CN102038688B - 氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氯喹那多普罗雌烯自乳化微乳软胶囊及其制备方法，是一种无局部刺激作用，具有良好融变时限的阴道用软胶囊，该系统是由氯喹那多、普罗雌烯、油相、表面活性剂、助表面活性剂形成的均一透明溶液，所述溶液为粒径小于100nm的微乳。在10-80℃条件温度下，将表面活性剂、助表面活性剂和油相加热熔解，充分搅拌均匀，加入氯喹那多、普罗雌烯，室温搅拌使药物溶解，得一透明溶液，灌装成软胶囊剂。通过本发明可得一种稳定的氯喹那多-普罗雌烯自微乳，其氯喹那多、普罗雌烯经微粉化，可提高主药的生物利用度，且起效快，克服了普通阴道片生物利用度较低的缺点；同时，本品作为一种新的组合剂型，可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择。

Description

氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊及其制备方法。

背景技术

氯喹那多是一种广谱抑菌剂。早在50年代欧洲的许多药厂对其进行广泛的研究，发现它具有抗真菌、滴虫、细菌(G⁺和G^-)、衣原料和支原体等抗微生物病原体活性，是一种广谱抑菌剂。由于其微溶于水，病原体微生物一般通过胞吞作用而进入病原体细胞，使病原体细胞pH值改变、抑制病原体代谢等最终导致病原体死亡，而人体上皮细胞对氯喹那多没有吞噬功能，因此该药外用时对人体的不良反应甚小。普罗雌烯的作用机理：雌二醇的两个羟基被甲基和丙基醚化后，极性减弱，使其只能进入粘膜上皮在局部代谢发挥雌激素功能，达到促进女性阴道上皮粘膜细胞的分化和成熟。合成及分泌糖原的功效，并可促进阴道2嗜酸乳杆菌的再生，产生乳酸，恢复阴道正常酸性环境；但不能通过被动扩散穿过阴道壁及富水的组织间隙，不能到达毛细血管而被吸收，试验证实局部应用普罗雌烯吸收率小于1％，因此局部应用普罗雌烯没有雌激素的全身不良反应。本处方利用了不同作用机制的氯喹那多和普罗雌烯的各自优势，为治疗和预防女性阴道感染性白带增多开辟了新途径。

我国在1997年开始进口使用氯喹那多/普罗雌烯阴道片(商品名为“可宝净”)，北京协和医院、广东中山医科大学附属二院等对氯喹那多/普罗雌烯阴道片治疗阴道感染做了临床研究，结果证明其对广谱的阴道感染具有显著的疗效。中国专利号：CN1600315A公开了一种名称为“氯喹那多/普罗雌烯阴道用软胶囊组合物”的发明专利，它是一种氯喹那多/普罗雌烯适量基质及辅料制成含量均匀的乳浊液，相比之下，本品为自乳化微乳，粒径达到纳米级，制备工艺简单，制剂稳定，生物利用度高，本品作为一种新剂型，可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择的可能。

本发明的目的在于提供一种氯喹那多-普罗雌烯的新剂型，该制剂在保证主药剂量适宜的前提下，通过选用辅料和制剂方法，将氯喹那多、普罗雌烯均匀分散于基质中制成自乳化微乳灌装成软胶囊剂，有利于药物的局部吸收作用，从而提高药物生物利用度。同时，也为临床提供一种更新、更好的剂型选择。

发明内容

本发明的目的是提供一种氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊及其制备方法。它具有无局部刺激作用，有良好融变时限，生物利用度高的特点，能够提高药物的疗效。氯喹那多、普罗雌烯、助表面活性剂、表面活性剂、油的重量比在1∶0.05∶0.5-10∶0.5-12∶0.04-2。在10-80℃条件温度下，将表面活性剂、助表面活性剂和油相加热熔解，充分搅拌均匀，加入氯喹那多、普罗雌烯，室温搅拌使药物溶解，得一透明溶液，灌装成软胶囊剂。

