CN102048761A - 一种水蛭为原料的肠溶片的制备方法 - Google Patents
一种水蛭为原料的肠溶片的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于中药技术领域，本发明公开了一种水蛭为原料的肠溶片的制备方法，针对冷冻温度、冷冻天数、捣碎工艺、低温干燥工艺、灭菌工艺进行研究，以抗凝血酶活性为指标，优选出新的工艺方法，该工艺方法是不同工艺参数的有机结合，即本发明工艺方法是尽量避免高机械力、高温，以期达到保持水蛭活性的作用。采用本发明工艺方法得到鲜活水蛭全药入药制备得到的肠溶片，其抗凝血酶活性更高。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种水蛭为原料的肠溶片的制备方法。
背景技术
水蛭，俗名蚂蟥，在内陆淡水水域内生长繁殖，是我国传统的特种药用水生动物，现代药理研究表明，水蛭具有药理作用有：
1、对血液的作用，水蛭素能阻止凝血酶对纤维蛋白的作用，阻碍血液凝固，水蛭尚可分泌一种组胺样物质，因而可扩张毛细血管，水蛭醇提取物抑制血液凝固的作用较桃仁为强，水蛭醇制剂的作用较水制剂的作用为强，水蛭素20mg可阻止100g人血的凝固，水蛭水提取物对ADP诱导的大鼠血小板聚集有明显抑制作用，亦能明显抑制正常人的血小板聚集，有抗血栓形成的作用。实验表明：水蛭在体外对纤维蛋白有较强的纤溶作用，其活性显著高于丹参和大黄；在体内亦有纤溶活性，能使家兔优球蛋白溶解时间(ELT)显著缩短。因此水蛭能活化纤溶系统，溶解血栓.亦有报告指出，水蛭素对实验性血栓形成有明显抑制作用，对凝血酶所致之实验性静脉血栓有溶解作用。水蛭水提取液能降低大鼠的全血比黏度和血浆比黏度，缩短红细胞电泳时间，临床研究表明：水蛭对缺血性脑血管病患者因血液流变性异常而出现的浓、黏、聚状态有改善作用。
2、对心血管系统的作用：有报告指出，水蛭对心肌营养性血流量有一定程度的增加作用；对组织缺血缺氧有保护作用，水蛭素能对抗垂体后叶素引起的家兔冠状动脉痉挛，有抑制心肌缺血的治疗作用，水蛭能明显消退主动脉粥样硬化斑，使斑块内胶原纤维增生，胆固醇结晶减少，提示水蛭对防治动脉粥样硬化有潜在的应用价值。水蛭有扩张毛细血管、改善微循环、增加肾脏血流量的作用，其改善微循环的作用，与肝素相仿，只是作用时间短暂，实验表明：水蛭有扩张外周血管、增加血流量和减少血管阻力的作用，该作用与盐酸罂粟碱作用相似。
3、对妊娠的作用：实验表明：水蛭对小鼠各个时期妊娠(包括着床及妊娠的早、中、晚期)均有终止妊娠作用，不同给药途径对早期妊娠均有良好终止作用，若将外源性孕酮与水蛭同时注射，则可防止早产，水蛭对蜕膜病变有抑制作用。
4、其他作用：水蛭对实验性高脂血症家兔的胆固醇和甘油三酯有明显降低作用。水蛭素对肿瘤细胞有抑制作用，对小鼠肝癌生长有一定的抑制作用，由于水蛭有高抗凝作用，因而有利于抗癌药及免疫活性细胞浸入癌组织杀伤癌细胞。
水蛭具有广泛的药理作用，是因为水蛭中含有众多有效成分，比如水蛭素、透明质酸酶、溶纤素等，申请人研究表明，水蛭具有药效作用的是众多有效成分共同的作用的结果，因此，在使用水蛭时，应将其多种成分全部入药才能充分发挥其药效，这也是很多学者的观点。但水蛭中含有的有效成分中大多是对温度、酸、碱、有机溶剂等敏感的成分，因此，在水蛭制备药物制剂的过程中要尽量避免使用上述方法。
中国专利申请号96102147.0公开了采用冰冻水蛭、捣碎、低温干燥等方法，将水蛭全药制备成药物制剂，该方法虽然能够将水蛭全药入药，但对粉碎、低温干燥和灭菌没有任何研究。现有技术中也有采用冷冻干燥方法，将水蛭干燥，但该方法在将干燥物粉碎过程中，因为机械剪切时产生大量的热量，从而使水蛭全体的活性降低。
发明内容
基于上述原因，本公司科研人员经过多年研究，针对冷冻温度、冷冻天数、捣碎工艺、低温干燥工艺、灭菌工艺进行研究，以抗凝血酶活性为指标，优选出新的工艺方法，该工艺方法是不同工艺参数的有机结合，即本发明工艺方法是尽量避免高机械力、高温，以期达到保持水蛭活性的作用。采用本发明工艺方法得到鲜活水蛭全药入药制备得到的肠溶片，其抗凝血酶活性更高。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种水蛭为原料的肠溶片的制备方法，其特征在于：取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下5℃-零下25℃，冷冻天数为5天-15天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，其中组织捣碎机转速为3000-5000转/分；加入药用辅料崩解剂和填充剂混合均匀，在30℃-50℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入润滑剂，压片，包肠溶衣，既得。
