骨枯”、“骨极”、“骨折”、“绝经前后诸症”、“虚劳”等范畴。骨质疏松亦是一种世界范围内流行的疾病，它发病率高，致残率及死亡率高。目前全世界有2亿人患骨质疏松，美国约有2500万人(约占总人口的1/10)程度不等的患有骨质疏松，其中80％是妇女。
我国是世界是老年人口最多的国家，下世纪中叶我国60岁以上人口约占总人口的27％，达4亿人。调查显示，我国50岁以上的老年人骨折的发生率正在逐年增加，髋骨骨折的平均发病年龄为67.2岁，男女发病率为1∶2，每年治疗老年人骨折所耗费的医疗费达150亿人民币。骨质疏松危害严重，又无明显早期表现，积极预防，早期诊断和正确治疗是非常重要的课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种预防和治疗骨质疏松的药物组合物，其副作用小，对原发性骨质疏松症具较好的预防和治疗作用。
本发明还涉及上述药物组合物的制备方法。
本发明还涉及上述药物组合物在预防和治疗骨质疏松的药物中的应用。
为达到上述目的，本发明的技术方案提供一种预防和治疗骨质疏松的药物组合物，原料药及其重量份数为：淫羊藿24-36、骨碎补24-40、杜仲20-40、珍珠0.08-2.2、碳酸钙5-10、大豆异黄酮0.5-1。
本发明的药物组合物，优选的原料药及其重量份数为：淫羊藿35、骨碎补31.5、杜仲23.1、珍珠1.4、碳酸钙8.1、大豆异黄酮0.7。
进一步地，本发明提供一种预防和治疗骨质疏松的药物制剂，其是由上述的药物组合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂制成临床可接受的剂型。所述临床可接受的剂型可以为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂等口服剂型。优选胶囊剂。
上述的药物组合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)淫羊藿、骨碎补、杜仲加乙醇回流提取，每次0.5-2小时，加醇量为药材的8-12倍，合并煎液，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度在50℃时为1.02-1.08的浸膏；
(2)步骤(1)得到的浸膏过滤，上树脂柱，用4-6倍柱体积水洗脱，再用6-12倍柱体积乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；
(3)洗脱液于减压浓缩至相对密度在50℃时为1.30-1.35的浸膏，干燥，并粉碎成细粉为A；
(4)称取其它药材珍珠、碳酸钙、大豆异黄酮，粉碎成细粉并混合为B；
(5)混合A、B粉即得。
其中所述步骤(1)中优选采用70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，每次加醇量为12倍量。
其中所述步骤(2)中水洗脱为4倍柱体积，醇洗脱为6倍柱体积。醇洗脱用70％乙醇。
其中所述步骤(3)中干燥方法为低温真空干燥。
本发明采用的药物原料说明如下：
(一)淫羊藿
本品为檗科植物Epimedium brevicornum Maxim.、箭叶淫羊藿Epimedium sagittatum(Sieb.Et Zucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿Epimediumpubescen Maxim.、巫山淫羊藿Epimedium wushanense T.S.Ying、或朝鲜淫羊藿Epimedium koreanum Nakai的干燥地上部分(可参阅《中国药典2005年版第一部；229》)。
根据徐国钧等人的《中国药材学(下)中国医药科技出社；1996；1398》介绍，淫羊藿类植物主要含有黄酮类化合物，还含有木质素、生物碱、挥发油、脂肪酸、蜡醇、植物甾醇、木兰碱等。黄酮类化合物包括：淫羊藿苷(icariin)、淫羊藿次苷(icariside I)、Icariside II、淫羊藿新苷epimedosideA。辛、甘、温。归肝、肾经。功能主补肾阳，强筋骨，祛风湿。用于阳痿遗精，筋骨痿软，风湿痹痛，麻木拘挛；更年期高血压。
