CN102002148B - 一种可生物降解聚苹果酸材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由聚苹果酸材料的制备方法，其包括（1）建立真空、加热并去除水分的反应体系；（2）向反应器中加入D,L-苹果酸、催化剂以及溶剂，抽真空，待真空度达到0.07MPa或更好时开始加热，调节温度使其稳步上升至110℃～120℃，保温反应22～32h，停止加热和抽真空，在此过程中，反应体系的真空度要稳定在1mmHg以上；（3）将反应产物用四氢呋喃溶解，然后将其加入到体积为四氢呋喃体积的20～50倍的环己烷或甲苯或它们的混合溶剂中，有沉淀析出，干燥即为聚苹果酸材料。本发明克服了现有直接聚合法只能得到较低分子量聚苹果酸的不足，为获得较高分子量的聚苹果酸提供了一条快速、经济的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于高分子合成技术领域，特别涉及一种聚苹果酸材料的制备方法。
背景技术
生物降解性材料是指通过自然界微生物作用而发生降解的高分子材料。由于可生物降解，因此不会给环境造成污染，可广泛应用于环境、医学、保健品等领域。聚苹果酸(PMLA)是一类类似于聚乳酸的生物可降解材料。PMLA能被某些微生物先降解为低聚物，而后形成苹果酸等单体，并最终降解为二氧化碳和水。PMLA的降解效率很快，在菌体内几个小时后就能被完全降解为单体。PMLA作为药物载体，其羧基侧基可与药物分子的活性基团结合。分子量更大的PMLA使药物的释放更加长效可控，避免药物可能产生的副作用。PMLA具有很大的水溶性和吸水性，可以作为吸水材料使用，也可以作为化妆用品保湿剂使用。PMLA对一些生物物质(如豌豆、土豆、蛋青蛋白等)的蛋白酶和一些微生物的DNA聚合酶有抑制作用，阻止某些微生物的生长和繁殖，大分子量的PMLA可以延长对微生物的抑制作用。
现有技术中，生物发酵法是生产合成PMLA的主要方法。但是到目前为止，合成PMLA用的菌种很少。刘双江等以出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)发酵，发现碳源葡萄糖、蔗糖和丁二酸有利于得到PMLA。苹果酸和丁二酸能较强地刺激PMLA的积累，三氟乙酸是抑制剂，丙二酸和马来酸的影响不大，推测PLMA的合成与柠檬酸循环和(或)乙醛酸支路有关。同时发现PMLA的产生产量与葡萄糖的含量成正比，具体参见[刘双江，Steinbuechel，A.[J].生物工程学报，1997，13：279～281]和[Liu S.，Steinbuechel，A.[J].Biotechnology Letters，1997，19(1)：11～14.]。万印华等人公开了生物发酵法生产PMLA的方法，具体参见中国专利申请200910078227.7、200910236646.9、200910071171.2、200910068951.1、200710058396.5。发酵法虽然能得到相对分子质量较大的PMLA，但产酸能力强的菌株难以筛选得到，且普遍存在发酵过程难以控制、发酵周期过于漫长和产量太低等不足。筛选产酸能力强的发酵菌株及优化培养条件将是目前微生物发酵法制备PMLA急需解决的问题。
化学合成法制造PMLA的方法有直接聚合法(包含熔融态聚合法、溶液聚合法)和内酯开环法。直接聚合反应得到的分子量较低，不过产率较高。内酯开环聚合法从原料开始经过多步的分子内脱水反应形成环状的单体内酯，然后在催化剂的作用下，逐渐开环链接最终形成高分子。溴代丁二酸、天冬氨酸和苹果酸都可以作为合成PMLA的原料，通过形成烷基四元环内酯，然后引发剂开环形成链状的聚合物。这种方法路线比较复杂，形成内酯的步骤较多、不经济或产率太低，这就制约了该方法的发展。
综上，目前聚苹果酸的几种制造方法有这些优缺点：(1)直接聚合法为一步反应，直接简单，产物分离提纯容易，产率高；经济；但是所得聚苹果酸分子量低，反应温度高。(2)开环聚合法所得聚苹果酸分子量高，产物以β型PMLA为主，但是步骤多，耗时，产率低，中间产物分离提纯难，成本大。(3)生物发酵法所得聚苹果酸分子量高，产物较纯，合成条件温和；但产率低，过程漫长，目前只能合成β型PMLA。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种由D，L-苹果酸直接聚合生成聚苹果酸材料的方法，所得聚苹果酸材料分子量较高。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：一种由D，L-苹果酸直接聚合反应生成聚苹果酸材料的方法，其包括如下步骤：(1)建立真空、加热并去除水分的反应体系；(2)向反应器中加入D，L-苹果酸、催化剂以及溶剂，抽真空，待真空度达到0.07MPa或更好时开始加热，调节温度使其稳步上升至110℃～120℃，保温反应22～32h，停止加热和抽真空，在保温过程中，反应体系的真空度要稳定在1mmHg以上，所述催化剂的投料摩尔量为所述D，L-苹果酸的摩尔量的0.1％～5％，所述溶剂的重量为所述苹果酸的重量的10～50倍；(3)将步骤(2)所得反应产物用四氢呋喃溶解，然后将其加入到体积为四氢呋喃体积的20～50倍的环己烷或甲苯或它们的混合溶剂中，有沉淀析出，干燥即为所述的聚苹果酸材料。
