CN101991882A - 一种具有多孔结构的复合材料含药含铜宫内节育器 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有多孔结构的复合材料含药含铜宫内节育器(IUD)，包含有具有多孔结构的聚合物骨架及分布其中的金属粒子和消炎止血药物，它是将首先制备得到的具有多孔结构的复合材料含铜IUD浸泡于吲哚美辛的丙酮或乙醇溶液中，使吲哚美辛随溶液进入其内的孔隙中，而后再挥发除去孔隙中的丙酮或乙醇而制备获得。这种具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD，在完全继承多孔结构复合材料含铜IUD的优点即大幅减轻传统裸铜结构IUD带来的出血和疼痛等副反应之外，还可因加载有具有消炎止血功能的吲哚美辛药物，可进一步减轻多孔结构复合材料含铜IUD在置入初期带来的疼痛和出血等副反应。
Description
技术领域
本发明属于复合材料及宫内节育器领域，具体为一种具有多孔结构的复合材料含药含铜宫内节育器，该宫内节育器包含具有多孔结构的聚合物骨架及分布其中的铜粒子与消炎止血药物，它是在具有多孔结构的复合材料含铜宫内节育器中加载有消炎止血药物的一种新型宫内节育器。
技术背景
中国是世界上人口最多的发展中国家，2005年1月6日零点2分，不包含香港、澳门特别行政区和台湾省在内，中国人口总量就达到13亿，约占世界总人口的21％，相当于亚洲总人口的1/3，比世界上现有的所有发达国家和地区人口总量还多1亿。而在自然资源占有量方面，中国的人均耕地只有世界平均水平的43％，人均水资源仅为世界平均水平的25％，人均草场占有量不到世界平均水平的50％，人均森林面积不到世界平均水平的12.5％。庞大的人口基数及每年近1000万人口的增长数量，同经济和社会的发展、资源的利用和环境的保护存在着明显的矛盾，成为制约中国经济和社会发展、影响国民生活质量和人口素质提高的重要原因。通过各种避孕措施来有效推进计划生育基本国策、控制人口的过快增长是计划生育工作长期而坚定不移的核心。因此，研制开发长效而安全的新型宫内节育器是一件关系国计民生的大事。
宫内节育器(IUD)是国内外广泛采用的一种避孕器具。在我国当前2.30亿采用各种避孕措施的已婚育龄女性中，有近50％的IUD使用者，且IUD使用者数量还在逐年增加。然而，占有IUD市场90％以上份额的含铜IUD，始终无法克服其临床上存在的出血和疼痛等副反应问题，这一直是避孕效果优异的含铜IUD进一步推广应用的障碍。根据现有裸铜结构IUD引起临床上出血和疼痛等常见副反应的根本致因，我们研制开发了以低密度聚乙烯(LDPE)等医用高分子材料为基体、纳米铜或微米铜等活性物质为分散粒子的骨架型致密结构复合材料含铜IUD，随后又为了提高铜粒子的有效利用率而研制了一种具有多孔结构的复合材料含铜IUD。
目前所有新型宫内节育器的研制目标均为尽可能减轻或消除IUD在使用过程中存在的出血和疼痛等副反应问题。具有致密结构的复合材料含铜IUD和具有多孔结构的复合材料含铜IUD均能在保持现有裸铜结构IUD优异避孕效果的同时，大幅度减轻临床上的出血和疼痛等副反应。
然而，在具有致密结构的复合材料含铜IUD和具有多孔结构的复合材料含铜IUD的置放过程中，不可避免地会对子宫颈及子宫内膜造成或重或轻的局部损伤，加重IUD在置放初期的疼痛和出血等副反应。而吲哚美辛是一种前列腺素PC合成酶抑制剂，可抑制PC的合成和PC受体，并能提高膜细胞溶酶体膜的稳固性，减轻铜离子对子宫内膜的影响，使置器后的子宫内膜接近于正常生理状态；同时吲哚美辛又具有消炎止血作用，能减弱宫腔生化环境的改变，从而减轻IUD机械刺激引起的子宫内膜水肿和充血，间接促进子宫内膜修复，有助于减少出血和疼痛；此外，吲哚美辛还能通过降低子宫平滑肌的过度兴奋来减少驱出IUD的动力。因此，我们拟在具有多孔结构的复合材料含铜IUD上加载吲哚美辛等消炎止血药物来进一步减轻置放初期的疼痛和出血等副反应。
由于吲哚美辛易溶于丙酮和微溶于乙醇(25℃时在无水乙醇中的溶解度为50mg/ml)，因此可将具有多孔结构的复合材料含铜IUD浸泡于吲哚美辛的丙酮或乙醇溶液中，使吲哚美辛随溶液进入复合材料IUD的孔隙中，而后挥发除去孔隙中的丙酮或乙醇，就可达到在具有多孔结构的复合材料含铜IUD上加载吲哚美辛的目的。
