CN102030738A - 新颖的咪唑化合物,其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的咪唑化合物，其制备方法和用途。本文公开了新颖的咪唑化合物或其盐，及其制备方法和用于生产多种咪唑衍生物或其盐的用途，这些咪唑衍生物是制备多种药学活性化合物的有用中间体。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的咪唑化合物或其盐，其制备方法及其在各种咪唑衍生物，相关化合物例如酮内酯类，大环内酯类和其它药物大规模生产中的用途。
发明背景
咪唑衍生物用作医药中间体，例如在抗生素和抗获得性免疫缺陷综合症药物中。一些咪唑衍生物是已知的制备各种大环内酯类和酮内酯类药物的重要的中间体。例如4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺是用于抗生素泰利霉素(telethromycin)合成的中间产物。已有了包括3-(4-咪唑基)吡啶的咪唑化合物作为合成中间体的各种合成方法。
中国专利CN101029045公开了一种从3-(咪唑烷-4-基)吡啶制备4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺的方法。该方法包括在无水碳酸钾的催化下，惰性气体保护下，3-(咪唑烷-4-基)吡啶和4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺在二甲基甲酰胺中反应获得2-[4-(4-(吡啶-3-基)咪唑烷-1-基)丁基]邻苯二甲酰亚胺，然后2-[4-(4-(吡啶-3-基)咪唑烷-1-基)丁基]邻苯二甲酰亚胺和盐酸肼和氢氧化钠反应，以获得4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺。
WO2006047167报道了一种合成4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁胺的方法，包括1-吡啶-3-基乙酮与溴的溴化反应，以获得相应的α-溴酮。该α-溴酮然后通过如下方法被转化为相应的咪唑盐：通过首先在20℃至106℃温度范围内用甲脒处理2-48小时以获得咪唑，然后该咪唑和盐酸水溶液反应制备盐酸盐。咪唑盐酸盐和2-(4-溴丁基)异吲哚-1，3-二酮在如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的适宜溶剂中，在例如氢化钠、叔丁醇钾或三乙胺的适宜碱存在下反应，获得2-[4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮。在如乙醇、甲醇或异丙醇的适宜溶剂中，在20℃至110℃的温度范围内，用肼、甲胺或硼氢化钠处理2至72小时，完成2-[4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮的脱保护以获得4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁胺。
Hong等人在中国医药工业杂志，2004，35，2，69-714中报道了[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]-丁胺的合成，通过3-乙酰吡啶的肟化、磺酰化、氧化、环化和还原得到3-(咪唑-4-基)吡啶。然后3-(咪唑-4-基)吡啶与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺缩合，获得2-[4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮，其通过肼解获得产物[4-(4-吡啶-3-基)咪唑-1-基]-丁胺的总收率为24％。
US 5,635,485公开了获得4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丁胺的方法。该方法包括4-苯基-1H-咪唑和2-(4-溴丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)二酮-N-4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺，在二甲基甲酰胺和氢化钠存在下反应，获得2-(4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丁基-1H-异吲哚-1，3(2H)二酮，其在乙醇中通过水合肼去质子化，获得产物4-(4-苯基-1H-基-咪唑-1-基)-丁胺。
现有技术公开的方法是复杂的，包括多个步骤和使用昂贵的化学物质，使之不适于用于大规模生产中。许多可用方法使用了难以制备的中间体。
鉴于现有技术中的方法的缺陷，需要研发一种在商业上和经济上均可行的咪唑衍生物和其盐的工业规模生产的方法，其为制备药学活性化合物的有用中间体。
发明概述
本发明的一个方面是提供新颖的咪唑化合物或其盐以生产多种咪唑衍生物或其盐，其为用于大规模生产多种药学活性试剂的有用中间体。
本发明的另一个方面是提供以高产率制备新颖的咪唑化合物或其盐的方法。
本发明的一个其他方面是提供新颖的化合物作为中间体以生产多种咪唑衍生物或其盐的用途，用于多种药学活性试剂的大规模生产。
根据本发明的一个实施方式，提供了式(I)的新颖的咪唑化合物或其盐，
式(I)
其中
A)n是1至8的整数；
B)R选自
a)任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基，其中任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基是：
b)R3独立地选自游离的，盐化的，酯化的和酰胺化的下述基团：
I.氢，羧基，羟基，卤素，-NO2，-CN，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，最多至12个碳原子的O-烷基，O-烯基，O-炔基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，N-烷基，N-烯基和N-炔基，其任选被一个或多个卤素所取代；
II.-NR4(R5)，其中R4和R5独立地是氢或C1-C12烷基；
III.-C(O)R6，其中R6是C1-C12烷基；和
IV.任选取代的杂芳基，O-芳基，S-芳基和O-取代的C1-C12烷基，或S-取代的C1-C12烷基；