药理作用证实淫羊藿主要治疗骨质疏松等症的有效成分主要为总黄酮类物质，目前在众多治疗骨质疏松的实验研究与临床应用中，中药淫羊藿其疗效已被大家所公认。谢华等对淫羊藿等研究发现能明显增加骨形成率，减少骨吸收，抑制氢化可的松所致的骨丢失、骨面积增加，淫羊藿可能通过促进骨组织蛋白质的合成及促进干成骨细胞的生长等作用，从而对抗肾上腺皮质激素使骨组织蛋白质分解，加速骨基质合成减少的作用，防止骨质疏松症的发生。
(二)骨碎补
本品为水龙骨科植物槲蕨Drynaria fortunei(Kunze)J.SM.的干燥根茎(可参阅《中国药典2005年版第一部；179》)。苦，温。归肾、肝经。具有补肾强骨，续伤止痛。用于肾虚腰痛，耳鸣耳聋，牙齿松动，跌扑闪挫，筋骨折伤等。
骨碎补的功能成分为黄酮类，如：橙皮苷(hesperidin)、柑橘素(naringenin)等。骨碎补防治原发性骨质疏松症的作用机理，可能是通过促进成骨细胞的活性和生长，刺激成骨细胞增殖促进骨组织形成(谢雁鸣，等。骨碎补总黄酮对成骨细胞体外培养作用的机制研究，中华中医药杂志，2005，20(3)：161)
(三)杜仲
本品为杜仲科植物Eucommia ulmoides Oliv.的干燥树皮(可参阅《中国药典2005年版第一部；114》)。杜仲叶和皮含有14种木脂素和木脂素苷(ligninoglycosides)，其与苷元联接的均为吡喃葡萄糖，其中二苯基呋喃木脂素、苷为松脂醇双糖苷等、松脂醇双糖(pinoresinol diglycoside)为杜仲降压有效成分。从杜仲皮中还分到正二十九烷、正卅烷醇、白桦脂醇(betulin)、白桦脂酸、β-谷甾醇、熊果酸、香草酸、氨基酸、微量元素。还分离得到10种环烯醚萜(iridoids)，有都桷子素葡萄糖苷(geniposide)、桃叶珊瑚苷(aucubin)、筋骨草苷(ajugoside)、杜仲苷(ulmoside)、玄参苷乙酸酯(harpagideacetae)及葡匐苷(reptoside)等，除杜仲苷类外其余成分苷元均以β-苷链联接吡喃葡萄糖。杜仲苷类糖部分为异麦芽糖。此外尚有鞣质、黄酮和少量生物碱。甘，温。归肝、肾经。具有补肝肾，强筋骨，安胎。用于肾虚腰痛，筋骨无力，妊娠漏血，胎动不安；高血压。
马中书等应用骨计量学方法对4种单味补肾中药(肉苁蓉、补骨脂、川断、杜仲)防治去卵巢大鼠(OVX)骨质疏松的作用进行研究表明：四味中药均可抑制去卵巢大鼠骨转换，减少骨吸收，杜仲的作用最明显；而骨动力学参数指标表明杜仲可通过降低大鼠去卵巢后高骨转换率，减少骨吸收，从而延缓骨丢失，维持骨量，具有类雌激素样作用(马中书，等。单剂补肾中药防治去卵巢大鼠骨质疏松的骨形态计量学研究[J]，天津医药，1999，27(3)：131)
(四)珍珠
产在珍珠贝类和珠母贝类软体动物体内，由于内分泌作用而生成的含碳酸钙的矿物(文石)珠粒。主含碳酸钙，并含有多种氨基酸：亮氨酸(Leucine)，蛋氨酸(Methionine)，丙氨酸(Alanine)，甘氨酸(Glycine)，谷氨酸(Glutamic acid)，天门冬氨酸(Aspartic acid)等。另外，还含有30多种微量元素、牛磺酸、丰富的维生素、蛋白类。甘成，寒。止咳化痰、镇惊安神、清热解毒、杀菌消毒(对金黄葡萄球菌杀灭力最大)、止血生肌、明目去翳。
陈连剑等试验证明珍珠活性蛋白能明显降低去卵巢大鼠尿肌酐、尿钙、尿羟脯氨酸水平，显著提高股骨骨密度。提示珍珠活性蛋白具抗骨质疏松作用(陈连剑，等。珍珠活性蛋白抗骨质疏松的实验研究。中药材，2004，27(5)：363-365)。
(五)大豆异黄酮
大豆异黄酮是大豆中含有的一类植物激素，主要成分有大豆素(daidzein)、金雀异黄素(genistein)和黄豆黄素(glycetein)，天然情况下多以β-葡萄糖苷的形式存在。大豆异黄酮是具有多酚羟基的化合物，化学经构与雌激素相似，能够与雌激素受体结合，表现出雌激素活性和抗雌激素活性，因此又被称作选择性雌激素受体调节剂。
