CN102020642A

CN102020642A - 一种盐酸伐昔洛韦的制备方法

Info

Publication number: CN102020642A
Application number: CN 201010614541
Authority: CN
Inventors: 董俊; 操志斐
Original assignee: HUBEI HUALONG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HUBEI HUALONG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2010-12-30
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2011-04-20

Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体公开一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，将氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦用溶剂溶解后在金属Mg催化剂作用下在含有水合肼与甲酸、甲酸盐或甲酸酯的溶液中进行常温常压反应，得到L-缬氨酸-阿昔洛韦(即阿昔洛韦-L-缬氨酸酯，即伐昔洛韦)，反应完后过滤，滤液经盐酸酸化得到盐酸伐昔洛韦。本发明方法反应条件温和，设备要求低，避免了因氨基脱保护加氢反应所需的高压反应设备等困难，又革除了价格昂贵的贵重金属钯催化剂，更适合于工业化大生产。

Description

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸伐昔洛韦的制备方法。本发明方法适用于氨基保护的L-缬氨酸酯类物质的氨基脱保护反应。所得产品可作为原料药用于生产各种剂型的盐酸伐昔洛韦。

背景技术

盐酸伐昔洛韦是伐昔洛韦的盐酸盐，伐昔洛韦是阿昔洛韦-L-缬氨酸酯的前体。

阿昔洛韦是一个被发现具有高抗病毒活性的天然核苷的侧链缺少3-羟基的无环鸟嘌呤核苷类似物，其化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9[(2-羟基乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮(CAS登记号59277-89-3)。

US4199574首先公开了阿昔洛韦治疗病毒感染，其结构式如式I所示：

式I：

阿昔洛韦对疱疹类病毒具有很强的抗病毒活性，现已作为疱疹、带状疱疹等的治疗药在全世界广泛使用。但是阿昔洛韦的水溶性和口服吸收性差(仅20％左右)，因而为了维持有效的抗病毒血药浓度，口服时必须大剂量给药，这样药物的副作用就会突现出来。

为了克服阿昔洛韦的这些缺陷，人们开发出了阿昔洛韦的氨基酸酯，特别是阿昔洛韦-L-缬氨酸酯，即伐昔洛韦，该物质在口服吸收性等方面有明显优势，人体服用伐昔洛韦后能被胃肠道快速吸收，并快速、完全地转化成阿昔洛韦而进入血液系统，维持较高的血药浓度。

EP99493首先公开了阿昔洛韦的甘氨酸、丙氨酸酯能显著改善阿昔洛韦的溶解度和生物利用度问题；继而EP0308065和US4957924公开了阿昔洛韦的缬氨酸和异亮氨酸酯盐具有更好的改善其溶解度和生物利用度问题，尤其是其L构型。

GLaxo公司首先以阿昔洛韦-L-缬氨酸酯作为阿昔洛韦前药上市销售，商品名为VALTREX，中文名为盐酸伐昔洛韦，化学名称为1-L-缬氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-甲氧基]乙酯盐酸盐，

英文名称：2-[(2-Amino-1，6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethylL-Valinate hydrochloride，CAS登记号124832-26-4，其结构式如式II：

式II：

盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的-L-缬氨酸酯前药，该药物口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，其抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯性疱疹病毒I型和II型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91％和30.13％，对水痘带状疱疹病毒也有很高的疗效；对哺乳动物宿主细胞的毒性很低。由于盐酸伐昔洛韦在体内快而完全地转化为阿昔洛韦，其代谢在体内没有蓄积现象。盐酸伐昔洛韦进入人体内后广泛分布，可分布至多种组织中，其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织中浓度最低。

由于盐酸伐昔洛韦的诸多优势，其开发价值明显。

目前经典的合成盐酸伐昔洛韦的方法有：

EP0308065和US4957924公开了盐酸伐昔洛韦的合成路线，即阿昔洛韦与被保护的缬氨酸通过缩合、还原来制备伐昔洛韦，即：向阿昔洛韦的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入CBZ-L-缬氨酸、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和偶联试剂二环己基碳二亚胺(DCC)，使阿昔洛韦与CBZ-L-缬氨酸成酯，得到CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦，然后在DMF或甲醇、四氢呋喃组成的溶媒中通过催化氢化还原除去保护基CBZ基团后用盐酸酸化，即可得到盐酸伐昔洛韦。