c)m是0，1，2，3或4；和
C)R1和R2独立地选自氢，卤素，C1-C12烷基，和取代的C1-C12烷基。
根据本发明的另一个实施方式，提供新颖的制备式(I)的咪唑化合物或其盐的方法，其中该方法包括式(d)的咪唑化合物或其盐与式(e)的卤代烷基腈化合物反应以获得式(I)的咪唑化合物或其盐。
根据本发明的一个其他实施方式，提供新颖的制备式(I)的咪唑化合物或其盐的方法，其中式(d)化合物或其盐由如下方法生产：该方法包括式(a)的羰基化合物或其盐与卤化剂发生卤化反应，得到式(b)化合物或其盐，并且得到的式(b)化合物或其盐与式(c)的醛化合物和氨反应，以获得式(d)的咪唑化合物或其盐。
根据本发明的又一个实施方式，提供一个新颖的制备式(II)的咪唑化合物或其盐的方法，其中该方法包括还原式(I)的咪唑化合物或其盐以制备式(II)的咪唑化合物或其盐。
根据本发明的另一个实施方式，提供新颖的制备式(II)的咪唑化合物或其盐的方法，其中该方法包括式(d)的咪唑化合物或其盐与式(e)的卤代烷基腈化合物反应以获得式(I)的咪唑化合物或其盐，并还原式(I)的咪唑化合物或其盐以得到式(II)的咪唑化合物或其盐。
根据本发明的再一个实施方式，提供新颖的工业化制备式II的咪唑化合物或其盐的方法，其中该方法包括式(a)的羰基化合物或其盐与卤化剂发生卤化反应得到式(b)化合物或其盐，式(b)化合物或其盐与式(c)的醛化合物和氨反应以获得式(d)的咪唑化合物或其盐，得到的式(d)的咪唑化合物或其盐与式(e)的卤代烷基腈化合物反应以获得式(I)的咪唑化合物或其盐，和还原式(I)的咪唑化合物或其盐以得到式(II)的咪唑化合物或其盐。
根据本发明的再一个实施方式，提供新颖的咪唑化合物或其盐，其中咪唑化合物和其盐选自4-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物1)；4-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物2)；4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物3)；4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物4)；4-[4-(6-溴-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物5)；4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物6)；4-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物7)；4-[4-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物8)；4-[4-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物9)；4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物10)；4-[4-(4-氯-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物11)；4-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物12)；4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物13)；4-[4-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物14)；4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物15)；4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物16)；4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物17)；4-(5-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物18)；4-[4-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物19)；4-(4-吡啶-4-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物20)；4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物21)；4-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物22)；4-(5-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物23)；3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙腈(化合物24)；(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-乙腈(化合物25)；5-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-戊腈(化合物26)；4-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物27)；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物28)；4-(4-嘧啶-5-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物29)；4-[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物30)；4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物31)；4-(4-吡嗪-2-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物32)；4-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物33)；4-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物34)；4-[4-(1H-吲哚-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物35)。