崔洪斌等实验研究证明大豆异黄酮可影响骨代谢，高剂量的大豆异黄酮(41.6mg/kg)可抑制骨形成和骨吸收，使骨转化率降低，但对骨吸收的作用大于骨形成。大豆异黄酮还能提高骨矿物质、骨密度、及骨钙的含量，并随剂量的增加而增加(崔洪斌，等。大豆异黄酮对大鼠骨密度及骨代谢生化指标的影响。中国骨质疏松杂志，2003，9(2)：162-164)。
(六)碳酸钙
碳酸钙是一种无机化合物，是石灰岩石(简称石灰石)和方解石的主要成分。国内外学者认为：碳酸钙制剂是使用最广泛、含钙量最高、效果好、价格低的最佳补充剂。1989年美国药典的药物情报(USPID)介绍常用的16种口服钙剂中有10种为碳酸钙片。碳酸钙片因其价廉，无副作用，效果价格比最佳而使用最广泛。
本发明提供的药物组合物和药物制剂无遗传毒性，对原发性骨质疏松症具有较好的预防和治疗效果。胶囊制剂日剂量可以采用1.215g。
附图说明
图1为本发明实施例1水洗杂质流出曲线；
图2为本发明实施例1不同水洗速度与杂质洗脱量关系；
图3为本发明实施例1杂质浓度随洗脱液变化图；
图4为本发明实施1 70％乙醇洗脱液体积与淫羊藿苷含量关系。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：胶囊制剂
淫羊藿500g、骨碎补450g、杜仲330g一起加70％乙醇回流提取2次，每次提取时间为1.5小时，加醇量为药材量的12倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.02-1.08(50℃)，上聚酰胺柱，用4BV水洗脱，再用6BV 70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液于60℃减压浓缩，浓缩至相对密度约为1.30-1.35(50℃)，低温真空干燥，并粉碎成细粉为A；珍珠20g、碳酸钙115g、大豆异黄酮10g，粉碎成细粉并混合为B；混合A、B粉，加入成品制剂9.1％的糊精、0.44％的硬脂酸镁，混合均匀，装胶囊。
实施例1的药材来源与前处理：
淫羊藿：购于安徽亳州药材市场。经鉴定为小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicornum Maxim干燥地上部分。符合《中国药典》2005年版一部淫羊藿项下有关规定。使用时应除去粗梗与杂质。
骨碎补：购于安徽亳州药材市场。经鉴定为水龙骨科植物槲蕨Drynaria fortunei(Kunze)J.S.M的干燥根茎。符合《中国药典》2005年版一部骨碎补项下有关规定。使用时应燎去茸毛(鳞片)。
杜仲：购于安徽亳州药材市场。经鉴定为杜仲科植物Eucommiaulmoides Oliv.的干燥树皮的饮片，符合《中国药典》2005年版一部杜仲项下有关规定。
珍珠粉：购自浙江省诸暨市之申珍珠粉厂。符合浙江省诸暨市之申珍珠粉厂企业标准：Q/ZZS001-2002中的相应要求。
大豆异黄酮：购自华北制药股份有限公司。符合华北制药股份有限公司企业标准：Q/HY G J 03-04-08-2004中的相应要求。
碳酸钙：购自北京凤礼精求商贸有限责任公司。符合《中国药典》2005年版二部碳酸钙项下有关规定。
实施例1的胶囊制剂的制备工艺：
淫羊藿：主要含有淫羊藿苷等黄酮苷类化合物，为主要治疗骨质疏松等症的有效成分。药理研究表明：淫羊藿醇提液能可以降低小鼠的骨的高转换水平，平衡游离钙，同时可以提高成骨细胞的活性。
骨碎补：主要成分为黄酮类化合物，为主要治疗骨质疏松等症的有效成分。骨碎补醇提物则可以显著抑制破骨细胞的活性。
杜仲：主要含有木脂素养苷类、环烯醚萜类和绿原酸等有机酸类。杜仲醇提物提高成骨细胞的活性效果最显著。
以上成分均溶于含水醇，故采用淫羊藿、杜仲、骨碎补混合醇提的方法提取。
同时聚酰胺树脂能很好的富集黄酮类有效成分，故以上成分的醇提液再经过聚酰胺树脂的富集，提高生物利用度，降低服用量。