基于此种背景，我们在具有多孔结构的复合材料含铜IUD的基础上，通过加载吲哚美辛而研制开发了一种具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD，该新型IUD在具有多孔结构的复合材料含铜IUD基础上加载有具有消炎止血功能的吲哚美辛药物，可进一步减轻具有多孔结构的复合材料含铜IUD在置入初期带来的疼痛和出血等副反应。
本发明提供的一种具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD，其特征在于：包含具有多孔结构的聚合物骨架及分布其中的铜粒子和吲哚美辛，所述铜粒子的含量为0.50～50％，所述吲哚美辛的含量为0.03～16.67％，余量为聚合物骨架；
所述铜粒子为各种粒径的纳米铜粒子或微米铜粒子，或纳米铜粒子与微米铜粒子的混合物；
所述聚合物骨架为低密度聚乙烯、硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物或聚氨酯。
上述具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD的制备方法包括下述步骤：
(1)将铜粒子、基体聚合物和致孔剂混合均匀后，使用塑料热加工方法将三者的混合物加工成具有致密结构的复合材料含铜IUD，所添加的致孔剂的重量百分比为三者的混合物总重量的0.5～50％，所添加的铜粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的0.5～40％，且所添加的铜粒子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合物总重量的1～60％；
(2)用萃取溶剂将该具有致密结构的复合材料含铜IUD中的致孔剂清除，最后将清除致孔剂后的复合材料含铜IUD进行真空干燥而除去其中的萃取溶剂；
当所述致孔剂为DTBHQ时，萃取溶剂为乙酸乙酯；
当所述致孔剂为TBHQ时，萃取溶剂为丙酮；
当所述致孔剂为CH3COOK时，萃取溶剂为乙醇；
(3)将具有多孔结构的复合材料含铜IUD浸泡于吲哚美辛的丙酮或乙醇溶液中，使吲哚美辛随溶液进入其内的孔隙中，而后再挥发除去孔隙中的丙酮或乙醇，就制备得到具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD，所加载的吲哚美辛的重量百分比为该含药含铜IUD总重量的0.03～16.67％，即多孔结构中孔隙的5～20％被吲哚美辛药物所充填。
本发明在用于制备具有致密结构的复合材料含铜IUD的原材料混合物中通过添加致孔剂，制备得到的具有致密结构的复合材料含铜IUD，然后将其中的致孔剂用合适的溶剂萃取清除而制备得到具有多孔结构的复合材料含铜IUD，接着将该具有多孔结构的复合材料含铜IUD浸泡于吲哚美辛的丙酮或乙醇溶液中，使吲哚美辛随溶液进入其内的孔隙中，而后再挥发除去孔隙中的丙酮或乙醇，就得到具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD；相对于具有多孔结构的复合材料含铜IUD，本发明提供的具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD，在完全继承前者的优点即大幅减轻传统裸铜结构IUD存在的出血和疼痛等副反应并有效提高铜粒子的利用率之外，还因加载有具有消炎止血功能的吲哚美辛药物，可进一步减轻前者在置入初期带来的疼痛和出血等副反应。
附图说明
图1为本发明提供的具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD的断面SEM形貌；
图2为本发明提供的具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD(原铜含量25wt％、原致孔剂添加量为20wt％、吲哚美辛含量为该含药含铜IUD总重量的2.44wt％时)的铜离子释放曲线；
