CN102000050A - 一种改善溶出性能的尼美舒利药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种改善溶出性能的尼美舒利的药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物由下列重量百分配比的组分组成：尼美舒利1％-30％、分散剂(液体聚乙二醇的一种或多种)5％-30％、稀释剂(微晶纤维素、乳糖和淀粉中的一种或多种)60％-85、二氧化硅1％-10％、崩解剂(羧甲淀粉钠)2％-20％、粘合剂(羟丙甲纤维素)0.1％-5.0％。本发明的尼美舒利组合物溶出度在5分钟-10分钟内可达到90％以上，甚至高达100％，这与各种药物的常规固体组合物不同，提高了尼美舒利的生物利用度，有利于临床用于快速退热或镇痛，具有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种改善溶出性能的尼美舒利药物组合物及其制备方法。
背景技术
人体的正常体温通常控制在36.4℃-36.9℃之间。体温失调会导致低体温症或高体温症，均有可能导致不适，包括机体失调引起的各种疾病，或产生死亡的严重后果。
高体温症最常见的是发热。发热可能是间歇式的，具有每日高峰值然后回归正常温度的特点，或者是忽高忽低的，体温不能达到正常水平。发热可能是由感染(如滤过性病毒、细菌、或真菌感染)、或是受各种非感染情况(如炎症、肿瘤、或免疫缺陷)的间接影响造成的。
由感染引起的发热通常是外源性的热原质释放造成的，如细菌脂多糖。这些外源性热原质触发了如IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子、干扰素、前列腺素和gp 130受体活性(白介素-6，白介素-11，白血病抑制因子，纤毛神经因子和制瘤素M)等内源热质，从而改变下丘脑体温调节中心的新陈代谢。
非感染引起的高热包括体温调节失衡，如：5-羟色胺综合症；神经抑制损害综合症；损害性高热；中枢神经系统体温调节失衡；热耗损害；内分泌失调(比如甲状腺机能亢进，嗜铬细胞瘤)；严重疾病如中风和癌症等。
通常，高体温发热可以通过血清素、安定剂、抗胆碱酯酶、氟烷等药物来降温。目前治疗高热的手段包括使用退热剂如对乙酰氨基酚，非甾体抗炎药(NSAID)，抗炎药等。但如果未得到及时控制退热，高热可导致系统性伤害，包括中枢神经系统损伤，机体损伤，甚至死亡。
非甾体抗炎药(NSAID)通常是用于抗炎、镇痛、解热的治疗。NSAID包括阿斯匹林、吲哚美辛、尼美舒利、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、萘丁美酮等。其中，尼美舒利是目前在治疗由类风湿性关节炎导致的疼痛性炎性病况中使用的药物，其还可用于治疗上呼吸道感染引起的发热，有较强的退热作用。与其它的非甾体抗炎药相比，尼美舒利化学结构包含磺酰苯胺部分作为酸性基团，具有较高的抗炎、止痛和退热作用，较低的胃毒性和良好的耐受性，已被临床广泛应用。
但尼美舒利是疏水性极强的药物，不溶于水，其在室温下的水溶性为约0.01毫克/毫升。由于极差的水溶性和可湿性，为制备具有良好的释放和不可变的生物利用度的药物制剂带来困难。克服与尼美舒利的差的水溶性和可湿性有关的缺点，将为尼美舒利的应用具有显著的意义。
国内外已有报道关于改善尼美舒利药物水溶性差的方法。美国专利US2004/0156872A1描述了一种纳米粒的尼美舒利组合物。此组合物包括尼美舒利及至少一种表面活性剂吸附或结合在尼美舒利粒子的表面。此纳米级的尼美舒利颗粒具有一个少于2000nm的有效平均粒径。此组合物具有增加生物利用度、降低使用剂量、提高药物动力学性能、快速溶出等特点。中国专利CN101431992A揭示了通过降低尼美舒利的剂量，从而导致组合物中疏水性内含物的减少的方法，来克服尼美舒利差的水溶性和可湿性的缺点。美国专利6,017,932描述了具有增加治疗效力的药物组合物，其包含至少一种选自尼美舒利、萘丁美酮、替泊沙林和氟舒胺作为活性成分的NSAID和生物利用度增强剂例如胡椒碱。