碳酸钙、珍珠：碳酸钙、珍珠的主要成分为碳酸钙，不溶于水。预试验曾采用水煎提取和稀盐酸提取，均不能将钙盐提取完全，鉴于该药属于健骨制剂，钙盐很重要，再者由于其每日剂量仅为1.215g，较小，可直接加入制剂内，为保证疗效，采用粉碎成细粉直接入药。
大豆异黄酮：为提取物，且服用量小，可直接加入制剂内。
(一)、提取工艺参数确定
淫羊藿、杜仲、骨碎补醇提工艺参数优选：
正交优选试验：称取淫羊藿50g、骨碎补45g、杜仲33g，混合，共9个样品，按表1的因素水平和表2的正交试验设计参数进行回流提取，得9个醇提物，以淫羊藿苷的含量及干浸膏量，进行方差分析，结果见表3、表4。
表1正交试验因素水平表
表2正交试验安排及实验结果
表3淫羊藿苷含量方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00 F0.01(2，2)＝99.00
表4干浸膏得率方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00 F0.01(2，2)＝99.00
结果表明A因素对结果有显著影响，故选A3；B、C、D因素对结果无明显影响，结合直观分析和生产实际，选B2C3D2，最佳条件为A3B2C3D2。即：用12倍量的70％乙醇回流提取2次，每次提取时间为1.5小时。
(二)醇提液纯化工艺参数优选
1、水洗脱参数优选
1)水洗速度的优选
用水洗脱时，开始流出液浑浊，颜色桔黄色，1BV后流出液后逐渐澄清，变为浅黄绿色。图1为在不同水洗速度下，水洗杂质浓度(g.mL-1)变化规律。
由流出曲线可知道，1BV的水就能够洗脱约为总杂质量的80％以上，3BV的水即可洗下约95％以上的杂质。在不同水洗速度下，6BV的水洗杂质总干物重与水洗脱速度的关系，见图2水洗杂质量(g)与水洗速度(BV/h)关系，可以看出当吸附速度为3BV/h时，洗脱杂质量最大，因此采用3BV/h水洗速度。
2)水洗脱水用量优选
用3BV的流速进行水洗脱，以1BV收集水洗杂质，水洗脱液烘干后杂质含量如表5所示。根据数据绘制杂质浓度随洗脱液变化图，如图3所示。
表5水洗脱液杂质含量
由图可知，1BV的水洗脱的杂质在85.9％以上，3BV后水洗在95％以上，之后洗脱量很少。故选择4BV水进行水洗。
2、醇洗脱参数优选
1)醇洗脱速度优选
用6倍柱体积70％醇(以下均用BV表示柱体积)，分别以表6洗脱速度进行醇洗脱，测定淫羊藿苷含量，结果见表6。
表6洗脱速度与淫羊藿苷洗脱量关系
对数据进行回归整理得到洗脱速度V(BV/h)与6BV乙醇洗脱淫羊藿苷量(g)关系曲线：qdv＝-0.0112V+0.3448 R＝0.9562。结果表明解析速度的增加，导致接触时间减少，总解析量降低，故本例选用1BV/h的选脱流速。
2)醇洗脱用醇量优化
用1BV/h的选脱流速，分别收集1～10BV的洗脱液，测定淫羊藿苷含量，结果见表7，图4。
表770％乙醇洗脱液黄酮含量
在洗脱到2BV后，乙醇洗脱液完全流出，形成洗脱峰，洗脱量为总洗脱量的60.8％，3BV后达到78.3％。洗脱至6BV后流出近90％，故选择乙醇用量为6BV。
(三)本实施例制备工艺中浓缩、干燥工艺的研究：
1、浓缩方式：减压浓缩，条件为：压力0.06mpa；温度：60℃。
2、干燥方法：低温真空干燥，条件为：压力-0.1mpa；温度：60℃，时间：6小时。
(四)成型工艺研究
1、辅料类型的选择：
(1)稀释剂的选择：常用的稀释剂为淀粉、糊精、乳糖等。由于本品为胶囊剂，淀粉的流动性不好，乳糖价格太高；而糊精有较好的流动性，且价格低廉，故选择糊精为稀释剂。
(2)润滑剂：常用的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉等。由于滑石粉在人体内易引起结石，故选用临床上较安全的硬脂酸镁为润滑剂。
2、辅料用量的选择：
(1)糊精：按处方量称取药材，根据制法项下方法处理，将低温真空干燥的药粉及其它药粉的混合物均分成三份，分别加入成品制剂的4.5％、9.1％、12％的糊精，混匀，装胶囊，结果加9.1％、12％量者流动性好，为减少服用量，故选择加糊精9.1％量。