冷冻温度为零下15℃-零下25℃。
其中冷冻天数为8-12天。
其中药用辅料为崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素钠中的一种或几种；填充剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇；润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或几种
其中干燥温度为35-45℃。
其中粉碎采用低温粉碎机。
其中CO 60辐射灭菌后卫生检测指标为细菌应不得超过5000个/g，霉菌不得超过50个/g，大肠菌群不得超过50个/g，不得检出大肠埃希菌和沙门菌，不得检出活螨。
一、工艺方法研究
本发明工艺中冷冻是为了将水蛭中有效成分在制剂制备过程中不被破坏，而在冷冻过程中水蛭体内含有大量的水分可以将水蛭冷冻。
1、冷冻水蛭粉碎工艺研究
试验方法：取冰冻水蛭采用不同设备进行粉碎成浆状，不同设备分别为：电动绞肉机、高速剪切机、胶体磨和组织捣碎机(8000转/分)、粉碎机(按照设备说明书常规工艺)，按照中国药典2010年版水蛭项下，抗凝血酶活性测定方法，进行测定，试验结果见表1：
试验结论：上述不同设备粉碎的冰冻水蛭中，组织捣碎机的活性最高，因此，我们确定采用组织捣碎机或进行粉碎冰冻水蛭。
2、组织捣碎机转速的研究
组织捣碎机的转速可以达到10000转/分，转速快虽然可以将冰冻水蛭粉碎，但转速快也会产生大量的热量，从而在局部破会水蛭的活性。因此，我们针对组织捣碎机的转速进行研究如下，
试验1组：冰冻水蛭500g，使用组织捣碎机，转速12000转/分，使冰冻水蛭成为液体。
试验2组：冰冻水蛭500g，使用组织捣碎机，转速10000转/分，使冰冻水蛭成为液体。
试验3组：冰冻水蛭500g，使用组织捣碎机，转速8000转/分，使冰冻水蛭成为液体。
试验4组：冰冻水蛭500g，使用组织捣碎机，转速6000转/分，使冰冻水蛭成为液体。
试验5组：冰冻水蛭500g，使用组织捣碎机，转速5000转/分，使冰冻水蛭成为液体。
试验6组：冰冻水蛭500g，使用组织捣碎机，转速4000转/分，使冰冻水蛭成为液体。
试验7组：冰冻水蛭500g，使用组织捣碎机，转速3000转/分，使冰冻水蛭成为液体。
试验8组：冰冻水蛭500g，使用组织捣碎机，转速2000转/分，使冰冻水蛭成为液体。
试验9组：冰冻水蛭500g，使用组织捣碎机，转速1000转/分，使冰冻水蛭成为液体。
试验方法：取不同试验组捣碎的水蛭液体，按照中国药典2010年版水蛭项下，抗凝血酶活性测定方法，进行测定，试验结果见表2：
表2不同工艺比较试验结果
试验结论：上述试验表明，组织捣碎机转速在3000转/分-5000转/分时，水蛭具有较高的抗凝血酶活性，基于水蛭肠溶片抗凝血酶活性不能低于56个/g基础，因此，我们确定组织捣碎机捣碎转速在3000转/分-5000转/分。
3、干燥温度选择试验
低于30℃干燥时，很难保证原料的含水量，基于此原因，我们再干燥温度试验是选择从30℃开始试验，试验过程如下：
将上述试验1实验5组捣碎的组织液，加入辅料，混合均匀，按照下述分组干燥：
试验1组：在30℃真空干燥，含水量不超过8％为合格。
试验2组：在35℃真空干燥，含水量不超过8％为合格。
试验3组：在40℃真空干燥，含水量不超过8％为合格。
试验4组：在45℃真空干燥，含水量不超过8％为合格。
试验5组：在50℃真空干燥，含水量不超过8％为合格。
试验6组：在55℃真空干燥，含水量不超过8％为合格。
试验7组：在60℃真空干燥，含水量不超过8％为合格。
试验8组：在65℃真空干燥，含水量不超过8％为合格。
试验方法：取不同试验组捣碎的水蛭液体，按照中国药典2010年版水蛭项下，抗凝血酶活性测定方法，进行测定，试验结果见表3：
表3不同工艺比较试验结果
试验结论：上述试验表明，干燥温度越低，活性越高，当温度高于50℃，原料活性已经不符合要求，因此，我们确定干燥温度为30℃-50℃。
4、其它工艺研究
(1)上述试验2物料干燥后，很容易粉碎，因此，粉碎时对原料活性影响较小，但在上述工艺的基础上，采用低温粉碎机，对物料活性的保持会更好；
(2)基于灭菌方法的干热灭菌或湿热灭菌的温度过高，对活性肯定影响较大，因此，我们采用钴60辐射灭菌的方法。
二、工艺方法比较试验
试验1组：取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下15℃，冷冻天数为10天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，捣碎机转速4000转/分，粉碎物(浆状物)加入药用辅料混合均匀，在45℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入润滑剂，压片，包肠溶衣，既得。