该合成方法工业化时存在以下问题：

首先氢化还原反应的溶媒DMF对缩合物溶解度好，但其不是氢气的良好载体，且由于含有酰胺结构，对催化剂有毒化作用使得贵金属钯用量较大且不易回收，使工业化生产成本增高；

其次甲醇、四氢呋喃混合溶媒虽是氢气的较好载体，但其对缩合物溶解度不佳，需配制2％(w/v)以下浓度，且反应中还需加入盐酸，对反应釜的防腐性要求提高，因此需特殊设备在特殊条件下反应，工业化生产上是较困难的。

另外：CN1903854A也公开了一种合成盐酸伐昔洛韦的方法，该方法是将氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦在Pd/C催化剂作用下在含有甲酸或甲酸盐的溶剂中进行的氢化还原反应，反应后经盐酸酸化得到盐酸伐昔洛韦。

该方法的优点是在甲酸或甲酸盐的溶剂中用常压即可完成还原反应，反应条件较为温和，革除了高压釜反应设备，设备要求低，但其仍存在如下问题：

首先催化剂Pd/C的用量仍较大，且不易回收套用，工业化生产成本仍较高。其次：甲酸或其甲酸盐的腐蚀性问题仍很严重，操作安全也有风险等。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，使得盐酸伐昔洛韦的制备方法操作简便，反应条件温和、成本低、收率高、产品纯度高。

本发明方法适用于氨基保护的L-缬氨酸酯类物质的氨基脱保护制备方法，特别适用于氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦的氨基脱保护反应。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术措施：

将氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦用溶剂溶解后在金属Mg催化剂作用下在含有水合肼与甲酸、甲酸盐或甲酸酯的溶液中进行常温常压反应，得到L-缬氨酸-阿昔洛韦(即阿昔洛韦-L-缬氨酸酯，即伐昔洛韦)，反应完后过滤，滤液经盐酸酸化得到盐酸伐昔洛韦。

其中，所述溶剂为甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醇、二氧六环和丙二醇中一种或两种以上的混合物。

在本发明中，氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦为CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(式III)，PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(式IV)，PMZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(式V)，结构式分别如下：

式III：

式IV：

式V：

其中氨基保护的L-缬氨酸为CBZ-L-缬氨酸、PNZ-L-缬氨酸、PMZ-L-缬氨酸，结构式为：

CBZ-L-缬氨酸(式VI)结构式如下：

式VI：

PNZ-L-缬氨酸(式VII)结构式如下：

式VII：

PMZ-L-缬氨酸(式VIII)结构式如下：

式VIII：

本发明方法以含有肼甲酸及其盐的溶液作为反应介质，以金属Mg作为催化剂，在常温常压下即可进行氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦的氨基脱保护反应，反应条件温和，设备要求低，避免了因氨基脱保护加氢反应所需的高压反应设备等困难，又革除了价格昂贵的贵重金属钯催化剂，更适合于工业化大生产。

与现有技术相比，本发明方法的优点和有益效果如下：

1、革除了价格昂贵、资源有限的贵重金属钯(Pd)催化剂，使用来源广泛、价格低廉的金属镁作为催化剂，工业化生产成本低；

2、本发明反应条件非常温和，为常温常压反应，反应无需高温高压设备，特别适用于工业化大生产；

3、本发明反应是在肼甲酸及其盐所组成的混合溶液中进行的，不腐蚀反应设备，反应设备也无需防腐处理，增加了反应的适用性，减少了设备成本，也降低了设备维护费用，产物的纯度也得到提高；

4、本发明方法所得产物的收率高、纯度高。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明方法做进一步的详细说明。

以下实施例中所用的CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦、PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦和PMZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦参照EP0308065和US4957924公开的方法合成。

实施例1：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.016mol水合肼与0.010mol甲酸投入反应容器中，搅拌反应1h后，得混合溶液，然后将0.0011mol的CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用50ml甲醇(质量分数99％以上，下同)溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将1g金属Mg粉缓缓加入其中，缓慢升温至40～45℃，并稳定在此温度范围进行反应，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，40～45℃下搅拌反应5h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸(质量分数35％以上，下同)调pH值至3.5成盐，然后在60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用5ml丙酮(质量分数99.5％以上，下同)溶解，再加入0.02g针用活性炭40℃脱色20分钟，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品0.35g，产品收率为88％，经HPLC测定，产品的纯度为99.3％。