根据本发明的另一个实施方式，提供式I的咪唑化合物或其盐作为制备药学活性咪唑和相关衍生物的中间体的用途。
根据本发明的再一个实施方式，提供式I的咪唑化合物或其盐在制备式II的咪唑化合物或其盐中的用途。
本文还提供通过本文所公开的新颖方法制备的式I的咪唑化合物或其盐，在制备式II的咪唑化合物或其盐中的用途。
其它方面将记载于如下的描述中，并且一部分将从描述中是明显的或由本发明的实施中获悉。
发明的详细描述
尽管本说明书得出特别指出和清楚要求的权利要求，其认为是本发明，然而期待通过阅读下列本发明的详细描述和包括实施例的研究可更容易理解本发明。
本发明公开的实施方式在此提供了至少一个选自式(I)的咪唑化合物或其盐的化学实体：
式(I)
其中
A)n是1至8的整数；
B)R选自
a)任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基，其中任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基是：
b)R3独立地选自游离的，盐化的，酯化的和酰胺化的基团：
I.氢，羧基，羟基，卤素，-NO2，-CN，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，最多至12个碳原子的O-烷基，O-烯基，O-炔基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，N-烷基，N-烯基和N-炔基，其任选被一个或多个卤素所取代；
II.-NR4(R5)，其中R4和R5独立地是氢或C1-C12烷基；
III.-C(O)R6，其中R6是C1-C12烷基；和
IV.任选取代的杂芳基，O-芳基，S-芳基和O-取代的C1-C12烷基，或S-取代的C1-C12烷基；
c)m是0，1，2，3或4；和
C)R1和R2独立地选自氢，卤素，C1-C12烷基，和取代的C1-C12烷基。
本文所公开的新颖的式(I)的咪唑化合物中，其中一个是式Ia或其盐，其中R是任选被取代的2-吡啶基，且R1，R2，R3，m和n如前文所定义。
式Ia
本文所公开的另一个新颖的式(I)的咪唑化合物是式Ib化合物或其盐，其中R是任选被取代的3-吡啶基，且R1，R2，R3，m和n如前文所定义。
式Ib
本文所公开的另一个新颖的式(I)的咪唑化合物是式Ic化合物或其盐，其中R是任选被取代的4-吡啶基，且R1，R2，R3，m和n如前文所定义。
式Ic
本文所公开的另一个新颖的式(I)的咪唑化合物是式Id化合物或其盐，其中R是任选被取代的4-嘧啶基，且R1，R2，R3，m和n如前文所定义。
式Id
本文所公开的另一个新颖的式(I)的咪唑化合物是式Ie化合物或其盐，其中R是任选被取代的5-嘧啶基，且R1，R2，R3，m和n如前文所定义。
式Ie
本文所公开的另一个新颖的式(I)的咪唑化合物是式If化合物或其盐，其中R是任选被取代的吡嗪基，且R1，R2，R3，m和n如前文所定义。
式If
本文所公开的另一个新颖的式(I)的咪唑化合物是式Ig化合物或其盐，其中R是任选被取代的吲哚基，且R1，R2，R3，m和n如前文所定义。
式Ig 。
在另一个实施方式中，本发明包括式(I)化合物和其盐，包括但不限于下列化合物：
4-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物1)；
4-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物2)；
4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物3)；
4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物4)；
4-[4-(6-溴-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物5)；
4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物6)；
4-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物7)；
4-[4-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物8)；
4-[4-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物9)；
4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物10)；
4-[4-(4-氯-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物11)；
4-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物12)；
4-4-(6-氯-比啶-3-基)-2-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物13)；
4-[4-(6-氯代-5-甲基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物14)；
4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物15)；
4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物16)；
4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物17)；
4-(5-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物18)；
4-[4-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物19)；
4-(4-吡啶-4-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物20)；
4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物21)；
