CN102008585B - 一种四黄止痢泡腾颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种四黄止痢泡腾颗粒，属于中药制药领域。该四黄止痢泡腾颗粒由下述重量份的原料和辅料制备而成：原料：黄连200，黄柏200，大黄100，黄芩200，板蓝根200，甘草100；辅料：碳酸氢钠108～132，富马酸90～110，稀释剂549～671，矫味剂18～22。同时采用酸碱分开制粒的方法制备泡腾颗粒。本发明采用碳酸氢钠作为碱性剂，采用富马酸作为酸性剂，并添加其它辅料制备四黄止痢泡腾颗粒能减少辅料用量，制备工艺简单，易成型，不易吸湿，泡腾速度快，泡腾效果好，溶化性好，泡腾后药液澄清度好、无焦屑异物等。

Description

一种四黄止痢泡腾颗粒及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制药领域，具体涉及一种四黄止痢泡腾颗粒及其制备方法。

背景技术

四黄止痢颗粒由黄连、黄柏、大黄、黄芩、板蓝根、甘草6味中药经提取加工成四黄止痢浸膏后，与蔗糖、糊精按一定的比例混合制成的颗粒，具有清热泻火、止痢的功效，临床主要用于湿热泻痢和鸡大肠杆菌病的治疗，如鸡的大肠杆菌、巴氏杆菌、沙门氏菌感染及病毒性疾病继发感染引起的湿热泻痢、白痢、黄白色痢疾、水样泻痢等；猪大肠杆菌、沙门氏菌引起的腹泻、黄白痢、传染性胃肠炎、流行性腹泻、轮状病毒腹泻等病毒性疾病引起的严重喷射状水样腹泻等。因其确切的疗效和良好的口碑，被收录于中华人民共和国兽药典2005版2部P₄₂₈。但四黄止痢颗粒临床使用时，溶解缓慢，适口性差。

泡腾颗粒是以泡腾剂为崩解剂的新型速释颗粒剂，与颗粒剂相比，溶解时无需搅动，使用凉水即可在短时间内制成澄明的药物液体制剂，缩短了溶解时间，使用方便，吸收好，起效迅速、生物利用度高，而且适口性好。

由于中药泡腾颗粒中药物浸膏所占的比重大，在药物浸膏和药用辅料种类及比例的选择方面存在困难，现有的中药泡腾颗粒大多存在崩解时间慢、稳定性差、适口性差等共性问题。同时泡腾颗粒在保存过程中因崩解剂本身的酸碱反应，再加之贮存过程中环境水分的影响，极易产生气体，使制得的产品出现胀袋、鼓气等不良情况。

发明内容

本发明的目的是在于解决上述技术问题，提供一种主药、辅料种类配比合理，稳定性好、崩解后澄清度好的四黄止痢泡腾颗粒及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现：

本发明的四黄止痢泡腾颗粒，它由下述重量份的原料和辅料制备而成：

原料：黄连200，黄柏200，大黄100，黄芩200，板蓝根200，甘草100；

辅料：碳酸氢钠108～132，富马酸90～110，稀释剂549～671，矫味剂18～22。

所述的稀释剂为葡萄糖、蔗糖、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇中的至少一种，优选为葡萄糖与糊精的混合物。

所述的矫味剂选自甜菊素、香兰素、阿斯帕坦、木糖醇、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸钠、天冬酰胺、二氢查耳酮、甘草甜素、醇糖或天冬甜精中的至少一种，优选为甜菊素。

本发明的四黄止痢泡腾颗粒的制备方法是按以下步骤进行的：

(1)称取处方量的黄连、黄柏、大黄、黄芩、板蓝根、甘草，按8倍药材重量的水浸泡4h，加热煎煮，第一次2小时，第二次药渣加入8倍药材重量的水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液合并，静置，取上清减压浓缩至20℃时相对密度为1.32～1.35的稠膏；

(2)酸性颗粒的配制：取半量的浸膏、半量的稀释剂和处方量的富马酸，混合均匀，加入适量的黏合剂制成软材，16目筛制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，备用；