实施例2：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.025mol水合肼、0.030mol甲酸和0.012mol三乙胺投入反应容器中，搅拌反应2h后，得混合溶液，然后将0.0022mol的CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用80ml异丙醇(质量分数99％以上，下同)溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将3g金属Mg片缓缓加入其中，缓慢升温至55～60℃，并稳定在此温度范围进行反应，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，55～60℃下搅拌反应15h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸调pH值至4.5成盐，然后在60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用10ml丙酮溶解，再加入0.04g针用活性炭40℃脱色20分钟，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品0.635g，产品收率为80％，经HPLC测定，产品的纯度为98.8％。

实施例3：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.060mol水合肼与0.036mol甲酸钠投入反应容器中，搅拌反应3h后，得混合溶液，然后将0.0044mol的CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用30ml四氢呋喃(质量分数99.9％以上，下同)和60ml乙醇(质量分数95％以上，下同)的混合溶剂溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将0.15g金属Mg粉缓缓加入其中，缓慢升温至50～55℃，并稳定在此温度范围进行反应，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，50～55℃下搅拌反应68h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸调pH值至5.0成盐，60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用14ml丙酮溶解，再加入0.05g针用活性炭40℃脱色20分钟，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品0.965g，产品收率为61％，经HPLC测定，产品的纯度为98.5％。

实施例4：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.030mol水合肼与0.030mol甲酸投入反应容器中，搅拌反应1.5h后，得混合溶液，然后将0.0044mol的CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用60ml乙醇溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将5.0g金属Mg条缓缓加入其中，缓慢升温至55～60℃，并稳定在此温度范围进行反应，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，55～60℃下搅拌反应41h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸调pH值至5.5成盐，60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用20ml丙酮溶解，再加入0.07g针用活性炭40℃脱色20分钟、将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品1.35g，产品收率为91％，经HPLC测定，产品的纯度为99.1％。

实施例5：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.060mol水合肼与0.120mol甲酸钾投入反应容器中，搅拌反应1.5h后，得混合溶液，然后将0.0132mol的CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用100ml乙醇和50ml二氧六环(质量分数99.5％以上，下同)的混合溶剂溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将1.0g金属Mg粉缓缓加入其中，温度控制在20～25℃，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，20～25℃下搅拌反应32h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸调pH值至3.5成盐，60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用50ml丙酮溶解，再加入0.16g针用活性炭40℃脱色20分钟，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品3.56g，产品收率为80.1％，经HPLC测定，产品的纯度为99.0％。

实施例6：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.025mol水合肼与0.020mol甲酸铵投入反应容器中，搅拌反应1.5h后，得混合溶液，然后将0.0044molCBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用100ml甲醇和50ml四氢呋喃的混合溶剂溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将1.0g金属Mg片缓缓加入其中，缓慢升温至50～55℃，并稳定在此温度范围进行反应，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，50～55℃下搅拌反应60h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸调pH值至4.5成盐，60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用70ml丙酮溶解，再加入0.26g针用活性炭40℃脱色20分钟，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品5.55g，产品收率为75％，经HPLC测定，产品的纯度为98.7％。

实施例7：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.040mol水合肼与0.020mol甲酸投入反应容器中，搅拌反应1h后，得混合溶液，然后再将0.02mol的PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用150ml异丙醇和50ml四氢呋喃的混合溶剂溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将4.0g金属Mg条缓缓加入其中，缓慢升温至55～60℃，并稳定在此温度范围进行反应，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，55～60℃下搅拌反应60h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸调pH值至4.0成盐，60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用80ml丙酮溶解，再加入0.30g针用活性炭40℃脱色20分钟，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品6.55g，产品收率为90％，经HPLC测定，产品纯度为99.2％。

实施例8：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.10mol水合肼与0.20mol甲酸甲酯投入反应容器中，搅拌反应4h后，得混合溶液，然后再将0.02mol的PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用150ml甲醇和50ml二氧六环的混合溶剂溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将20.0g金属Mg片缓缓加入其中，缓慢升温至45～50℃，并稳定在此温度范围进行反应，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，45～50℃下搅拌反应18h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸调pH值至4.5成盐，60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用80ml丙酮溶解，再加入0.28g针用活性炭40℃脱色20分钟，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品5.82g，产品收率为88％，经HPLC测定，产品纯度为99.0％。

实施例9：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.050mol水合肼与0.075mol甲酸苄酯投入反应容器中，搅拌反应3h后，得混合溶液，然后将0.0044mol的CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用100ml丙二醇(质量分数99.0％以上)溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将0.2g金属Mg粉缓缓加入其中，缓慢降温至5～10℃，并稳定在此温度范围进行反应，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，5～10℃下搅拌反应72h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸调pH值至4.5成盐，60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用15ml丙酮溶解，再加入0.07g针用活性炭40℃脱色20分钟，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品1.3g，产品收率为81％，经HPLC测定，产品纯度为99.1％。