(2)硬脂酸镁：按上述工艺制备的未加润滑剂的混合粉三等份，分别加入成品制剂的0.22％、0.44％、0.66％量的硬脂酸镁，混匀，装胶囊，结果加0.44％、0.66％量者流动性较好，为减少服用量，故选择加硬脂酸镁0.44％量。
试验例1：
药物急性毒性试验
本试验的目的是观察小鼠口服实施例1的胶囊所产生的急性毒性反应和死亡情况。
试验材料
实施例1的胶囊：0.67g/mL。
SPF级小鼠20只，雌雄各半，体重19.2±0.6g(n＝20)，由军科院实验动物中心提供。合格证号SCXK-(军)2002-0010044183。
SPF级Wistar大鼠20只，雌雄各半，体重191±6.1g(n＝20)，由军科院实验动物中心提供。合格证号SCXK-(军)2002-0010044550。
试验方法：
小鼠经口急性毒性试验：称取样品20.0g，加蒸馏水至30mL，充分混匀配制成混悬液，样品浓度为0.67g/mL，以20.0g/kg.BW的剂量经口二次染毒，灌胃量为0.15mL/10g.BW，给药后连续观察14天。记录中毒表现及死亡情况。
大鼠经口急性毒性试验：称取样品100.0g，加蒸馏水至150mL，充分混匀配制成混悬液，样品浓度为0.67g/mL，以20.0g/kg.BW的剂量经口三次染毒，灌胃量为1.0mL/100g.BW，给药后连续观察14天。记录中毒表现及死亡情况。
试验结果：给药后连续观察14天，实验期间未见明显的中毒表现，亦无死亡。受试物对两种性别大、小鼠的经口急性毒性(MTD)均大于20.0g/kg.BW，根据急性毒性分级，本品属无毒级。见表8
表8：实施例1的胶囊对大、小鼠的急性毒性
结论：实施例1的胶囊对两种性别大、小鼠经口急性毒性(MTD)均大于20.0g/kg.BW，根据急生毒性分级，实施例1的胶囊属无毒级。
试验例2：
采用具缺陷型小鼠进行Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠睾丸染色体畸变试验等，观察遗传毒性。
1、Ames试验
试验材料：采用经鉴定符合要求的鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型TA97a、TA98a、TA100、TA102四株试验菌株进行试验。
用多氯联苯(PCB)诱导大鼠后制备的肝匀浆作为体外代谢活化系统。试验设0.2、0.5、1.0、2.5、5.0mg/皿5个剂量，溶剂为二甲基亚砜，称取样品质0.30g，加二甲基亚砜至6mL，混匀后用二甲基亚砜稀释，使样品浓度为50、25、10、5、2mg/mL，同时设空白对照、溶剂对照和阳性对照。在顶层琼脂中加入0.1mL试验菌株增菌液、0.1mL受试物溶液和0.5mLS-9混合液(当需要代谢活化时)，混匀后倒入底层培养基平板上，每个剂量及对照均做3个平等样。在37℃培养48h，计数每皿回变菌落数。如果受试物的回变菌落数是空白对照菌落数2倍以上，并具有剂量-反应关系者则定为阳性。整套试验在相同条件下重复进行一次。见表9、表10。
表9实施例1的胶囊Ames试验
注：以上结果为三个平皿回变菌落数的平均数±标准差。
表10实施例1的胶囊Ames试验(重复实验)
注：以上结果为三个平皿回变菌落数的平均数±标准差。
2、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验
试验材料
实施例1的胶囊：0.125g/mL、0.25g/mL、0.50g/mL。
环磷酰胺：40mg/kg.BW
动物：小鼠50只，雌雄各半，体重25～30g。
试验方法：