上述方法加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度，但仍然不够理想。纳米粒子的制备需要特别的设备如气流粉碎机进行处理，该设备昂贵并且物料在加工过程有不少损耗，因此制造成本较高；通过降低尼美舒利的剂量的方法也有一些缺陷，如服用量增加才能达到治疗效果；通过添加生物利用度增强剂例如胡椒碱的方法中，胡椒碱不是常用的药用辅料，供应方面存在一定的困难。
理想的方法是使用容易获得的辅料，不需要特别的加工设备，生产加工方法为常规方法，生产成本较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计改善尼美舒利水溶性的制剂，提高生物利用度，用于快速退热、镇痛的治疗。
本发明提供一种改善溶出性能的尼美舒利的药物组合物。
本发明尼美舒利的药物组合物由下列重量百分配比的组分组成：
尼美舒利 1％-30％
分散剂 5％-30％
稀释剂 60％-85％
二氧化硅 1％-10％
崩解剂 2％-20％
粘合剂 0.1％-5.0％
优选尼美舒利的药物组合物由下列重量百分配比的组分组成：
尼美舒利 2％-20％
分散剂 5％-20％
稀释剂 60％-85％
二氧化硅 2％-5％
崩解剂 2％-15％
粘合剂 0.3％-5.0％
最优选尼美舒利的药物组合物由下列重量百分配比的组分组成：
尼美舒利 2％-15％
分散剂 8％-20％
稀释剂 60％-85％
二氧化硅 2％-5％
崩解剂 3％-15％
粘合剂 0.3％-3.0％
本发明所述分散剂选自液体聚乙二醇(PEG)的一种或多种；稀释剂选自微晶纤维素、乳糖或淀粉中的一种或多种；崩解剂为羧甲淀粉钠；粘合剂为羟丙甲纤维素。
所述液体聚乙二醇为聚乙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400。
Spireas等人报道，液体聚乙二醇类物质能增加药物的润湿性能及促进表层药物溶解，本发明通过采用亲水性的非挥发性液体(液体聚乙二醇)来分散尼美舒利，并增加药物的润湿性能及促进表层药物溶解的方法，克服了尼美舒利水溶性和可湿性差的缺点，达到有效的生物利用度，特别是在需要快速起效如退热、镇痛治疗中。
本发明方法不同于常用的固体分散技术的是，所述的非挥发液体(液体聚乙二醇)在制备开始阶段具有分散作用，但在最终制剂中仍然保留，并且其在增加药物的可溶性或可湿性方面有显著的作用。
为了通过由制备其液固分散制剂而改善溶出以提高难溶性药物的吸收率，确定载体的种类和组成比率以使胃肠道中的溶出保持在高水平是十分重要的。设计本发明的组合物，使尼美舒利在胃肠道吸收位点能够快速地、大量地溶出。
所述液体聚乙二醇在该组合物中的含量范围从5％w/w到30％w/w。过低的含量减少溶出，但增高的含量给包含固体的分散组合物的制剂的制备带来困难。
本发明的尼美舒利的药物组合物为口服剂型如颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服溶液剂。
本发明另一目的提供一种改善溶出性能的尼美舒利药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
1)将尼美舒利加入分散剂中，搅拌混匀；
2)将稀释剂、二氧化硅过80目筛，混匀；加入步骤1)的混合物，混合均匀；
3)加入崩解剂，混匀；
4)用60％乙醇制备2％的羟丙甲纤维素乙醇溶液作为粘合剂；
5)用步骤4)的粘合剂将步骤3)的混合物湿法混合制粒；
6)步骤5)制的粒于65℃烘干制成颗粒剂或进一步制成片剂、胶囊剂。
为将制备所述药物组合物制成的片剂、胶囊、颗粒或干糖浆，需要制粒，并且如果药物组合物中包含的聚乙二醇量过多，则由于聚乙二醇的液态性质而难以压模，结果必须使用过量的稀释剂。