根据本发明，步骤(2)中，所述催化剂优选为氯化亚锡或辛酸亚锡或二者的混合。所述溶剂优选为二苯醚或二苯酮或二者的混合。步骤(2)中的反应优选在温度110℃～115℃下进行。保温反应的时间优选为28～31h。根据本发明一个具体方面，步骤(2)中，保温反应的温度为110℃～111℃，时间为30～31h。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有如下优点：本发明通过对现有直接聚合法的工艺条件进行改进，克服了现有该方法只能得到较低分子量聚苹果酸的不足，为获得高分子量聚苹果酸提供了一条快速、经济的制备方法。
附图说明
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步详细的说明：图1为苹果酸原料和其它3个不同条件下得到的产物的红外(IR)谱图，其中：(A)为原料D，L-苹果酸的红外吸收光谱；(B)为实施例1中未经四氢呋喃溶解和环己烷沉淀的聚苹果酸的红外吸收光谱；(C)为实施例1中经过四氢呋喃溶解和环己烷沉淀的聚苹果酸的红外吸收光谱；(D)为实施例2所得聚苹果酸的红外吸收光谱。图2为列出了实施例1-5及对比例1-2所得聚苹果酸的分子量和收率的表格；图3为列出了文献报道的聚合L-苹果酸在不同条件的最佳结果的表格。
具体实施方式
在酸性条件下，质子依附在苹果酸的羟基氧上形成H2O+离子，该基团一旦脱离碳原子，会使苹果酸形成C+离子，羧基氧负离子进攻C+离子即可形成酯键，得到一个聚合单元。多次重复反应，由多个这样的聚合单元以同样的方式进行反应，生成一定分子量的直链聚合物。真实情形下，苹果酸发生分子间脱水形成PMLA的过程中会伴有副反应发生，特别是一旦反应温度较高时，苹果酸可以发生分子内脱水而生成富马酸。
链的末端基团发生富马酸结构化而且聚合链会发生断裂，发生解聚。聚合链的断裂引起分子量和产率的下降。反应温度的升高，PMLA可以逐步转变为富马酸。因此，合理控制反应温度对获得高分子量、高纯度的PMLA是关键。
申请人通过考察反应时间、反应温度、催化剂的使用和溶剂的有无等因素对产品分子量和产率的影响后，得出了以下结论：PMLA的缩聚和解聚之间存在着平衡，反应初期升高温度，缩聚速率大于解聚速率，分子量增加，当达到一定温度后继续升温，解聚速率大于缩聚速率，分子量减小。反应温度为110℃时反应得到的产率最高，说明在这个温度上缩聚远大于解聚。当反应时间很短时，PMLA的分子量和收率很低，随着反应时间延长，分子量增加。120℃的时候反应会生成副产物富马酸。在相同条件下有催化剂的比没有催化剂的产率要高。延长反应时间可以增加产物的分子量，但是时间过长由于聚合物发生解聚造成分子量减小，较好的时间是在31h。无溶剂得到的产物分子量比有溶剂的偏低。因此，合成聚苹果酸的优选条件为：温度110℃-120℃，在催化剂和溶剂中进行。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1本实施例提供一种聚苹果酸的制备方法，具体过程如下：先检查体系的真空程度；在分析天平上准确称取5.0011g D，L-混合苹果酸，加入到烧瓶中；准确称取0.0478g氯化亚锡，加入到蒸馏烧瓶中；量取100ml二苯醚加入到烧瓶中，开始反应；先抽真空，待真空度上到0.07MPa左右的时候开始加热；调节温度使其稳步上升，到达110℃反应温度时稳定下来使反应正常进行，反应的真空度稳定在1mmHg；反应22小时左右，先停止加热，再停止抽真空；待烧瓶的温度有所下降的时候取出，用药匙快速刮出蒸馏瓶内的产物放在培养皿上，并且密封好；蒸馏瓶内的产物由于温度的迅速下降而变成硬度很高的块状物并粘在烧瓶壁上，此时往烧瓶中加入5ml左右的四氢呋喃溶剂，搅动使产物溶解在溶剂中；往烧杯中加入200ml的环己烷，或将PMLA的四氢呋喃溶液滴到200ml的环己烷中，会观察有沉淀析出。将析出的产物在真空干燥箱中干燥。
实施例2本实施例提供一种聚苹果酸的制备方法，具体过程如下：先检查体系的真空程度；在分析天平上准确称取5.0011g D，L-混合苹果酸，加入到烧瓶中；准确称取0.0478g氯化亚锡，加入到蒸馏烧瓶中；量取100ml二苯醚加入到烧瓶中，开始反应；先抽真空，待真空度上到0.07MPa左右的时候开始加热；调节温度使其稳步上升，到达120℃反应温度时稳定下来使反应正常进行，反应的真空度稳定在1mmHg；反应23小时左右，先停止加热，再停止抽真空；待烧瓶的温度有所下降的时候取出，用药匙快速刮出蒸馏瓶内的产物放在培养皿上，并且密封好；蒸馏瓶内的产物由于温度的迅速下降而变成硬度很高的块状物并粘在烧瓶壁上，此时往烧瓶中加入5ml左右的四氢呋喃溶剂，搅动使产物溶解在溶剂中；往烧杯中加入200ml的甲苯，或将PMLA的四氢呋喃溶液滴到200ml的甲苯中，会观察有沉淀析出。将析出的产物在真空干燥箱中干燥。