采用间隔24h两次经口灌胃法进行试验。将小鼠随机分为5组，每组10只，雌雄各半。以40mg/kg.BW剂量的环磷酰胺为阳性对照，给药方式腹腔注射。对照组给等量蒸馏水。实施例1的胶囊剂量分别为2.50、5.00、10.00g/kg.BW，称取样品2.50g、5.00g、10.00g，分别加蒸馏水至20mL，充分混合配制成混悬液，浓度分别为0.125、0.25、0.50g/mL，灌胃量为0.2mL/10g.BW。末次给实施例1的胶囊6h，颈椎脱臼处死动物，取胸骨骨髓用小牛血清稀释涂片，甲醇固定，Giemsa染色。在光学显微镜下，每只动物计数1000个嗜多染红细胞(PCE)，微核发生率以含微核的PCE千分率计，并进行统计处理，统计方法用泊松分布，另外计算PCE/NCE比例。结果见表11。
结果：样品各剂量组微核率与阴性对照组比较差异均无显著性(P＞0.05)，而环磷酰胺组也阴性对照组比较差异有显著性(P＜0.01)。
实施例1的胶囊对小鼠骨髓嗜多染红细胞核无影响。
表11实施例1的胶囊对小鼠骨髓微核发生率的影响
注：**与阴性对照组比较差异有显著性(P＜0.01)
3、小鼠睾丸染色体畸变试验：
试验材料
实施例1的胶囊：0.125g/mL、0.25g/mL、0.50g/mL。
丝裂霉素：2.0mg/kg.BW剂量(ipQd×2)
动物：小鼠25只，雄性，体重25～30g。
试验方法：
将小鼠随机分为5组，每组5只。以2.0mg/kg.BW剂量(ipQd×2)的丝裂霉素为阳性对照，给药方式腹腔注射。阴性对照组给等量蒸馏水。实施例1的胶囊剂量分别为2.50、5.00、10.00g/kg.BW，称取样品2.50g、5.00g、10.00g，分别加蒸馏水至20mL，充分混合配制成混悬液，浓度分别为0.125、0.25、0.50g/mL，每次灌胃一次，灌胃量为0.2mL/10g.BW，连续5天，于首次给予受试物后的第十三天，5组同时腹腔注射秋水仙素一次(6mg/kg.BW)，6h后处死动物，取双侧睾丸制片，Giemsa染色，每组分析5只动物的染色体，每只动物分析100个中期相细胞，计算睾丸染色体畸变发生率(以百分率计)，用SPSS10.0for Windows中χ2进行统计处理。结果见表12。
结果：样品各剂量组小鼠睾丸染色体畸变发生率与阴性对照组比较差异均无显著性(P＞0.05)，而丝裂霉素阳性对照与阴性对照组比较差异有显著性(P＜0.01)。实施例1的胶囊对小鼠睾丸染色体畸变无影响。
表12实施例1的胶囊对小鼠睾丸染色体畸变发生率的影响
注：**与阴性对照组比较差异有显著性(P＜0.01)
结论：实施例1的胶囊经三项遗传毒性试验(Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠睾丸染色体畸变试验)结果为阴性，表明本品无遗传毒性。
试验例3：
采用三月龄雄性大鼠，分别分高、中、低剂量给予实施例1的胶囊，与给予碳酸钙模型组对比。观察实施例1的胶囊增加骨密度功能。
试验材料
药物：实施例1的胶囊，由石家庄藏诺生物科技有限公司提供，4.05g/60kg.BW。
饲料：
低钙饲料配方(g/kg)：酪蛋白100g，黄豆粉150g，小麦面粉540g，花生油40g，纤维素20g，淀粉110g，混合维生素10g，混合无机盐26g，DL-蛋氨酸2g，氯化胆碱2g，调整饲料的钙含量为1500mg/kg左右，饲料中维生素D的含量为1000IU/kg。
低钙基础饲料组：实测每公斤含钙量1547mg。
碳酸钙模型组饲料：
低剂量碳酸钙组：在低钙基础饲料组中添加碳酸钙1.160g/kg，配制低剂量碳酸钙组饲料。
中剂量碳酸钙组：在低钙基础饲料组中添加碳酸钙2.320g/kg，配制中剂量碳酸钙组饲料。
高剂量碳酸钙组：在低钙基础饲料组中添加碳酸钙4.641g/kg，配制高剂量碳酸钙组饲料。
样品各剂量组饲料：
低剂量受试物实验组：在低钙基础饲料组中添加受试物4.219g/kg，配制低剂量实验组饲料。
中剂量受试物实验组：在低钙基础饲料组中添加受试物8.438g/kg，配制中剂量实验组饲料。
高剂量受试物实验组：在低钙基础饲料组中添加受试物16.875g/kg，配制高剂量实验组饲料。
动物：SPF级雄性Wistar大鼠，体重60～75g，由军科院实验动物中心提供，合格证号：SCXK-(军)2002-001 0023416。
饲养场所：SPF级实验动物室，合格证号：津实动设施准第003号。实验室温度20.0～25.0℃，相对湿度40～70％。饲料由中国医学科学院实验动物研究所提供。