本发明使用的载体材料包含微晶纤维素、乳糖和淀粉中的一种或一种以上的组合。载体材料有助于分散和吸收液体聚乙二醇，并且达到形成可服用的制剂的作用。
本发明的尼美舒利组合物有如下意想不到的效果：溶出度在5分钟-10分钟内可达到90％以上，甚至高达100％，这与各种药物的常规固体组合物不同，提高了尼美舒利的生物利用度，有利于临床用于快速退热或镇痛，具有较大的应用价值。
附图说明
图1本发明实施例1溶出度(纵坐标-溶出量、横坐标-溶出时间(分钟))
图2本发明实施例2溶出度(纵坐标-溶出量、横坐标-溶出时间(分钟))
图3本发明实施例3溶出度(纵坐标-溶出量、横坐标-溶出时间(分钟))
图4本发明实施例4溶出度(纵坐标-溶出量、横坐标-溶出时间(分钟))
图5本发明实施例5溶出度(纵坐标-溶出量、横坐标-溶出时间(分钟))
图6本发明实施例6溶出度(纵坐标-溶出量、横坐标-溶出时间(分钟))
具体实施方式
实施例1：颗粒剂(制成1000袋)
成分 量/袋(g)
尼美舒利 50
PEG400 250
微晶纤维素 1000
二氧化硅 50
羧甲淀粉钠 71
羟丙甲纤维素 19.5
65％乙醇 适量(在加工过程中消失)
方法：
(1)将尼美舒利加入PEG400中，搅拌混匀；
(2)将微晶纤维素、二氧化硅过80目筛，混匀；加入步骤1)的混合物，混合均匀；
(3)加入羧甲淀粉钠，混匀；
(4)用60％乙醇制备2％的羟丙甲纤维素乙醇溶液作为粘合剂；
(5)用步骤4)的粘合剂将步骤3)的混合物湿法制粒；
(6)步骤5)制的粒于65℃烘干即得。
实施例2：颗粒剂(1000袋)
成分 量/袋(g)
尼美舒利 50
PEG300 100
微晶纤维素 500
二氧化硅 25
羧甲淀粉钠 40
羟丙甲纤维素 14.5
60％乙醇 适量(在加工过程中消失)
方法：
1)将尼美舒利加入PEG400中，搅拌混匀；
2)将微晶纤维素、二氧化硅过80目筛，混匀；加入步骤1)的混合物，混合均匀；
3)加入羧甲淀粉钠，混匀；
4)用60％乙醇制备2％的羟丙甲纤维素乙醇溶液作为粘合剂；
5)用步骤4)的粘合剂将步骤3)的混合物湿法制粒；
6)步骤5)制的粒于65℃烘干即得。
实施例3：颗粒剂(制成1000袋)
成分 量/袋(g)
尼美舒利 50
PEG200 100
乳糖 1000
二氧化硅 50
羧甲淀粉钠 63
羟丙甲纤维素 8.1
60％乙醇 适量(在加工过程中消失)
方法：
1)将尼美舒利加入PEG400中，搅拌混匀；
2)将乳糖、二氧化硅过80目筛，混匀；加入步骤1)的混合物，混合均匀；
3)加入羧甲淀粉钠，混匀；
4)用60％乙醇制备2％的羟丙甲纤维素乙醇溶液作为粘合剂；
5)用步骤4)的粘合剂将步骤3)的混合物湿法制粒；
6)步骤5)制的粒于65℃烘干即得。
实施例4：颗粒剂(制成1000袋)
成分 量/袋(g)
尼美舒利 50
PEG300 50
PEG400 50
淀粉 750
二氧化硅 25
羧甲淀粉钠 40
羟丙甲纤维素 7.9
60％乙醇 适量(在加工过程中消失)
方法：
1)将尼美舒利加入PEG400中，搅拌混匀；
2)将淀粉、二氧化硅过80目筛，混匀；加入步骤1)的混合物，混合均匀；
3)加入羧甲淀粉钠，混匀；
4)用60％乙醇制备2％的羟丙甲纤维素乙醇溶液作为粘合剂；
5)用步骤4)的粘合剂将步骤3)的混合物湿法制粒；
6)步骤5)制的粒于65℃烘干即得。
实施例5：片剂(制成1000片)
编号 成分 量/片(g)
1 尼美舒利 25
2 PEG400 50
3 微晶纤维素 250
4 二氧化硅 12.5
5 羧甲淀粉钠 20
6 羟丙甲纤维素 3.2
7 纯滑石 2.5
8 60％乙醇 适量(在加工过程中消失)
过程：
1)将尼美舒利加入PEG400中，搅拌混匀；
2)将微晶纤维素、二氧化硅过80目筛，混匀；加入步骤1)的混合物，混合均匀；
3)加入羧甲淀粉钠，混匀；
4)用60％乙醇制备2％的羟丙甲纤维素乙醇溶液作为粘合剂；
