CN102038641A - 一种外层经亲水聚合物修饰的脂质体药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种外层经亲水聚合物修饰的脂质体药物的制备方法，该方法是在脂质体制备完成后，再将亲水聚合物修饰的脂类物质插入到磷脂双层外侧。该方法不仅能够得到高的包封率，而且能够实现长循环脂质体的缓释和靶向作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体的制备方法，具体地说，涉及一种外层经亲水聚合物修饰的脂质体的制备方法，及其在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
背景技术
脂质体可以作为许多药物的载体。作为抗肿瘤药物(尤其是化疗药物)的载体，它可以减少药物在正常组织的分布，增加药物在肿瘤组织的蓄积量，从而改善药物的治疗指数。
传统的脂质体在体内很容易被免疫系统识别和吞噬，因此脂质体可能还没有到达靶区，就已经被机体清除掉了而无法发挥其靶向作用。长循环脂质体又称隐形脂质体，能够阻止巨噬细胞对脂质体的识别和摄取，从而延长脂质体在血中的循环时间，进而借助EPR效应富集到肿瘤组织中，最终实现肿瘤的被动靶向。此外，长循环脂质体由于表面覆盖了聚乙二醇亲水保护层，能够避免脂质体聚集，可以提高其在储存期内的稳定性。所以长循环脂质体技术一经发明，即成为国际抗肿瘤脂质体制剂研究的热点和化疗药物剂型的最佳选择。
制备长循环脂质体最常用的磷脂修饰物为甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酸磷脂酰乙醇铵(mPEG2000-DSPE)，传统的mPEG-DSPE加入方式是在脂质体形成初期将其与磷脂和胆固醇一起加入，这种操作的结果就是在磷脂双分子层形成后，mPEG-DSPE均匀分布在磷脂双层膜的内、外表面。该方法适用于大多数药物，如盐酸多柔比星，以此技术制备的长循环脂质体已于1995年在美国成功上市，商品名为楷菜。
但是我们在制备长春瑞滨长循环脂质体的过程中发现，mPEG-DSPE的加入，会阻碍长春瑞滨的装载，当药脂比较高时，mPEG-DSPE对长春瑞滨载药影响更为显著，包封率不足10％。分析认为有两个原因：①在传统的主动载药技术中，药物通过与内水相阴离子(如硫酸根、柠檬酸根)结合形成沉淀，获得较高的包封率，而弱碱性药物分子，如长春碱类和拓扑异构酶抑制剂类化合物，与脂质体内水相阴离子形成沉淀能力差，因而药物在内水相中的滞留能力差，影响药物的装载；②带正电荷的长春瑞滨在阴离子梯度及pH梯度等载药动力驱使下进行跨膜载药时，与嵌在磷脂双层膜外表面上大量的带负电荷的mPEG-DSPE优先结合，载药初期时，载药动力足以克服药物与mPEG-DSPE的结合力，使其能够跨膜进入脂质体内水相；但是随着药物的装载，载药动力逐渐减弱，剩余的药物便结合在mPEG-DSPE上，不能进入脂质体内水相，从而降低了载药的效率。并且分布在磷脂双层膜内表面的mPEG-DSPE会通过电荷引力与已经载入内水相的药物结合，进而促使药物从脂质体中渗漏出来，而达不到缓释、靶向的目的。
由以上分析可知，mPEG-DSPE的加入既影响了药物的装载，还促进了药物在体内的渗漏，其作用弊大于利。但是若不加又无法延长脂质体在血液中的循环时间，无法达到缓释增效的目的。所以如何消除由mPEG-DSPE的加入带来的负面作用成为研究的难点和重点。仔细分析mPEG-DSPE的作用机理，其实真正起到屏蔽吞噬、防止聚集作用的只是覆盖在脂质体外层的mPEG-DSPE，而内层的部分根本未起作用，反而是促进药物渗漏的原因，所以如何制备得到单独外层含有mPEG-DSPE的脂质体成为解决问题的关键。就此问题本专利的研究人员受到了一些前人研究工作的启发，下面详述。
加拿大的Allen等人在进行配位靶向脂质体的研究中发明了后插入技术。传统的配位靶向脂质体的制备方法是先将单克隆抗体，如anti-CD 19，连接到mPEG2000-DSPE上，然后将mPEG2000-DSPE-单抗与磷脂、胆固醇一起溶解于有机溶剂中，经过水化、透析、载药等步骤制备得到含药脂质体。该方法的缺陷在于脂质体的制备过程中有多个加热步骤，这会造成部分抗体的失活和抗体的浪费，进而影响脂质体的配位靶向性。而后插入技术则很好的解决了这个问题。该方法是先制备含有带有连接位点的mPEG2000-DSPE(如Mal-PEG2000-DSPE)的长循环脂质体，然后将其与PEG-抗体反应，则抗体与mPEG2000-DSPE相连，分布在磷脂双层的外表面，从而产生配位靶向作用。动物实验证明用后插入法制备得到的阿霉素配位靶向脂质体与传统方法制备得到的脂质体具有相同疗效和细胞毒性，但是操作简便，灵活。(In vitro and in vivo comparison of immunoliposomesmade by conventional coupling techniques with those made by a newpost-insertion approach.Biochimica et biophysica acta 1513(2001).)