方法
分组：第1组为低钙基础饲料组，第2、3、4组为碳酸钙低剂量、中剂量和高剂量组，第5、6、7组为掊根胶囊低、中、高剂量实验组。
给药方法：每组10只动物，单笼喂养，自由进食，饮去离子水(以避免从饮水中获得钙)，每周称体重，记录进食量。实验周期为13周。
试验结束后，剥离一侧股骨，称量骨干重，测量股骨长度，用单光子骨密度仪测量股骨中点及股远心端的骨密度。
钙含量的测定：准确称取受试物样品、动物饲料0.300～1.000g，大鼠一侧股骨烤至恒重后整体采用湿法消化，用原子吸收分光光度法测定钙含量(GB/T5009.92-2003)。
统计学方法：用SPSS11.5for Windows软件进行方差分析检验。
股骨重量测量：动物喂养13周后处死，剥离出一侧股骨，于105℃烘箱中烘烤至恒重，称量骨干重。
股骨长度测量：动物喂养13周后处死，剥离出一侧股骨，于105℃烘箱中烘烤至恒重，测量股骨长度。
股骨密度测量：用单光子骨密度仪测量股骨中点及股远心端的骨密度。
试验结果：
1、对大鼠体重的影响
结果：实验前后各组大鼠体重差异均无显著性(P＞0.05)，喂养过程中，各组大鼠体重差异均无显著性(P＞0.05)。样品各剂量组与相应的碳酸钙模型组比较进食量、Ca摄入量无显著性差异。在钙剂量相同情况下，实施例1的胶囊实验组与碳酸钙模型组比较，大鼠的体重差异均无显著性(P＞0.05)。(见表13)
表13对大鼠体重的影响(n＝10，g，均值±标准差)
续表13对大鼠体重的影响(n＝10，g，均值±标准差)
2、对股骨长度、股骨重量、骨钙含量的影响
结果：低、中、高剂量实验组大鼠股骨长度与低钙基础饲料组比较差异无显著性(P＞0.05)；低、中、高剂量实验组大鼠股骨重量高于低钙基础饲料组，且差异有显著性(P＜0.05)；在钙剂量相同情况下，实验组与碳酸钙模型组比较，大鼠的股骨长度、重量差异无显著性(P＞0.05)。低、中、高剂量实验组大鼠的股骨钙含量(每克)均高于低钙基础饲料组，且差异有显著性(P＜0.05)，在钙剂量相同情况下，实验组大鼠的股骨钙含量显著高于低钙基础饲料组且不低于相应剂量碳酸钙模型组。见表14。
表14对股骨长度、股骨重量、骨钙含量的影响(n＝10，g，均值±标准差)
注：*与低钙基础饲料组比较差异有显著性(P＜0.05)
3、对大鼠股密度的影响
结果：低、中、高剂量实验组大鼠股骨远心端和股骨中心点的骨密度高于低钙基础饲料组，且差异有显著性(P＜0.05)；在钙剂量相同情况下，实验组与碳酸钙模型组比较，大鼠股骨远心端及股骨中心点的骨密度无显著(P＞0.05)。见表15。
表15对大鼠骨密度的影响
注：统计P值均与低钙基础饲料组比较。
*与低钙基础饲料组比较差异有显著性(P＜0.05)
结论：
给予0.338g/kg.BW、0.675g/kg.BW、1.350g/kg.BW的实施例1的胶囊内容物可使低、中、高剂量受剂物实验组大鼠的股骨重量、股骨钙含量均高于低钙基础饲料组，且差异有显著性(P＜0.05)；给予0.338g/kg.BW、0.675g/kg.BW、1.350g/kg.BW的实施例1的胶囊内容物可使低、中、高剂量受剂物实验组大鼠的股骨远心端和股骨中点的骨密度均高于低钙基础饲料组，且差异有显著性(P＜0.05)。
在饲料钙含量相同情况下，实验组大鼠的体重、股骨长度及重量、股骨钙含量、股骨远心端和股骨中点的骨密度均不低于相应剂量碳酸钙模型组，差异无显著性(P＞0.05)。
以上结果表明：实施例1的胶囊有增加骨密度功能的作用。
实施例2：软胶囊制剂
淫羊藿500g、骨碎补833.3g、杜仲416.7g一起加70％乙醇回流提取3次，每次提取时间为1小时，加醇量为药材量的8倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.02-1.08(50℃)，上聚酰胺柱，用4BV水洗脱，再用6BV 70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液于60℃减压浓缩，浓缩至相对密度约为1.30-1.35(50℃)，低温真空干燥，并粉碎成细粉为A；珍珠45.8g、碳酸钙104.2g、大豆异黄酮20.8g，粉碎成细粉并混合为B；混合A、B粉，加入适量植物油，混合均匀，制软胶囊。