5)用步骤4)的粘合剂将步骤3)的混合物湿法制粒；
6)步骤5)制的粒于65℃烘干后，加入纯滑石。
7)压片，即得。
上述5个实施例，参照中国药典2005年版二部附录XC及以下方法检测溶出度：
溶出介质：三羟甲氨甲烷缓冲液(三羟甲氨甲烷、稀盐酸调节pH 9.0)，900mL；
溶出方法：桨法，50转；
在5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、45分钟时分别取样，以溶出介质稀释，测定溶出度，计算结果，绘制溶出曲线图。
实施例6：硬胶囊剂(制得1000粒胶囊)
成分 量/粒(g)
尼美舒利 25
PEG400 50
微晶纤维素 250
二氧化硅 12.5
羧甲淀粉钠 20
羟丙甲纤维素 3.2
硬脂酸镁 5
60％乙醇 适量(在加工过程中消失)
方法：
1)将尼美舒利加入PEG400中，搅拌混匀；
2)将微晶纤维素、二氧化硅过80目筛，混匀；加入步骤1)的混合物，混合均匀；
3)加入羧甲淀粉钠，混匀；
4)用60％乙醇制备2％的羟丙甲纤维素乙醇溶液作为粘合剂；
5)用步骤4)的粘合剂将步骤3)的混合物湿法制粒；
6)步骤5)制的粒于65℃烘干后，加入硬脂酸镁。
7)填充胶囊，即得。
参照中国药典2005年版二部附录XC以下方法检测溶出度：
溶出介质：三羟甲氨甲烷缓冲液(三羟甲氨甲烷、稀盐酸调节pH 9.0)，900mL；
溶出方法：转篮法，50转；
在5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、45分钟时分别取样，以溶出介质稀释，测定溶出度，计算结果，绘制溶出曲线图。
Claims (7)
1.一种改善溶出性能的尼美舒利的药物组合物，其特征在于，所述组合物由下列重量百分配比的组分组成：
尼美舒利 1％-30％
分散剂 5％-30％
稀释剂 60％-85％
二氧化硅 1％-10％
崩解剂 2％-20％
粘合剂 0.1％-5.0％
2.一种改善溶出性能的尼美舒利的药物组合物，其特征在于，所述组合物由下列重量百分配比的组分组成：
尼美舒利 2％-20％
分散剂 5％-20％
稀释剂 60％-85％
二氧化硅 2％-5％
崩解剂 2％-15％
粘合剂 0.3％-5.0％
3.一种改善溶出性能的尼美舒利的药物组合物，其特征在于，所述组合物由下列重量百分配比的组分组成：
尼美舒利 2％-15％
分散剂 8％-20％
稀释剂 60％-85％
二氧化硅 2％-5％
崩解剂 3％-15％
粘合剂 0.3％-3.0％
4.如权利要求1-3中任一项所述改善溶出性能的尼美舒利药物组合物，其特征在于，所述分散剂选自液体聚乙二醇的一种或多种；稀释剂选自微晶纤维素、乳糖或淀粉中的一种或多种；崩解剂为羧甲淀粉钠；粘合剂为羟丙甲纤维素。
5.如权利要求4所述改善溶出性能的尼美舒利药物组合物，其特征在于，所述液体聚乙二醇为聚乙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400。
6.一种如权利要求1-3中任一项所述改善溶出性能的尼美舒利药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
4)将尼美舒利加入分散剂中，搅拌混匀；
5)将稀释剂、二氧化硅过80目筛，混匀；加入步骤1)的混合物，混合均匀；
6)加入崩解剂，混匀；
4)用60％乙醇制备2％的羟丙甲纤维素乙醇溶液作为粘合剂；
5)用步骤4)的粘合剂将步骤3)的混合物湿法混合制粒；
6)步骤5)制的粒于65℃烘干制成颗粒剂或进一步制成片剂、胶囊剂。
7.如权利要求1所述改善溶出性能的尼美舒利药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为颗粒剂、片剂或胶囊剂。
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