(3)碱性颗粒的配制：取半量的浸膏、半量的稀释剂和处方量的碳酸氢钠混合均匀，加入适量的黏合剂制成软材，16目筛制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，备用；

(4)将上述步骤得到的酸碱颗粒混合均匀，加入矫味剂，干燥，分装。

本发明中所用的黏合剂为本领域常用的黏合剂，比如可以采用淀粉浆、预胶化淀粉水溶液、明胶水溶液、蔗糖水溶液、乙醇溶液、聚维酮的水或乙醇溶液、甲基纤维素水溶液、乙基纤维素乙醇溶液、羟丙基甲基纤维素的水或乙醇溶液、羧甲基纤维素钠水溶液、聚乙二醇4000的水或乙醇溶液、聚乙二醇6000的水或乙醇溶液、聚乙烯醇水溶液中的至少一种，黏合剂占泡腾颗粒总重量的0.01～15％。

为了增加泡腾颗粒的稳定性，申请人对处方中崩解剂进行严格筛选，特别是对酸源进行筛选，同时采用酸碱分开制粒的方法减少崩解剂相互接触的可能性；并对其稳定性进行考察，确保制得的泡腾颗粒在贮存和使用过程中，在保障泡腾颗粒良好的泡腾效果和溶化性的同时，不会产生胀袋、鼓气等不良情况。

本发明采用碳酸氢钠作为碱性剂，采用富马酸作为酸性剂，并添加其它辅料制备四黄止痢泡腾颗粒能减少辅料用量，制备工艺简单，易成型，不易吸湿，泡腾速度快，泡腾效果好，溶化性好，泡腾后药液澄清度好、无焦屑异物等。

具体实施方式

一、四黄止痢浸膏的提取工艺筛选

根据中国兽药典2005版2部和预试验结果，采用浸泡、加热煎煮、过滤、滤液浓缩得浸膏的工艺来提取黄连、黄柏、大黄等药物成分，影响提取效率的因素主要有浸泡用水量、浸泡时间、水提用水量、水提时间、水提次数，煎煮温度，以浸膏得率为主要指标采用单因素考察法进行考察：

浸膏得率的测定：称取处方量的药材，按设定方案进行浸泡，加热煎煮，滤过，滤液合并，静置，取上清减压浓缩至20℃时相对密度为1.32～1.35的稠膏。精密吸取适量，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3小时，置干燥皿中冷却0.5小时，迅速称重，按下式计算浸膏得率：

浸膏得率(％)＝W/W₀×100％

W：浸膏的重量；

W₀：药材的重量。

1.浸泡用水量的筛选

精密称取处方量的黄连、黄柏、大黄、黄芩、板蓝根、甘草，按表1中不同的浸泡用水量进行浸泡，浸泡4h后，加热煎煮，第一次2小时，第二次药渣加8倍药材重量的水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液合并，静置，取上清减压浓缩至20℃时相对密度为1.32～1.35的稠膏。取样进行测定，结果见表1：

表1 浸泡用水量的考察结果

浸泡用水量	4倍	6倍	8倍	10倍	12倍
						浸膏得率(％)	10.4	13.1	15.2	15.0	15.8

由上表可知，8倍以上药材重量的水浸泡提取率相近，无明显提高，故选择8倍药材重量的水浸泡提取。

2.浸泡时间的筛选

精密称取处方量的黄连、黄柏、大黄、黄芩、板蓝根、甘草，按8倍药材重量的水进行浸泡，按表2中不同的浸泡时间进行浸泡，加热煎煮，第一次2小时，第二次药渣加8倍药材重量的水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液合并，静置，取上清减压浓缩至20℃时相对密度为1.32～1.35的稠膏。取样进行测定，结果见表2：