实施例3：片剂
淫羊藿500g、骨碎补333.3g、杜仲555.6g一起加70％乙醇回流提取2次，每次提取时间为2小时，加醇量为药材量的10倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.02-1.08(50℃)，上聚酰胺柱，用4BV水洗脱，再用6BV 70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液于60℃减压浓缩，浓缩至相对密度约为1.30-1.35(50℃)，低温真空干燥，并粉碎成细粉为A；珍珠1.1g、碳酸钙138.9g、大豆异黄酮6.9g，粉碎成细粉并混合为B；混合A、B粉，加入成品制剂3％的糊精、0.5％的硬脂酸镁，混合均匀，压片。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种预防和治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于，原料药及其重量份数为：淫羊藿24-36、骨碎补24-40、杜仲20-40、珍珠0.08-2.2、碳酸钙5-10、大豆异黄酮0.5-1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，原料药及其重量份数为：淫羊藿35、骨碎补31.5、杜仲23.1、珍珠1.4、碳酸钙8.1、大豆异黄酮0.7。
3.一种预防和治疗骨质疏松的药物制剂，其特征在于，其是由权利要求1或2所述的药物组合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂制成临床可接受的剂型。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述临床可接受的剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述临床可接受的剂型为胶囊剂。
6.权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)淫羊藿、骨碎补、杜仲加乙醇回流提取，每次0.5-2小时，加醇量为药材的8-12倍，合并煎液，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度在50℃时为1.02-1.08的浸膏；
(2)步骤(1)得到的浸膏过滤，上树脂柱，用4-6倍柱体积水洗脱，再用6-12倍柱体积乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；
(3)将洗脱液减压浓缩至相对密度在50℃时为1.30-1.35的浸膏，干燥，并粉碎成细粉为A；
(4)称取其它药材珍珠、碳酸钙、大豆异黄酮，粉碎成细粉并混合为B；
(5)混合A、B粉即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中采用70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，每次加醇量为12倍量。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中水洗脱为4倍柱体积，醇洗脱为6倍柱体积。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中醇洗脱用70％乙醇。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中干燥方法为低温真空干燥。
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