4-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物22)；
4-(5-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物23)；
3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙腈(化合物24)；
(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-乙腈(化合物25)；
5-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-戊腈(化合物26)；
4-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物27)；
4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物28)；
4-(4-嘧啶-5-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物29)；
4-[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物30)；
4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物31)；
4-(4-吡嗪-2-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物32)；
4-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物33)；
4-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物34)；
4-[4-(1H-吲哚-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物35)。
根据本发明的另一个实施方式，提供新颖的制备式(I)的咪唑化合物或其盐的方法。该方法包括式(d)的咪唑化合物或其盐与式(e)的卤代烷基腈化合物反应以获得式(I)的咪唑衍生物或其盐。
式(d) 式(e)
其中，R，R1，R2和n如前文所定义；X是Cl或Br。
根据本发明，式(d)化合物通过包括下列步骤的方法制备：
(i)式(a)的羰基化合物或其盐与卤化剂发生卤化反应，得到式(b)的卤素化合物或其盐；
式(a) 式(b)
其中，R和R2如前文所定义；X是Cl或Br
(ii)在步骤(i)中获得的式(b)的卤素化合物或其盐与式(c)的醛化合物和氨反应，获得式(d)的咪唑化合物或其盐
式(c)
其中R1如前文所定义。
此处用于本发明的方法中的卤化剂选自盐酸，氢溴酸，盐酸和氯，氢溴酸和溴，N-溴琥珀酰胺，次溴酸钠和次溴酸钾。
按照本发明，式(d)的咪唑化合物或其盐与式(e)的卤代烷基腈化合物以获得式(I)的咪唑化合物或其盐的反应在碱存在下进行。此处用于本发明的方法中的碱是无机碱。此处使用的无机碱选自氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠和甲醇钠。
按照本发明的另一个实施方式，提供新颖的制备式II的咪唑化合物或其盐的方法，
式(II)
其中
A)n1是2至9的整数；
B)R选自
a)任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基，其中任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基是：
b)R3独立地选自游离的，盐化的，酯化的和酰胺化的基团：
I.氢，羧基，羟基，卤素，-NO2，-CN，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，最多至12个碳原子的O-烷基，O-烯基，O-炔基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，N-烷基，N-烯基和N-炔基，其任选被一个或多个卤素所取代；
II.-NR4(R5)，其中R4和R5独立地是氢或C1-C12烷基；
III.-C(O)R6，其中R6是C1-C12烷基；和
IV.任选取代的杂芳基，O-芳基，S-芳基和O-取代的C1-C12烷基，或S-取代的C1-C12烷基；
c)m是0，1，2，3或4；和
C)R1和R2独立地选自氢，卤素，C1-C12烷基，和取代的C1-C12烷基。另外，本发明的方法包括使用成本经济的原材料，适于工业化的、环保的溶剂和试剂，并消除不需要的的方法步骤，使该方法可商业化并可用于以高收率大规模生产式II纯化合物或其盐。
根据本发明，新颖的制备式II的咪唑化合物或其盐的方法包括还原式I的咪唑化合物或其盐以制备式II的咪唑化合物或其盐。
还原式(I)的咪唑化合物或其盐以制备式(II)的咪唑化合物或其盐的反应在催化剂存在的条件下进行。本发明方法中此处所使用的催化剂选自阮内镍(Raney Nickel)，钯和铂。
还原式(I)化合物或其盐以制备式(II)化合物或其盐的反应在溶剂存在下进行。此处所使用的溶剂是醇溶剂。本发明方法中此处所使用的醇溶剂选自C1-C5的直链或支链烷基基团或其混合物。
根据本发明的一个优选实施方式，提供新颖的制备式II的咪唑化合物或其盐的方法，包括如下步骤：
(i)式(d)的咪唑化合物或其盐与式(e)的卤代烷基腈化合物反应以获得式(I)化合物或其盐；
式(d) 式(e) 式(I)
其中，R，R1，R2和n如前文所定义，X是Cl或Br，
(ii)还原式(I)的咪唑衍生物或其盐以得到式(II)化合物或其盐。
根据本发明的一个优选实施方式，提供制备式II的咪唑化合物或其盐的方法，其中式(d)化合物通过包括如下步骤的方法制备：
(i)式(a)的羰基化合物或其盐与卤化剂发生卤化反应，得到式(b)化合物或其盐；
式(a) 式(b)
其中，R和R2如前文所定义；X是Cl或Br，
(ii)式(b)化合物或其盐与式(c)的醛化合物和氨反应，获得式(d)的咪唑化合物或其盐
式(b) 式(c) 式(d)
其中R1如前文所定义。
此处用于本发明的方法中的卤化剂选自盐酸，氢溴酸，盐酸和氯，氢溴酸和溴，N-溴琥珀酰胺，次溴酸钠和次溴酸钾。
根据本发明，式(d)的咪唑化合物或其盐与式(e)的卤代烷基腈化合物反应以获得式(I)的咪唑化合物或其盐的反应在碱存在下进行。此处用于本发明的方法中的碱是无机碱。此处所用的无机碱选自氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠和甲醇钠。