表2 浸泡时间的考察结果

浸泡时间	2h	4h	6h	8h	10h
						浸膏得率(％)	11.2	15.6	15.0	14.8	15.8

由上表可知，4h以上的浸泡时间提取率无明显差别，考虑生产实际，以4h的浸泡时间提取为最佳。

故四黄止痢浸膏的提取工艺确定为：称取处方量的黄连、黄柏、大黄、黄芩、板蓝根、甘草，按8倍药材重量的水浸泡4h，加热煎煮，第一次2小时，第二次药渣加入8倍药材重量的水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液合并，静置，取上清减压浓缩至20℃时相对密度为1.32～1.35的稠膏。

二、四黄止痢泡腾颗粒处方工艺的筛选

1.酸性剂和碱性剂的筛选

在泡腾剂的选择中，碳酸氢钠作为碳源，用量少，产气量大，本发明采用碳酸氢钠作为碳源。由于中药浸膏易吸潮，粘性大，所以酸源的选择很重要。称取一定量的浸膏分别与酸和碱混合均匀，用乙醇分别制粒，进行配方筛选。结果见表3。

表3 酸性剂和碱性剂的筛选结果

处方	浸膏(以干膏计)(g)	酸种类(g)	碱种类(g)	结果
					1	15	酒石酸10	碳酸氢钠12	制粒、泡腾均好，溶解后澄清度不好
2	15	己二酸10	碳酸氢钠12	制得的粒为硬块，泡腾慢，溶解后澄清度不好
					3	15	丁二酸10	碳酸氢钠12	吸潮，无法制粒
4	15	苹果酸10	碳酸氢钠12	吸潮，无法制粒
					5	15	富马酸10	碳酸氢钠12	制粒好，泡腾较好，溶解后澄清度好
6	15	柠檬酸10	碳酸氢钠12	结块，无法制粒

酒石酸作为酸源时，由于酒石酸和常水中存在的钙、镁离子结合，生成白色絮状沉淀，溶解后澄清度不好，影响感观，在处方1中已得到证实，故选择处方5，采用富马酸作为泡腾剂的酸源。

2.处方筛选试验设计

本制剂中由于含有中药提取浸膏，粘性大，故选用酸碱的比例一定要适中，才能达到泡腾崩解的要求，一般酸碱比例为0.8∶1，但也有报道认为酸的用量超过理论用量，制得的泡腾颗粒才能稳定和适口。因此，根据各种辅料的特点和性能，以泡腾颗粒的崩解时间、制粒的难易度、外观、溶化性等作为考察指标，对处方中的酸碱比例和其他辅料的用量进行筛选。

表4 处方筛选试验设计及结果

处方	1	2	3	4	5	6
							浸膏(以干膏计)(g)	15	15	15	15	15	15
碳酸氢钠(g)	8	8	10	10	12	15
							富马酸(g)	10	8	8	10	10	10
葡萄糖(g)	30	30	64	35	56	35
							可溶淀粉(g)	29	29	——	23	——	25
糊精(g)	6	6	——	6	5	——
							矫味剂(g)	甜菊素2	香兰素4	木糖醇3	阿斯巴甜1	甜菊素2	---
制粒难易	易	易	易	易	易	碱粒松散
							外观	一般	一般	好	一般	好	一般
崩解时间(min)	6	5	3	4	2	1.9
							适口性	好	好	好	好	好	不好
溶化性	溶解不完全，底部有少量不溶物	溶解完全，溶液澄清透亮，无焦屑等异物	溶解完全，溶液澄清透亮，无焦屑等异物	溶解不完全，底部有少量不溶物	溶解完全，溶液澄清透亮，无焦屑等异物	溶解完全，溶液澄清透亮，无焦屑等异物