所述的油相选自脂肪酸和一价链烷醇的酯、丙二醇一或二脂肪酸酯、脂肪酸甘油三酯、单酸甘油酯/甘油二酯、天然植物或动物油、碳水化合物、生育酚中的一种或其混合物。

所述的表面活性剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠或十二烷基硫酸钠、磷脂、天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯交换产物、单酸甘油酯/甘油二酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或其混合物。

所述的助表面活性剂选自甘油、丙二乙氧基二乙二醇或聚乙烯醇的多羟基的醇类中的一种或其混合物。

所述防腐剂是下列的一种或几种：对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丁酯钙，对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲醇、苯甲酸。

所述遮光剂是二氧化钛。

本发明的制剂根据需要可加入稳定剂、抗氧化剂和防腐剂，稳定剂的实例包括无机或有机酸(盐)，优选磷酸和甘氨酸，不受所列内容的限制。

本发明所述的氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊，其融变时限低于15分钟，pH值为3.8-4.5。

与现有技术相比，本发明的氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊，阴道给药后，吸收腔道内水分，自发乳化形成粒子小于100nm的微乳。本发明的制备不需要特殊的设备，操作简单，易于保存，作为一种新型的药物载体，本发明具备性质稳定，吸收迅速等特点，提高药物的生物利用度，降低毒副作用，临床应用前景广阔。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作一更详细的说明。但是，应当理解的是，本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1：

处方组成如下：  (g)

氯喹那多        200g

普罗雌烯        10g

TWEEN-80        944g

中链甘油三酸酯  226g

甘油            630g

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：在60℃水浴中，将中链甘油三酸酯、TWEEN-80和甘油加热熔解，充分搅拌均匀，加入氯喹那多、普罗雌烯，室温搅拌使药物溶解，得一透明溶液，灌装成软胶囊剂。

实施例2：

处方组成如下：  (g)

氯喹那多        200g

普罗雌烯        10g

TWEEN-80        944g

中链甘油三酸酯  226g

甘油    630g

共制成1000粒软胶囊

制备方法同实施例1。

实施例3

处方组成如下：  (g)

氯喹那多        200g

普罗雌烯        10g

TWEEN-80        810g

中链甘油三酸酯  180g

丙二醇          810g

共制成1000粒软胶囊

制备方法同实施例1。

实施例4

处方组成如下：  (g)

氯喹那多        200g

普罗雌烯        10g

TWEEN-80        630g

油酸乙酯        226g

甘油            944g

共制成1000粒软胶囊

制备方法同实施例1。

实施例5

处方组成如下：  (g)

氯喹那多        200g

普罗雌烯        10g

聚氧乙烯蓖麻油  1072g

中链甘油三酸酯  176g

甘油            552g

共制成1000粒软胶囊

制备方法同实施例1。

实施例6

处方组成如下：  (g)

氯喹那多        200g

普罗雌烯        10g

氢化蓖麻油      1812g

中链甘油三酸酯  176g

丙二醇          812g

共制成1000粒软胶囊

制备方法同实施例1。

实施例7

处方组成如下：  (g)

氯喹那多        200g

普罗雌烯        10g

聚氧乙烯蓖麻油  836g

中链甘油三酸酯  240g

甘油            724g

共制成1000粒软胶囊

制备方法同实施例1。

实施例8

粘膜刺激实验

以实施例1的氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊。依照《新药(西药)临床前研究指导原则》进行的粘膜刺激试验，雌性健康家兔12只，随机分为三组。第一组为空白对照组，第二组为基质对照组，第三组为氯喹那多-普罗雌烯阴道用软胶囊组，连续用药7天。每日给药前、后动物的一般体征，包括食量、水量、毛色、步态、精神状况、有无异常分泌物等，各组动物均未见明显异常现象。试验期间及末次给药后24小时取出的阴道组织，肉眼观察粘膜均光滑，无充血、水肿、出血、溃疡或糜烂等反应，并做病理学检查。结果见下表。