还原式(I)的咪唑化合物或其盐的反应在催化剂存在的条件下进行。本发明方法中此处所使用的催化剂选自阮内镍，钯和铂。
还原式(I)化合物或其盐以制备式(II)化合物或其盐的反应在溶剂存在下进行。此处所使用的溶剂是醇溶剂。本发明方法中此处所使用的醇溶剂选自C1-C5的直链或支链烷基基团或其混合物。
根据本发明的另一个优选实施方式，提供新颖的制备式II化合物或其盐的方法，该方法包括如下步骤：
(i)式(a)的羰基化合物或其盐与卤化剂发生卤化反应，得到式(b)化合物或其盐；
式(a) 式(b)
其中，R和R2如前文所定义；X是Cl或Br，
(ii)式(b)化合物或其盐与式(c)的醛化合物和氨反应以获得式(d)的咪唑化合物或其盐，
式(b) 式(c) 式(d)
其中R1如前文所定义，
(iii)式(d)的咪唑化合物或其盐与式(e)的卤代烷基腈化合物反应以获得式(I)化合物或其盐；
式(d) 式(e) 式(I)
(iv)还原式(I)化合物或其盐以得到式(II)化合物或其盐。
此处用于本发明的方法中的卤化剂选自盐酸，氢溴酸，盐酸和氯，氢溴酸和溴，N-溴琥珀酰胺，次溴酸钠和次溴酸钾。
根据本发明，式(d)的咪唑化合物或其盐与式(e)的卤代烷基腈化合物反应以获得式(I)的咪唑化合物或其盐的反应在碱存在下进行。此处用于本发明的方法中的碱是无机碱。此处的无机碱选自氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠和甲醇钠。
式(I)化合物或其盐的还原反应在催化剂存在下进行。本发明方法中此处所使用的催化剂选自阮内镍，钯和铂。
还原式(I)化合物或其盐以制备式(II)化合物或其盐的反应在溶剂存在下进行。此处所使用的溶剂是醇溶剂。本发明方法中此处所使用的醇溶剂选自C1-C5的直链或支链烷基基团或它们的混合物。
根据本发明的一个优选实施方式，提供式I的咪唑化合物或其盐在制备式(II)的咪唑化合物或其盐中的用途。
根据本发明的另一个优选实施方式，提供通过本文所公开的新颖方法制备的式I的咪唑化合物或其盐在制备式(II)的咪唑化合物或其盐中的用途。
根据本发明的一个实施方式，提供使用本发明的咪唑化合物或其盐作为制备多种咪唑衍生物，相关化合物例如酮内酯类，大环内酯类和其它药物制剂的中间体。例如4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺是泰利霉素的中间体产品。类似的，1-(4-氨基丁基)吲哚-4-基胺；4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁胺；{5-[1-(4-氨基丁基)咪唑-4-基](2-吡啶)}甲胺；5-[1-(4-氨基丁基)咪唑-4-基]吡啶-2-酚用于制备一些C12乙烯基酮内酯。
通过参考下列的实施例，进一步阐明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例-1
3`-(2，2-二溴)乙酰基吡啶氢溴酸盐的合成
3-乙酰基吡啶(25g)和氢溴酸(92.4g)混合，在热的条件下搅拌加入69.4g溴，并在70-75℃下搅拌6小时。反应完成由HPLC监测。反应完成后，冷却反应混合物，并且加入偏亚硫酸氢钠水溶液。过滤所产生的固体，水洗，获得3`-(2，2-二溴)乙酰基吡啶氢溴酸盐。干重：73.2g。产率：98％；HPLC纯度：98％。产物通过质谱和1HNMR确认。
MS(M+-H)：278；280；1HNMR(400MHz，DMSO)：δ9.4ppm(s，1H)，δ9.05ppm(d，1H)，δ8.8ppm(d，1H)，δ8.0ppm(m，1H)，δ7.96ppm(s，1H)。
实施例-2
3-(4-咪唑基)吡啶二硝酸盐的合成
在冷的条件下，在搅拌下将甲醛溶液(150g)缓慢加入到氨水(282.9g)中。67g在实施例1中所获得的3`-(2，2-二溴)乙酰基吡啶氢溴酸加入到该溶液中，并搅拌3小时。反应完成由HPLC监测。反应完成后，过滤反应物，并加入282.9g硝酸，搅拌30分钟。过滤由此产生的沉淀物，水洗，获得3-(4-咪唑基)吡啶二硝酸盐。干重：29g。产率：57.5％；HPLC纯度：97％。产物通过质谱和1HNMR确认。
MS(M+-H)：146；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.6ppm(d，1H)，δ7.57ppm(t，1H)，δ8.06ppm(d，1H)，δ8.94ppm(s，1H)，δ7.5ppm(s，1H)，7.8(s，1H)，12.4(s，1H)。
实施例-3
4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁腈的合成
在热的条件下，在搅拌下将3-(4-咪唑基)吡啶二硝酸盐(26.3g)加入到氢化钠(12g)和DMF(125g)的混合物中，并搅拌30分钟。12g的4-氯丁腈加入到溶液中，反应混合物在120-130℃加热6小时。反应完成由HPLC监测。反应完成后，移除DMF，并加入175g二氯甲烷。过滤所获得的沉淀物，用二氯甲烷冲洗。分离有机层，移除二氯甲烷，获得4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁腈。干重：14.5g。产率：70.38％；HPLC纯度：90％。产物通过质谱和1HNMR确认。
MS(M+-H)：213；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.76ppm(d，1H)，δ7.48ppm(t，1H)，δ8.12ppm(d，1H)，δ8.87ppm(s，1H)，δ6.9ppm(s，1H)，δ7.66ppm(s，1H)，δ3.6ppm(t，2H)，δ2.34ppm(m，2H)，δ2.4ppm(t，2H)。
实施例-4
4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺三盐酸盐的合成
将实施例3中获得的4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁腈，异丙醇(65g)和阮内镍(6g)搅拌加入到高压釜中。得到的反应混合物在热的条件和15kg氢气压力下搅拌过夜。反应完成由HPLC监测。反应完成后，过滤反应混合物，并在冷的条件下向该混合物中通入氯化氢气体，从而获得三盐酸盐的粗品。过滤粗产物，用异丙醇冲洗，获得4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺三盐酸盐。干重：10g。产率：50.8％；HPLC纯度：96％。产物通过质谱和1HNMR确认。