Liposomes(第二版，作者：(英)V.P.托尔钦林//V.魏西希)第232-236页公开了在预制的脂质体上连接PEG的技术，该方法是预先制备含有二棕榈酸磷脂酰乙醇铵(DPPE)衍生物的脂质体，然后通过化学反应将预先活化的mPEG分子连接到DPPE上，从而获得单独外层含有PEG-DPPE的脂质体。上述方法所得到的最终产物就是我们之前所构建的适合于长春瑞滨的理想脂质体模型，但是该方法在脂质体的制备过程中引入了化学反应，容易造成磷脂的水解，影响脂质体的稳定性，并且收率也不易控制，还需要多步除杂，难以实现产业化。
由以上两个科研实例可见，得到单独外层含有mPEG-DSPE的脂质体是可行的，不过方法有待改进，本发明就是旨在探讨如何通过简单的物理过程来实现这一设想。
发明内容
本发明提供的实验方案是在完成脂质体制备和主动载药之后再加入mPEG-DSPE，不仅避免了mPEG-DSPE对药物装载的影响，而且使绝大多数mPEG-DSPE只覆盖在脂质体外表面，不会对已经进入脂质体内水相的药物起到促进释放的作用。本方法操作简便，直接物理混合、加热孵育即可实现，还节省了一半量的mPEG-DSPE，既得到了较高的包封效率，还能够实现长循环脂质体的缓释和靶向作用，同时又降低了成本，提高了经济效益。
与mPEG-DSPE类似的物质还有聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG-PEG)、聚乙二醇修饰的胆固醇(chol-PEG)、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PVP)、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG-PVP)、聚维酮修饰的胆固醇(chol-PVP)等等，它们统称为亲水聚合物修饰的脂类物质。当该类物质应用于脂质体制剂时，均能覆盖在磷脂双层表面上，从而起到保护并延长脂质体在体内循环时间的作用，并且该类物质理化性质相近，均为水溶性两亲性物质，所以发明人有理由认为该类物质均适用于本发明所创造的脂质体制备方法。
为了得到具有上述特征的脂质体制剂，需要采用合适的方法制备脂质体。本发明采用的方法包括如下步骤：将所用的脂类辅料(不包括亲水聚合物修饰的脂类物质，如：mPEG2000-DSPE)溶解于有机溶剂中，在冻干机中冻干除去有机溶剂，形成疏松的脂相混合物冻干粉末，将冻干粉末以含有反离子的溶液水化，形成空白脂质体。所述含有反离子的溶液指溶液中的离子带有与药物相反的电荷。空白脂质体用微射流设备或者高压挤出设备降低脂质体的粒度，之后采用透析、或者柱层析等手段除去脂质体外的反离子。从而使脂膜内外形成反离子梯度。将药物和脂质体孵育，得到含药脂质体，然后再加入亲水聚合物修饰的脂类物质，如：mPEG2000-DSPE孵育一段时间，即可得到单独外层含有亲水聚合物修饰的脂类物质的含药脂质体。
具体实施方式
下面所述实施例的目的是为了更好的说明本发明，但不应对本发明的范围构成限定。
下文中所述“药脂比”指药物与氢化大豆卵磷脂的质量比，“mPEG2000-DSPE的含量”指其在脂质体双分子层中磷脂成分总摩尔数的百分率。
实施例1不含亲水聚合物的脂质体的制备
将磷脂，如氢化大豆卵磷脂(或双软脂酸卵磷脂或双肉豆蔻酸卵磷脂)、胆固醇按重量比3∶1混合，溶解于95％叔丁醇中，在冻干机中冻干除去有机溶剂，形成疏松的脂相混合物冻干粉末，将冻干粉末以含有反离子的溶液水化以形成空白脂质体。空白脂质体用高压挤出设备或微射流设备降低脂质体的粒度，之后采用柱层析或透析手段，以蔗糖-组氨酸溶液作为外相，除去脂质体外的反离子。从而使脂膜内外形成离子梯度。将药物水溶液与脂质体混悬液混合，50-60℃孵育，得到不含亲水聚合物的脂质体。
实施例2双层亲水聚合物修饰的脂质体的制备