图3为本发明提供的具有多孔结构的复合材料载含药含铜IUD(原铜含量25wt％、原致孔剂添加量为20wt％、吲哚美辛含量为该含药含铜IUD总重量的2.44wt％时)的吲哚美辛释放曲线。
具体实施方式
本发明提供的一种具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD，首先是在制备具有致密结构的复合材料含铜IUD的原材料即聚合物基体与铜粒子的混合物中加入一定比例的二特丁基对苯二酚(DTBHQ)、特丁基对苯二酚(TBHQ)和醋酸钾(CH3COOK)等可作为致孔剂的医用级无毒物质，然后将三者的均匀混合物通过注塑或挤压成形等塑料热加工方法制备出具有致密结构的复合材料含铜IUD，接着用乙酸乙酯、乙醇或丙酮等合适的萃取溶剂利用索氏抽提或浸泡等方法将该复合材料含铜IUD中的致孔剂清除，再经真空处理清除所用萃取溶剂而制备得到具有多孔结构的复合材料含铜IUD，最后将该具有多孔结构的复合材料含铜IUD浸泡于吲哚美辛的丙酮或乙醇溶液中，使吲哚美辛随溶液进入其内的孔隙中，而后再挥发除去孔隙中的丙酮或乙醇，就得到具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD，其典型形态为γ型、T型、Y型、V型和O型等。
在制备具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD的过程中，所添加致孔剂的重量百分比为铜粒子、基体聚合物和致孔剂三者的混合物总重量的0.5～50％，该致孔剂可以是DTBHQ、TBHQ和CH3COOK等各种合适的医用级无毒物质；所使用的萃取溶剂为不与铜粒子发生反应但对所添加致孔剂具有较高溶解度的乙酸乙酯、乙醇或丙酮等溶剂；所添加的铜粒子，可以是各种粒径的纳米铜粒子或微米铜粒子，或纳米铜粒子与微米铜粒子的混合物，所添加的铜粒子的重量百分比为铜粒子、基体聚合物和致孔剂三者的混合物总重量的0.5～40％，且所添加的铜粒子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合物总重量的1～60％；所使用的聚合物基体材料，可以是低密度聚乙烯、硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚氨酯等各种生物医用高分子材料中的任一种；所加载的吲哚美辛的重量百分比为该具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD总重量的0.03～16.67％，即多孔结构中孔隙的5～20％被吲哚美辛所充填。
按上述要求将聚合物基体材料、铜粒子、致孔剂三者混合均匀后，采用注塑或挤压成形等常规的热塑性塑料加工方法一次加工成，然后用乙酸乙酯、乙醇或丙酮等合适溶剂通过萃取(如索氏抽提或浸泡等方法)将该复合材料IUD中的致孔剂清除，再经真空处理清除所用萃取溶剂而制备得到具有多孔结构的复合材料含铜IUD，最后将该具有多孔结构的复合材料含铜IUD浸泡于吲哚美辛的丙酮或乙醇溶液中，使吲哚美辛随溶液进入其内的孔隙中，而后再挥发除去孔隙中的丙酮或乙醇，就制备得到本发明提供的一种具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD。
将上述方法制备得到的一种具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD用扫描电镜观察，其断面形貌如图1所示，可以看到满意的孔洞结构和分布其中的铜粒子。将上述方法制备得到的一种具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD置于37±0.5℃的模拟宫腔液中，跟踪其铜离子和吲哚美辛的释放情况，在原铜含量25wt％、原致孔剂添加量为20wt％、吲哚美辛含量为该含药含铜IUD总重量的2.44wt％时，该具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD的铜离子释放和吲哚美辛释放分别如图2和图3所示，从图2可见其铜离子释放平稳并逐渐趋于稳定，从图3可见其吲哚美辛释放初期速率较大，而后逐渐减小并可维持45天以上。