MS(M+-H)：217；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72ppm(d，1H)，δ7.46ppm(t，1H)，δ8.07ppm(d，1H)，δ8.91ppm(s，1H)，δ6.95ppm(s，1H)，δ7.6ppm(s，1H)，δ3.6ppm(t，2H)，δ1.8ppm(m，2H)，δ1.65ppm(t，2H)，δ2.76ppm(s，2H)。
可以理解的是，虽然已经连同其优选的特定实施方式描述了该发明，然而上述的说明和实施例旨在描述本发明，而不是限制发明的范围。在本发明范围内的其他方面，优点和修改对本发明所属领域的本领域技术人员是显而易见的。因此，附加的权利要求旨在覆盖不背离本发明精神和范围的本发明的所有实施方式和其修改。
Claims (45)
1.具有式I结构的咪唑类化合物或其盐，
式I
其中
A)n是1至8的整数；
B)R选自
a)任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基，其中任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基是：
b)R3独立地选自游离的，盐化的，酯化的和酰胺化的下述基团：
I.氢，羧基，羟基，卤素，-NO2，-CN，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，最多至12个碳原子的O-烷基，O-烯基，O-炔基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，N-烷基，N-烯基和N-炔基，其任选被一个或多个卤素所取代；
II.-NR4(R5)，其中R4和R5独立地是氢或C1-C12烷基；
III.-C(O)R6，其中R6是C1-C12烷基；和
IV.任选取代的杂芳基，O-芳基，S-芳基和O-取代的C1-C12烷基，或S-取代的C1-C12烷基；
c)m是0，1，2，3或4；和
C)R1和R2独立地选自氢，卤素，C1-C12烷基，和取代的C1-C12烷基。
2.权利要求1的化合物，其具有式Ia或其盐，其中R是任选取代的2-吡啶基
式Ia。
3.权利要求1的化合物，其具有式Ib或其盐，其中R是任选取代的3-吡啶基
式Ib。
4.权利要求1的化合物，其具有式Ic或其盐，其中R是任选取代的4-吡啶基
式Ic。
5.权利要求1的化合物，其具有式Id或其盐，其中R是任选取代的4-嘧啶基
式Id。
6.权利要求1的化合物，其具有式Ie或其盐，其中R是任选取代的5-嘧啶基
式Ie。
7.权利要求1的化合物，其具有式If或其盐，其中R是任选取代的吡嗪基
式If。
8.权利要求1的化合物，其具有式Ig或其盐，其中R是任选取代的吲哚基
式Ig。
9.化合物和其盐，所述化合物选自：
4-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物1)；
4-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物2)；
4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物3)；
4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物4)；
4-[4-(6-溴-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物5)；
4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物6)；
4-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物7)；
4-[4-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物8)；
4-[4-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物9)；
4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物10)；
4-[4-(4-氯-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物11)；
4-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物12)；
4-4-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物13)；
4-[4-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物14)；
4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物15)；
4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物16)；
4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物17)；
4-(5-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物18)；
4-[4-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物19)；
4-(4-吡啶-4-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物20)；
4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物21)；
4-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物22)；
4-(5-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物23)；
3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙腈(化合物24)；