将磷脂，如氢化大豆卵磷脂(或双软脂酸卵磷脂或双肉豆蔻酸卵磷脂)、胆固醇按重量比3∶1，和适量的亲水聚合物衍生的脂类物质混匀，溶解于95％叔丁醇中，在冻干机中冻干除去有机溶剂，形成疏松的脂相混合物冻干粉末，将冻干粉末以含有反离子的溶液水化以形成空白脂质体。空白脂质体用高压挤出设备或微射流设备降低脂质体的粒度，之后采用柱层析或透析手段，以蔗糖-组氨酸溶液作为外相，除去脂质体外的反离子。从而使脂膜内外形成离子梯度。将药物水溶液与脂质体混悬液混合，50-60℃孵育，得到双层亲水聚合物修饰的脂质体。
实施例3外层亲水聚合物修饰的脂质体的制备
将磷脂，如氢化大豆卵磷脂(或双软脂酸卵磷脂或双肉豆蔻酸卵磷脂)、胆固醇按重量比3∶1混合，溶解于95％叔丁醇中，在冻干机中冻干除去有机溶剂，形成疏松的脂相混合物冻干粉末，将冻干粉末以含有反离子的溶液水化以形成空白脂质体。空白脂质体用高压挤出设备或微射流设备降低脂质体的粒度，之后采用柱层析或透析手段，以蔗糖一组氨酸溶液作为外相，除去脂质体外的反离子，从而使脂膜内外形成离子梯度。将药物水溶液与脂质体混悬液混合，50-60℃孵育，得到含药脂质体，然后再加入亲水聚合物修饰的脂类物质的水溶液，孵育既得外层亲水聚合物修饰的脂质体。
实施例4 mPEG2000-DSPE对不同内相长春瑞滨脂质体载药的影响
药脂比：2∶9.58
外相：300mM蔗糖/10mM组氨酸溶液，调节pH＝7.5
分别按照实施例1、2的方法制备脂质体。
表1 mPEG2000-DSPE对脂质体包封率影响
结论：药脂比为2∶9.58时，与脂质体膜中不含mPEG2000-DSPE的脂质体相比，当脂质体膜中含有8.3％mPEG2000-DSPE时，长春瑞滨包封率降低。
实施例5 mPEG2000-DSPE对磺基水杨酸内相长春瑞滨脂质体载药的影响
1.脂质体处方信息
内相：第一份，300mM磺基水杨酸/0.6M三乙醇胺(TEA)，pH＝5.01
第二份，300mM磺基水杨酸/0.6M NH3，pH＝7.83
第三份，300mM磺基水杨酸/0.6M三乙胺(TA)，pH＝4.14
外相：300mM蔗糖/10mM组氨酸溶液，调解pH＝6.5
分别按照实施例1、2的方法制备脂质体。
表2 mPEG2000-DSPE对磺基水杨酸不同铵盐、
不同药脂比脂质体包封率影响
结论：磺基水杨酸是一种对长春瑞滨有很强滞留能力的内相盐，当药脂比由2∶9.58逐渐增加时，8.3％mPEG2000-DSPE的存在会显著降低磺基水杨酸铵内相脂质体包封率，并且这种影响对于磺基水杨酸不同铵盐内相脂质体都存在。
实施例6 MPEG-DSPE对长春瑞滨载药的影响
1.脂质体处方信息
内相：第一份，100mM植酸/0.6M TEA，pH＝5.10
第二份，100mM植酸/0.6M NH3，pH＝5.05
第三份，100mM植酸/0.6M TA，pH＝5.11
药脂比：2∶9.58
外相：300mM蔗糖/10mM组氨酸溶液，调节pH＝6.5
分别按照实施例1、2的方法制备脂质体。
表3 mPEG2000-DSPE对植酸不同铵盐脂质体包封率影响
结论：8.3％mPEG2000-DSPE存在时，在载药过程中能够不同程度的降低植酸不同铵盐脂质体包封率，对植酸-TA盐内相脂质体包封率影响最为显著。
实施例7外层PEG化的长春瑞滨脂质体
药脂比：2∶9.58
mPEG2000-DSPE的用量为4.2mol/mo1％
分别按照实施例1、3的方法制备脂质体。
表4 外层PEG化对不同内相长春瑞滨脂质体包封率的影响
结论：载药后将脂质体进行后mPEG2000-DSPE插入，对脂质体包封率几乎没有影响，并且对上表中4种不同内相脂质体包封率都几乎没有影响。
实施例8 外层PEG化与无mPEG2000-DSPE长春瑞滨脂质体处方药代比较
1.脂质体处方
药脂比：3∶9.58