【注】++：刺激性强，+：刺激性一般，-：无刺激性

上述结果表明氯喹那多-普罗雌烯阴道用软胶囊无刺激性，病理学检查表明阴道粘膜组织无糜烂及溃疡形成，表面无炎性渗出物。固有膜层无充血及炎性渗出，未见炎性改变，其深部肌肉组织未见异常。

实施例9

抗菌效果比较试验

以实施例3的氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊。在实验前取动物做培养，发现全部为阴性，说明阴道内没有感染白色念珠菌，然后诱导动物感染白色念珠菌后作琼脂培养，使感染数为5.0×10⁵，感染后的真菌数为4.88到4.96log₁₀C.fu/ml。随机分为三组，第一组为空白对照组，第二组为基质对照组，第三组为氯喹那多-普罗雌烯阴道用软胶囊组，给药7天后，在测定真菌数，比较各个实施例的抗菌效果。结果见下表。

【注】+++：抗菌很强，++：抗菌强，+：抗菌一般，-：无抗菌效果

上述结果表明氯喹那多-普罗雌烯阴道用软胶囊具有很好的抗菌作用。

实施例10

以实施例5的氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊。参照中国药典2005年版二部附录测定软胶囊的崩解时限、融变时限及溶出度。试验数据见下表。

通过上述对比试验可知，60分钟内全部样品崩解并通过筛网，符合《中国药典》2005版要求，但此阴道用软胶囊崩解时限和融变时限较短，囊壳裂解较快；在溶出度方面，药液容易释放，在短时间内溶出度高。表明氯喹那多-普罗雌烯阴道用软胶囊是一种较好的给药方式。

实施例11

以实施例7的氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊。参照中国药典2005年版二部附录XIXC考察胶囊的稳定性。结果见下表。

氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊(批号：20080216)稳定性试验观察表

氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊(批号：20080218)稳定性试验观察表

结果表明，氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊各项考察指标基本上无变化，说明该制剂稳定，内容物与胶囊壳无相互作用。

Claims (7)

1.氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊，其特征在于阴道用软胶囊的内容物含有生理有效剂量的氯喹那多、普罗雌烯，此外还包含油相、表面活性剂、助表面活性剂、稳定剂、防腐剂、遮光剂，以形成适合阴道用的自乳化微乳，微乳粒径小于100nm，用于治疗和预防女性阴道感染性白带增多，该微乳液至少含有一种亲水亲油平衡值大于10的聚氧乙烯类的亲水表面活性剂，表面活性剂的量是该微乳液不含水的重量的20％-60％；至少含有一种成分的油相，油相选自中链甘油三酸酯、油酸乙酯，油相的含量是该微乳液总重量的4％-15％；含有甘油、丙二醇中的一种或其混合物作为助表面活性剂，表面活性剂和助表面活性剂的重量比是0.3-3。

2.权利要求1的氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊，其特征在于所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80中的一种或其混合物。

3.权利要求1所述的氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊，其中所述氯喹那多：普罗雌烯：助表面活性剂：表面活性剂以及油相的重量比在1∶0.05∶0.5-10∶0.5-12∶0.04-2的范围内。

4.权利要求1所述的氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊，其特征在于稳定剂选自磷酸和甘氨酸。

5.权利要求1所述的氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊，其特征在于所述防腐剂是下列的一种或几种：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丁酯钙、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲醇、苯甲酸。

6.权利要求1所述的氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊，其特征在于所述遮光剂是二氧化钛。

7.一种权利要求1-6任一项所述的阴道用氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊的制备方法：在10-80℃条件温度下，将表面活性剂、助表面活性剂、稳定剂、防腐剂、遮光剂和油相熔解，充分搅拌均匀，加入氯喹那多、普罗雌烯，室温搅拌使药物溶解，得一透明微乳液，灌装成软胶囊剂。