(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-乙腈(化合物25)；
5-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-戊腈(化合物26)；
4-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物27)；
4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物28)；
4-(4-嘧啶-5-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物29)；
4-[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物30)；
4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物31)；
4-(4-吡嗪-2-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物32)；
4-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物33)；
4-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物34)；
4-[4-(1H-吲哚-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物35)。
10.制备式(I)化合物或其盐的方法，通过式(d)的咪唑化合物或其盐
式(d)
与式(e)的卤代烷基腈化合物反应
式(e)
获得式(I)的咪唑化合物或其盐，
式I
其中
A)n是1至8的整数；
B)R选自
a)任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基，其中任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基是：
b)R3独立地选自游离的，盐化的，酯化的和酰胺化的下述基团：
I.氢，羧基，羟基，卤素，-NO2，-CN，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，最多至12个碳原子的O-烷基，O-烯基，O-炔基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，N-烷基，N-烯基和N-炔基，其任选被一个或多个卤素所取代；
II.-NR4(R5)，其中R4和R5独立地是氢或C1-C12烷基；
III.-C(O)R6，其中R6是C1-C12烷基；和
IV.任选取代的杂芳基，O-芳基，S-芳基和O-取代的C1-C12烷基，或S-取代的C1-C12烷基；
c)m是0，1，2，3或4；和
C)R1和R2独立地选自氢，卤素，C1-C12烷基，和取代的C1-C12烷基。
11.如权利要求10所述的方法，其中式(d)化合物或其盐通过包括如下步骤的方法制备：
(i)式(a)的羰基化合物或其盐与卤化剂发生卤化反应，得到式(b)化合物或其盐；
其中，R和R2如权利要求10所定义；且其中X是Cl或Br，
(ii)式(b)化合物或其盐与式(c)的醛化合物和氨反应，获得式(d)的咪唑化合物或其盐，
其中R1如前文所定义。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述卤化剂选自盐酸，氢溴酸，盐酸和氯，氢溴酸和溴，N-溴琥珀酰胺，次溴酸钠和次溴酸钾。
13.如权利要求10所述的方法，其中反应在碱存在下进行。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述碱是无机碱。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述无机碱选自氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠和甲醇钠。
16.制备式(II)的咪唑化合物或其盐的方法，其中该方法包括还原式(I)的咪唑化合物或其盐以获得式(II)的咪唑化合物或其盐；
式I 式(II)
其中
A)n是1至8的整数；
B)n1是2至9的整数；
C)R选自
a)任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基，其中任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基是：
b)R3独立地选自游离的，盐化的，酯化的和酰胺化的下述基团：
I.氢，羧基，羟基，卤素，-NO2，-CN，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，最多至12个碳原子的O-烷基，O-烯基，O-炔基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，N-烷基，N-烯基和N-炔基，其任选被一个或多个卤素所取代；
II.-NR4(R5)，其中R4和R5独立地是氢或C1-C12烷基；
III.-C(O）R6，其中R6是C1-C12烷基；和
IV.任选取代的杂芳基，O-芳基，S-芳基和O-取代的C1-C12烷基，或S-取代的C1-C12烷基；
c)m是0，1，2，3或4；和
D)R1和R2独立地选自氢，卤素，C1-C12烷基，和取代的C1-C12烷基。
17.如权利要求16所述的方法，其中还原反应在催化剂存在下进行。
18.如权利要求17所述的方法，其中所用的催化剂选自阮内镍，钯和铂。
19.如权利要求16所述的方法，其中还原反应在溶剂存在下进行。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂是醇溶剂。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述醇溶剂选自C1-C5的直链或支链烷基基团或其混合物。
22.制备式(II)的咪唑化合物或其盐的方法
式II
其中
A)n1是2至9的整数；
B)R选自
a)任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基，其中任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基是：
b)R3独立地选自游离的，盐化的，酯化的和酰胺化的下述基团：