从试验结果可以看出，处方5的崩解时间最小，且外观、适口性和溶化性均好，故确定处方5为最佳处方，优选处方5。

三、制粒工艺确定

本制剂采用浸膏制备泡腾颗粒，浸膏中含有较多水分，为避免制粒过程中酸碱反应，故采用酸碱分开制粒。

按处方量分别称取浸膏和辅料，充分混匀，分别制成酸性、碱性软材，16目筛分别制粒，70～80℃干燥，整粒，将酸粒、碱粒混合均匀，加入矫味剂，干燥，分装，即得。

实施例1

1.四黄止痢泡腾颗粒，是按下述重量配比的原料和辅料制备而成：

原料：黄连200g，黄柏200g，大黄100g，黄芩200g，板蓝根200g，甘草100g；

辅料：碳酸氢钠120g，富马酸100g，稀释剂：葡萄糖560g，糊精50g，矫味剂：甜菊素20g。

2.四黄止痢泡腾颗粒的制备方法：

(1)称取处方量的黄连、黄柏、大黄、黄芩、板蓝根、甘草，按8倍药材重量的水浸泡4h，加热煎煮，第一次2小时，第二次药渣加入8倍药材重量的水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液合并，静置，取上清减压浓缩至20℃时相对密度为1.32～1.35的稠膏。

(2)酸性颗粒的配制：取半量的浸膏、半量的稀释剂(葡萄糖、糊精)和处方量的富马酸，混合均匀，加入适量的黏合剂(乙醇)制成软材，16目筛制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，备用。

(3)碱性颗粒的配制：取半量的浸膏、半量的稀释剂(葡萄糖、糊精)和处方量的碳酸氢钠混合均匀，加入适量的黏合剂(乙醇)制成软材，16目制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，备用。

(4)将合格的酸碱颗粒混合均匀，加入矫味剂(甜菊素)，干燥，分装。

实施例2

1.四黄止痢泡腾颗粒，是按下述重量配比的原料和辅料制备而成：

原料：黄连200g，黄柏200g，大黄100g，黄芩200g，板蓝根200g，甘草100g；

辅料：碳酸氢钠108g，富马酸90g，稀释剂：葡萄糖600g，矫味剂：香兰素20g。

2.四黄止痢泡腾颗粒的制备方法：重复实施例1的制备方法得到本发明的四黄止痢泡腾颗粒。

实施例3

1.四黄止痢泡腾颗粒，是按下述重量配比的原料和辅料制备而成：

原料：黄连200g，黄柏200g，大黄100g，黄芩200g，板蓝根200g，甘草100g；

辅料：碳酸氢钠116g，富马酸95g，稀释剂：葡萄糖300g、乳糖200g、甘露醇49g，矫味剂：糖精钠10g、甘草甜素9g。

2.四黄止痢泡腾颗粒的制备方法：重复实施例1的制备方法得到本发明的四黄止痢泡腾颗粒。

实施例4

1.四黄止痢泡腾颗粒，是按下述重量配比的原料和辅料制备而成：

原料：黄连200g，黄柏200g，大黄100g，黄芩200g，板蓝根200g，甘草100g；

辅料：碳酸氢钠126g，富马酸105g，稀释剂：山梨醇650g，矫味剂：天冬酰胺10g、甘草甜素9g。

2.四黄止痢泡腾颗粒的制备方法：重复实施例1的制备方法得到本发明的四黄止痢泡腾颗粒。

实施例5

1.四黄止痢泡腾颗粒，是按下述重量配比的原料和辅料制备而成：

原料：黄连200g，黄柏200g，大黄100g，黄芩200g，板蓝根200g，甘草100g；

辅料：碳酸氢钠132g，富马酸110g，稀释剂：微晶纤维素670g，矫味剂：二氢查耳酮20g。

2.四黄止痢泡腾颗粒的制备方法：重复实施例1的制备方法得到本发明的四黄止痢泡腾颗粒。

本发明的实施例中的稀释剂可以是葡萄糖、蔗糖、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇中的任意一种或两种或任意两种物质的任意组合。

矫味剂可以是甜菊素、香兰素、阿斯帕坦、木糖醇、糖、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸钠、天冬酰胺、二氢查耳酮、甘草甜素、醇糖或天冬甜精中的任意一种或两种或两种以上物质的任意组合。

四黄止痢泡腾颗粒的稳定性研究

取本品，模拟市售包装，在温度25±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置，分别于0、3、6、9、12……月取样进行考察，考察结果见表5。