试验2组：取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻干燥，干燥物用粉碎机粉碎，加入相同药用辅料，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入相同润滑剂，压片，包肠溶衣，既得
试验方法：取不同试验组肠溶片，按照中国药典2010年版水蛭项下，抗凝血酶活性测定方法，进行测定，试验结果见表4：
表4不同工艺比较试验结果
试验结论：上述试验表明，本工艺方法得到肠溶片具有更好的抗凝血酶活性，充分说明本发明肠溶片的制备方法具有科学意义。
三、制备实施例
实施例1
取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下5℃，冷冻天数为15天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，捣碎机转速4500转/分，粉碎物(浆状物)加入药用辅料崩解剂为淀粉、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，填充剂为淀粉、乳糖、木糖醇混合均匀，在30℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入润滑剂微粉硅胶，压片，包肠溶衣，既得
实施例2
取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下10℃，冷冻天数为12天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，捣碎机转速5000转/分，粉碎物加入药用辅料崩解剂为淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮，填充剂为乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇混合均匀，在50℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，包肠溶衣，既得
实施例3
取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下5℃，冷冻天数为15天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，捣碎机转速3000转/分，粉碎物(浆状物)加入药用辅料崩解剂为淀粉；填充剂为乳糖和微晶纤维素混合均匀，在50℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入润滑剂滑石粉，压片，包肠溶衣，既得
实施例4
取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下15℃，冷冻天数为6天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，捣碎机转速4500转/分，粉碎物(浆状物)加入药用辅料崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，填充剂为淀粉、微晶纤维素、、甘露醇混合均匀，在35℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁和滑石粉，压片，包肠溶衣，既得。
实施例5
取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下25℃，冷冻天数为5天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，捣碎机转速3500转/分，粉碎物(浆状物)加入药用辅料崩解剂为羟丙纤维素钠中；填充剂为乳糖；混合均匀，在30℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入滑石粉和微粉硅胶，压片，包肠溶衣，既得。
实施例6
取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下25℃，冷冻天数为10天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，捣碎机转速4000转/分，粉碎物(浆状物)加入药用辅料崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素钠，填充剂为乳糖和微晶纤维素；混合均匀，在45℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，包肠溶衣，既得。