I.氢，羧基，羟基，卤素，-NO2，-CN，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，最多至12个碳原子的O-烷基，O-烯基，O-炔基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，N-烷基，N-烯基和N-炔基，其任选被一个或多个卤素所取代；
II.-NR4(R5)，其中R4和R5独立地是氢或C1-C12烷基；
III.-C(O)R6，其中R6是C1-C12烷基；和
IV.任选取代的杂芳基，O-芳基，S-芳基和O-取代的C1-C12烷基，或S-取代的C1-C12烷基；
c)m是0，1，2，3或4；和
C)R1和R2独立地选自氢，卤素，C1-C12烷基，和取代的C1-C12烷基，该方法包括：
(i)式(d)的咪唑化合物或其盐与式(e)的卤代烷基腈化合物反应，获得式(I)化合物或其盐；
式(d) 式(e) 式(I)
其中，R，R1，R2如前文所定义，X是Cl或Br，
n是1至8的整数；
(ii)还原所得的式(I)的咪唑化合物或其盐，以得到式(II)化合物或其盐。
23.如权利要求22所述的方法，其中式(d)化合物或其盐通过包括如下步骤的方法制备：
(i)式(a)的羰基化合物或其盐与卤化剂发生卤化反应，得到式(b)化合物或其盐；
其中，R和R2如权利要求22所定义；且其中X是Cl或Br，
(ii)式(b)化合物或其盐与式(c)的醛化合物和氨反应，获得式(d)的咪唑化合物或其盐
式(b) 式(c) 式(d)
其中R1如前文所定义。
24.如权利要求22所述的方法，其中反应在碱存在下进行。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述碱是无机碱。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述无机碱选自氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠和甲醇钠。
27.如权利要求22所述的方法，其中还原反应在催化剂存在下进行。
28.如权利要求27所述的方法，其中所用的催化剂选自阮内镍，钯和铂。
29.如权利要求22所述的方法，其中还原反应在溶剂存在下进行。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述溶剂是醇溶剂。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述醇溶剂选自C1-C5的直链或支链烷基基团或其混合物。
32.如权利要求23所述的方法，其中所述卤化剂选自盐酸，氢溴酸，盐酸和氯，氢溴酸和溴，N-溴琥珀酰胺，次溴酸钠和次溴酸钾。
33.制备式(II)的咪唑化合物或其盐的方法
式II
其中
A)n1是2至9的整数；
B)R选自
a.任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或引哚基，其中任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或吲哚基是：
b.R3独立地选自游离的，盐化的，酯化的和酰胺化的下述基团：
I.氢，羧基，羟基，卤素，-NO2，-CN，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，C2-C12的烯基，C2-C12炔基，最多至12个碳原子的O-烷基，O-烯基，O-炔基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，N-烷基，N-烯基和N-炔基，其任选被一个或多个卤素所取代；
II.-NR4(R5)，其中R4和R5独立地是氢或C1-C12烷基；
III.-C(O)R6，其中R6是C1-C12烷基；和
IV.任选取代的杂芳基，O-芳基，S-芳基和O-取代的C1-C12烷基，或S-取代的C1-C12烷基；
c.m是0，1，2，3或4；和
C)R1和R2独立地选自氢，卤素，C1-C12烷基，和取代的C1-C12烷基，该方法包括：
(i)式(a)的羰基化合物或其盐与卤化剂发生卤化反应，得到式(b)化合物或其盐；
其中，R和R2如前文所定义；X是Cl或Br，
(ii)式(b)化合物或其盐与式(c)的醛基化合物和氨反应，获得式(d)的咪唑化合物或其盐；
式(d)
式(b) 式(c) 式(d)
其中R1如前文所定义，
(iii)式(d)的咪唑化合物或其盐与式(e)的卤代烷基腈化合物反应，获得式(I)化合物或其盐；
式(d) 式(e) 式(I)
其中n是从1至8的整数，
(iv)还原式(I)化合物或其盐，得到式(II)化合物或其盐。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述卤化剂选自盐酸，氢溴酸，盐酸和氯，氢溴酸和溴，N-溴琥珀酰胺，次溴酸钠和次溴酸钾。
35.如权利要求33所述的方法，其中步骤(iii)在碱存在下进行。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述碱是无机碱。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述无机碱选自氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠和甲醇钠。
38.如权利要求33所述的方法，其中还原反应在催化剂存在下进行。
39.如权利要求38所述的方法，其中所用的催化剂选自阮内镍，钯和铂。
40.如权利要求33所述的方法，其中还原反应在溶剂存在下进行。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述溶剂是醇溶剂。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述醇溶剂选自C1-C5的直链或支链烷基基团或其混合物。
43.上述权利要求中任一项的化合物，其用作制备药学活性咪唑和相应衍生物的中间体。
44.权利要求1或权利要求9中定义的式I化合物或其盐在制备式(II)化合物或其盐中的用途。
45.通过权利要求10要求保护的方法制备的如权利要求1或权利要求9所定义的式I化合物或其盐在制备式(II)化合物或其盐中的用途。
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-
2010
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