1.水分：照中国兽药典2005版2部水分测定法(附录57页)。

2.溶化性：分别取3批泡腾颗粒各10g，加热水200ml迅速产生气体并呈泡腾状，5min内颗粒完全分散并溶解在水中，溶液澄清透亮，无焦屑等异物。

3.崩解时限：泡腾颗粒在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒并溶解在水中的所需的时间。

表5 四黄止痢泡腾颗粒稳定性试验

由上表可以看出，采用本发明制备的泡腾颗粒符合药典要求：经过12个月稳定性试验，产品性状无明显变化，水分含量＜6％，溶化性较好，且制备的泡腾颗粒泡腾迅速，溶液澄清，无沉淀，无焦屑等异物，外观好，从而说明本发明制备的泡腾颗粒性质稳定，质量可控。

临床试验一

2008年10月，山东某养鸡户饲养的2500余只215日龄的蛋鸡开始发病，起初有轻微的呼吸道症状，食欲减退、扎堆、呼吸困难、咳嗽，排稀粪，并有零星死亡，发病前产蛋率为93.5％，发病后产蛋量逐渐下降，就诊时产蛋量下降30％。临床症状：病鸡精神不振，鸡毛松乱、昏睡，翅膀下垂，气管有啰音，粪便呈淡黄色，蛋的质量差、蛋壳软，畸形蛋和粗壳蛋增多，蛋黄与蛋白分离。

剖检变化：肠道弥漫性出血，盲肠扁桃体及泄殖腔出血并有黄色稀粪；支气管内充满粘液，支气管环出血，管壁增厚，气囊浑浊，内有炎性分泌物；心冠脂肪出血，心肌内有出血斑；卵巢萎缩、变形，卵子呈菜花状，输卵管萎缩，个别病鸡有卵黄性腹膜炎。

实验室检查：(1)细菌培养以无菌操作法取病死鸡的肝脏接种于普通琼脂和麦康凯琼脂平板培养基上，经37℃培养24h，普通琼脂平板上长出圆形、光滑无边缘、整齐湿润半透明的小菌落，麦康凯琼脂平板培养基上长出半透明的粉红色圆形菌落。挑出2个培养基上的单个菌落作革兰氏染色镜检，均可见革兰氏阴性两端钝圆的小杆菌。(2)涂片镜检无菌操作取8只病鸡的血液涂片，进行革兰氏和瑞氏染色镜检，均可见散在单个的两瑞钝圆的革兰氏阴性小杆菌。根据以上检验可确诊为大肠杆菌病。

治疗：(1)选用本品加入饮水，每100g兑水200Kg，连用3天，不再出现死鸡现象，采食量上升，其他症状消失，产蛋不再下降。然后按每100g拌料200Kg，连用3～4天，同时采用促进产蛋药物拌料，连用3天，产蛋率逐渐回升。(2)加强饲养管理，搞好鸡舍卫生，定期消毒，并适时通风换气，同时要注意舍内的温湿度。

临床试验二

驻马店市某大型鸡场，有一舍33周龄的父母代AA鸡(约5000只，平养)，在产蛋高峰期发病，每天死亡30只左右，产蛋率由75％下降到65％。一开始误诊为鸡瘟，用鸡新疫I系疫苗紧急接种，并用氟哌酸加多种维生素一起饮水，三天之后有所好转。但一周后，该病蔓延到其它鸡舍，造成五栋鸡舍先后发病，死亡率约15％。

临床症状：病鸡精神沉郁、羽毛蓬松、腹泻、肛门周围羽毛污秽，部分鸡有喘气并呼吸困难，一般夜晚死亡，死鸡肥大不见消瘦。

剖检变化：剖检死鸡20只，气囊膜均增厚，腹腔有大量血水或纤维性渗出物，有广泛的腹膜炎，心冠沟脂肪布满针尖大的出血点，肝肿大、质脆，表面布满针头大的白色坏死点，有些肝表面有松花针状出血斑，胆囊扩张、脾肿大，肠道弥漫性出血，盲肠、扁桃体出血，个别卵巢变性坏死，卵子落入腹腔之中成干酪状。