实施例10：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.250mol水合肼与0.200mol甲酸投入反应容器中，搅拌反应1.5h后，得混合溶液，然后将0.016mol的PMZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用50ml甲醇、100ml四氢呋喃和50ml二氧六环的混合溶剂溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将25g金属Mg片缓缓加入其中，缓慢升温至55～60℃，并稳定在此温度范围进行反应，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，55～60℃下搅拌反应3h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸调pH值至5.0成盐，60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用80ml丙酮溶解，再加入0.28g针用活性炭40℃脱色20分钟，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品5.65g，产品收率为95％，经HPLC测定，产品纯度为99.4％。

实施例11：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.250mol水合肼与0.375mol甲酸乙酯投入反应容器中，搅拌反应2.5h后，得混合溶液，然后将0.008mol的PMZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用150ml甲醇和100ml二氧六环的混合溶剂溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将2g金属Mg条缓缓加入其中，缓慢升温至45～50℃，并稳定在此温度范围进行反应，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，45～50℃下搅拌反应56h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸调pH值至3.5成盐，60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用30ml丙酮溶解，再加入0.12g针用活性炭40℃脱色20分钟，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品2.4g，产品收率为85％，经HPLC测定，产品纯度为99.2％。

实施例12：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.150mol水合肼与0.120mol甲酸投入反应容器中，搅拌反应1h后，得混合溶液，然后将0.04mol的PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用500ml异丙醇溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将1.5g金属Mg片缓缓加入其中，缓慢升温至30～35℃，并稳定在此温度范围进行反应，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，30～35℃下搅拌反应60h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸调pH值至4.0成盐，60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用150ml丙酮溶解，再加入0.60g针用活性炭40℃脱色20分钟，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品13.5g，产品收率为92.7％，经HPLC测定，产品纯度为99.3％。

实施例13：

一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：

将0.60mol水合肼与1.20mol甲酸叔丁酯投入反应容器中，搅拌反应4h后，得混合溶液，然后将0.02mol的PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦用100ml甲醇和200ml异丙醇的混合溶剂溶解后加入其中，完全溶清后，在20～25℃下将3g金属Mg粉缓缓加入其中，缓慢升温至45～50℃，并稳定在此温度范围进行反应，期间用TLC检测反应进程，看反应液有无原料斑点，45～50℃下搅拌反应12h后，原料已消耗完，过滤除去催化剂，母液加盐酸调pH值至4.5成盐，60℃以内减压浓缩母液至近干，然后用80ml丙酮溶解，再加入0.30g针用活性炭40℃脱色20分钟，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶12h，过滤后，真空(温度60℃以内、压力5～100mmHg柱)干燥至水份含量小于6wt％后得产品5.74g，产品收率为85％，经HPLC测定，产品纯度为99.1％。

Claims

1.一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，其步骤如下：

A、将水合肼与甲酸、甲酸盐或甲酸酯按照1：2～2：1的摩尔比作为原料投入反应容器，搅拌反应1-4h后得混合溶液；

B、将氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦用溶剂溶解后加入到步骤A所得的混合溶液中，完全溶清后，在20~25℃下加入金属镁催化剂，然后在5～60℃下搅拌反应3～72h；

所述溶剂为甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醇、二氧六环和丙二醇中一种或两种以上的混合物；

所述溶剂的用量为每0.0011mol氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦13.75～50ml；

所述金属镁的用量为每0.0011mol氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦0.0375～1.72g；

C、过滤除去催化剂，用盐酸调节母液的pH值至3.5～5.5成盐，然后减压浓缩母液至近干；

D、往步骤C得到的近干的母液中加入丙酮进行溶解，然后加入针用活性炭脱色，将脱色后的溶液降温至0～10℃结晶；

E、结晶完成后，过滤，真空干燥至水份含量小于6wt%后即得产品。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的甲酸盐为甲酸钠、甲酸钾或甲酸铵。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的甲酸酯为甲酸甲酯、甲酸苄酯、甲酸乙酯或甲酸叔丁酯。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦为CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦、PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦或PMZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的金属Mg为粉状金属Mg、条状金属Mg或片状金属Mg。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的5～60℃下搅拌反应过程中，用TLC检测反应进程。