实施例3本实施例提供一种聚苹果酸的制备方法，基本同实例1，不同之处在于反应时间延长到31小时。
实施例4本实施例提供一种聚苹果酸的制备方法，基本同实例1，不同之处在于反应温度为115℃，使用辛酸亚锡催化剂0.15ml，使用二苯酮溶剂70g。
对比例1本对比例提供一种聚苹果酸的制备方法，基本同实例1，不同之处在于反应时间延长到35小时，温度升高到120℃。
对比例2本对比例提供一种聚苹果酸的制备方法，基本同实例1，不同之处在于反应时间延长到35小时，温度升高到120℃，且不加催化剂。
对比例3本对比例提供一种聚苹果酸的制备方法，基本同实例1，不同之处在于反应时间延长到32小时，温度升高到110℃，不加溶剂。
测定了实施例1-4以及对比例1-3所得聚苹果酸的分子量，结果见表1；并同时将已有文献报道的反应条件及对应产物的分子量列于表2以便进行比较。此外，还对实施例1-2所得聚苹果酸进行了红外测试，结果参见图1。
对比表1和表2可见，按照本实施例的方法制备的聚苹果酸的分子量均较显著高于已有技术制得的聚苹果酸的分子量。参见文献[1]，Tesuto Kajiyama，Tetsushi Taguchi，Hisatoshi Kobayashi，Kazunori Kataoka，Junzo Tanaka.Polymer Degradation andStability，2003，81：525-530.文献[2]，Kajiyama T.，Kobayashi H.，Taguchi，T.Improvedsynthesis with high yield and increased molecular weight of poly(α，β-malic acid)by directpolycondensation.Biomacromolecules，2004，5(1)：169.文献2在无溶剂条件下制取，结果产物分子量低于3000。文献1的产物的分子量更是低于1500。
如图1所示，原料苹果酸的FTIR图谱(图线A)中可以看出在1731cm-1有吸收峰，这是苹果酸中羧酸的C＝O吸收峰。在1402cm-1有吸收峰，是R-CH2中C-H面内弯曲的吸收峰。而在1000-1300cm-1之间有多个吸收峰，这是羧酸中C-O的吸收峰。在944cm-1处是C-H面外弯曲的吸收峰。图线B中，产物的IR图谱基本与原料差不多，但是在1631cm-1处突出了一个吸收峰，这是副产物富马酸中C＝C基团的吸收峰。说明有副产物富马酸产生。图线C和D是产品经过不同后处理得到的图谱，从图谱中可以看出，C＝O的峰出现在1724-1728cm-1处。另外，在1670cm-1和1672cm-1分别有出现新的吸收峰，主要是由于形成新的酯键和存有的羧酸基团之间形成分子内的氢键。而且在1000cm-1-1300cm-1之间除了C-O吸收峰外也形成了新的吸收峰，特别是在1232cm-1处出现的与C(＝O)-O键有关的吸收峰。在1631cm-1处的吸收峰消失。从图1可以得出结论，确认了按照本实施例所得产品即为聚苹果酸，且其中不含富马酸。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1. 一种由D,L-苹果酸直接聚合反应生成聚苹果酸材料的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
（1）建立真空、加热并去除水分的反应体系；
（2）向反应器中加入D,L-苹果酸、催化剂以及溶剂，抽真空，待真空度达到0.07MPa或更好时开始加热，调节温度使其稳步上升至110℃～120℃，保温反应22～32h，停止加热和抽真空，在保温过程中，反应体系的真空度要稳定在1 mmHg以上，所述催化剂为氯化亚锡或辛酸亚锡或二者的混合，所述催化剂的投料摩尔量为所述D,L-苹果酸的摩尔量的0.1%～5%，所述溶剂的重量为所述苹果酸的重量的10～50倍；
（3）将步骤（2）所得反应产物用四氢呋喃溶解，然后将其加入到体积为四氢呋喃体积的20～50倍的环己烷或甲苯或它们的混合溶剂中，有沉淀析出，干燥即为所述的聚苹果酸材料。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述溶剂为二苯醚或二苯酮或二者的混合。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中的反应在温度110℃～115℃下进行。
4. 根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于：步骤（2）中，保温反应的时间为28～31h。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（2）中，保温反应的温度为110℃～111℃，时间为30～31h。
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