实施例7
取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下20℃，冷冻天数为8天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，捣碎机转速4000转/分，，粉碎物(浆状物)加入药用辅料崩解剂为羟丙纤维素钠，填充剂为微晶纤维素、木糖醇，混合均匀，在40℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入润滑剂微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁，压片，包肠溶衣，既得。
实施例8
取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下15℃，冷冻天数为15天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，捣碎机转速4500转/分，粉碎物(浆状物)加入药用辅料混合崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，填充剂为乳糖和微晶纤维素、木糖醇，混合均匀，在35℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，包肠溶衣，既得。
实施例9
取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下15℃，冷冻天数为10天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，捣碎机转速4000转/分，粉碎物(浆状物)加入药用辅料崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉钠，填充剂为乳糖和微晶纤维素，混合均匀，在30℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片，包肠溶衣，既得。
实施例10
取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下20℃，冷冻天数为8天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，捣碎机转速4500转/分，粉碎物(浆状物)加入药用辅料崩解剂为淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮，填充剂为乳糖、甘露醇，混合均匀；在35℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入润滑剂为微粉硅胶，混合均匀压片，包肠溶衣，既得。
上述实施例得到的肠溶片的抗凝血酶活性不低于56个/g。
上述肠溶片微生物检验结果：细菌小于10个/g，霉菌小于10个/g，大肠菌群小于10个/g，未检出大肠埃希菌和沙门菌，未检出活螨。
上述实施例包括但不限于上述。
Claims (7)
1.一种水蛭为原料的肠溶片的制备方法，其特征在于：取鲜活水蛭，加水洗净，冷冻，冷冻温度为零下5℃-零下25℃，冷冻天数为5天-15天，将冻结的水蛭用组织捣碎机捣碎，其中组织捣碎机转速为3000-5000转/分；粉碎物加入药用辅料填充剂、崩解剂混合均匀，在30℃-50℃真空干燥，粉碎，用CO 60辐射灭菌，制粒，加入药用辅料润滑剂，压片，包肠溶衣，既得。
2.根据权利要求1所述的一种水蛭为原料的肠溶片的制备方法，其中冷冻温度为零下15℃-零下25℃。
3.根据权利要求1所述的一种水蛭为原料的肠溶片的制备方法，其中冷冻天数为8-12天。
4.根据权利要求1所述的一种水蛭为原料的肠溶片的制备方法，其中药用辅料为崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中、羟丙纤维素钠的一种或几种；填充剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇；润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种水蛭为原料的肠溶片的制备方法，其中干燥温度为35-45℃。
6.根据权利要求1所述的一种水蛭为原料的肠溶片的制备方法，其中粉碎采用低温粉碎机。
7.根据权利要求1所述的一种水蛭为原料的肠溶片的制备方法，其中CO 60辐射灭菌后卫生检测指标为细菌应不得超过5000个/g，霉菌不得超过50个/g，大肠菌群不得超过50个/g，不得检出大肠埃希菌和沙门菌，不得检出活螨。
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