根据发病情况、临床症状、病理变化和实验室细菌鉴定、生化试验等检验、分离出多杀性巴氏杆菌和沙门氏菌，还有个别病例分离出大肠杆菌。

治疗：对发病鸡进行药物治疗，选用本品加入饮水，每100g兑水200Kg，连用3天，鸡群的拉稀症状基本消失，产蛋率有所上升，死亡现象减少；然后按每100g拌料200Kg，连用3～4天，鸡群采食量逐渐增加，鸡群的饮食、粪便也趋正常，死亡也基本停止，一周后基本恢复正常。

临床试验三

发病情况2008年11月下旬至12月中旬，因日夜温差大，猪只患病情况增多：感冒、拉稀、不食等。病猪尤其是小猪精神不振，食欲减退或消失，饮欲增强，毛长松乱，体温正常或偏低，个别小猪发抖。病猪水样或糊状腹泻，呈喷射状，粪便呈黄绿色或灰色，含有少量未消化的食物或气泡，个别出现呕吐，伴发咳嗽、流鼻涕等症状。

病理变化：解剖一头刚病死的小猪，可见尸体明显脱水，严重的卡他性胃肠炎，胃底黏膜严重充血，有出血斑，小肠壁变薄，呈半透明状态，肠管扩大，充满泡沫状液体和未消化的凝乳块，肠黏膜剥落，空肠、回肠绒毛萎缩，内膜变得粗糙，肠道充气，内容物液体状、灰色或灰黑色，肠系膜充血，淋巴结肿胀。个别猪肺部有白色纤维样分泌物。

诊断 根据发病情况、临床症状、病理变化可初步诊断为传染性胃肠炎，经实验室诊断确诊为传染性胃肠炎。

药物治疗：虽抗生素对传染性胃肠炎病毒本身没有任何作用，但是采取对症治疗措施，以补液、防止酸中毒、防止继发感染为原则，选用本品加入饮水，每100g兑水200Kg，连用3～5天，同时配合我公司七清败毒颗粒使用，用药5天后，发病猪只基本都恢复健康，个别病重的小猪也康复良好。

Claims (6)

1.一种四黄止痢泡腾颗粒，其特征在于，它由下述重量份的原料制备而成：

黄连200，黄柏200，大黄100，黄芩200，板蓝根200，甘草100；

碳酸氢钠108～132，富马酸90～110，稀释剂549～671，矫味剂18～22。

2.根据权利要求1所述的四黄止痢泡腾颗粒，其特征在于：所述的稀释剂为葡萄糖、蔗糖、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的四黄止痢泡腾颗粒，其特征在于：所述的稀释剂为葡萄糖与糊精的混合物。

4.根据权利要求1或2所述的四黄止痢泡腾颗粒，其特征在于：所述的矫味剂选自甜菊素、香兰素、阿斯帕坦、木糖醇、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸钠、天冬酰胺、二氢查耳酮、甘草甜素、醇糖或天冬甜精中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的四黄止痢泡腾颗粒，其特征在于：所述的矫味剂为甜菊素。

6.如权利要求1所述的四黄止痢泡腾颗粒的制备方法，其特征在于它是按以下步骤进行的：

(1)称取处方量的黄连、黄柏、大黄、黄芩、板蓝根、甘草，按8倍药材重量的水浸泡4h，加热煎煮，第一次2小时，第二次药渣加入8倍药材重量的水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液合并，静置，取上清减压浓缩至20℃时相对密度为1.32～1.35的稠膏；

(2)酸性颗粒的配制：取半量的浸膏、半量的稀释剂和处方量的富马酸，混合均匀，加入适量的黏合剂制成软材，16目筛制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，备用；

(3)碱性颗粒的配制：取半量的浸膏、半量的稀释剂和处方量的碳酸氢钠混合均匀，加入适量的黏合剂制成软材，16目筛制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，备用；

(4)将上述步骤得到的酸碱颗粒混合均匀，加入矫味剂，干燥，分装。