外相：300mM蔗糖/10mM组氨酸溶液，pH＝6.5
分别按照实施例1、3的方法制备脂质体。
2、药代试验条件：A、B两组实验动物为BDF1雄性鼠，C、D两组实验动物为BDF1雌性鼠，给药剂量均为10mg/kg。
3、血样测定结果：如下表：
表5 外层PEG化与无mPEG2000-DSPE脂质体处方药代结果
结论：外层PEG化的脂质体处方与无mPEG2000-DSPE脂质体处方相比，能够显著延长(p＜0.05)脂质体药物半衰期。
实施例9 外层PEG化、双层PEG化与无mPEG2000-DSPE长春瑞滨脂质体处方药代比较
1.脂质体处方信息
药脂比：2∶9.58
内相：300mM磺基水杨酸/600mMTA，pH＝4.14
外相：300mM蔗糖/10mM组氨酸溶液pH＝6.5
分别按照实施例1、2、3的方法制备脂质体。
表6 脂质体处方信息
2.药代试验条件：BDF1雄性鼠。给药剂量均为10mg/kg
3.药代试验结果
表7 外层PEG化、双层PEG化与无mPEG2000-DSPE脂质体处方的药代比较
结论：
经统计学计算，A、B、C、D、E、F与G相比，均有显著性差异(p＜0.05)，证明外层PEG化、双层PEG化均能显著延长药物在体内的循环时间。A、C、E相比，分别具有显著性差异(p＜0.05)，证明随着PEG含量的增加，药物在体内循环时间延长。E和F相比，具有显著性差异(p＜0.05)，证明双层PEG化加快了脂质体内药物的渗漏。
Claims (9)
1.一种外层经亲水聚合物修饰的脂质体药物的制备方法，该脂质体药物含有作为活性成分的药物和脂质体的双分子层，双分子层中包含下列材料：磷脂、胆固醇和亲水性聚合物修饰的脂类物质，其特征在于亲水聚合物修饰的脂类物质是在脂质体形成后再插入到磷脂双层外侧的，只有膜外层含有亲水聚合物修饰的脂类物质。
2.根据权利要求1所述的脂质体药物的制备方法，其包括如下步骤：(1)利用磷脂、胆固醇，制备空白脂质体；(2)将药物包封在脂质体内；和(3)加入亲水聚合物修饰的脂类物质孵育，使其插入磷脂双层外侧。
3.根据权利要求1或2所述的脂质体药物，其中所述药物为抗肿瘤药物。
4.根据权利要求3所述的脂质体药物，其中所述抗肿瘤药物为长春碱类衍生物，如：长春瑞滨、长春新碱。
5.根据权利要求1所述的脂质体药物，其所述的亲水性聚合物修饰的脂类物质选自聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG)、聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG-PEG)、聚乙二醇修饰的胆固醇(chol-PEG)、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PVP)、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG-PVP)、聚维酮修饰的胆固醇(chol-PVP)或者其任意组合。
6.根据权利要求5所述的脂质体药物，其所述的亲水性聚合物修饰的脂类物质含量为脂质体的双分子层中磷脂成分总摩尔数的0.1-10mol/mol％，例如0.3-9mol/mol％、0.5-8mol/mol％、0.8-6mol/mol％、1-5mol/mol％或者2-4mol/mol％。
7.一种脂质体药物制剂，其中含有根据权利要求1-6中任一项所述的脂质体药物，和/或药学上可接受的载体和/或赋型剂。
8.根据权利要求7所述的脂质体药物制剂，其中还含有改变渗透压的盐、缓冲物质和/或抗氧剂等。
9.权利要求1-6中任一项所述的脂质体药物或者权利要求7-8中任一项所述的脂质体药物制剂在制备用于治疗肿瘤患者的药物中的用途。
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