下面结合实例对本发明作进一步的说明。实施例中所涉及的聚合物基体材料为市售医用级、致孔剂均为市售化学试剂级、纳米铜粒子为实验室自己制备[Xie CS，et al.Nanostruct.Mater.11(1999)1061-1066]、微米铜粒子为售化学试剂级，吲哚美辛为市售医用级。下面以具体的实施例来说明该种具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD的制备过程。
实施例1
称取25g纳米铜粒子、70g医用级低密度聚乙烯(LDPE)，5g二特丁基对苯二酚(DTBHQ)，采用预混、共混、压注或注塑等方法，首先制备出具有致密结构的低密度聚乙烯基复合材料含铜IUD；然后用乙酸乙酯作为萃取溶剂，在索氏抽提器中将该具有致密结构的低密度聚乙烯基复合材料含铜IUD中的DTBHQ清除，再将萃取致孔剂后的复合材料IUD进行真空干燥而去除其中的萃取溶剂，就制备得到具有多孔结构的复合材料含铜IUD；接着将该具有多孔结构的复合材料含铜IUD浸泡于吲哚美辛的丙酮溶液中，使吲哚美辛随溶液进入其内的孔隙中，而后再挥发除去孔隙中的丙酮，就制备得到具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD。
实施例2
称取20g微米铜粒子、65g医用级硅橡胶，15g特丁基对苯二酚(TBHQ)，再加入少量硫化剂，采用预混、共混、压注或注射成形后硫化等方法，首先制备出具有致密结构的硅橡胶基复合材料含铜IUD；然后用丙酮作为萃取溶剂，通过长时间浸泡将该具有致密结构的硅橡胶基复合材料含铜IUD中的TBHQ清除，再将萃取致孔剂后的复合材料IUD进行真空干燥而去除其中的萃取溶剂，就制备得到该种具有多孔结构的复合材料含铜IUD；接着将该具有多孔结构的复合材料含铜IUD浸泡于吲哚美辛的乙醇溶液中，使吲哚美辛随溶液进入其内的孔隙中，而后再挥发除去孔隙中的乙醇，就制备得到具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD。
实施例3-18均采用与实施例1或实施例2类似的方法制备，其中所制备的具有多孔结构的复合材料含铜IUD的原始组成成分、所用萃取溶剂、多孔结构复合材料含铜IUD中铜粒子的含量、IUD形态及对应的具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD中吲哚美辛含量如表1所示。在表1中，LDPE为低密度聚乙烯、SIR为硅橡胶、EVA为乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、PU为聚氨酯、DTBHQ为二特丁基对苯二酚、TBHQ为特丁基对苯二酚。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。
表1各实施例中多孔结构复合材料含铜IUD的原始组成成分、萃取溶剂、多孔结构复合材料含铜IUD中的铜粒子含量、及对应的具有多孔结构的复合材料含药含铜IUD中吲哚美辛的含量
注：当以硅橡胶作为基体材料时需添加硅橡胶加入量的0.5％的硫化剂。
Claims (5)
1.一种具有多孔结构的复合材料含药含铜宫内节育器，其特征在于：该宫内节育器包含有具有多孔结构的聚合物骨架及分布其中的金属粒子和消炎止血药物，所述铜粒子的含量为0.50～50％，所述消炎止血药物的含量为0.03～16.67％，余量为聚合物骨架；
所述铜粒子为纳米铜粒子或微米铜粒子，或纳米铜粒子与微米铜粒子的混合物；
所述消炎止血药物为吲哚美辛；
所述聚合物骨架为低密度聚乙烯、硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物或聚氨酯。
2.根据权利要求1所述的具有多孔结构的复合材料含药含铜宫内节育器，其特征在于：铜粒子的含量为17.65～37.50％，吲哚美辛的含量为1.00～6.25％。
3.根据权利要求1所述的具有多孔结构的复合材料含药含铜宫内节育器，其特征在于：按下述过程制备：(1)首先将铜粒子、基体聚合物和致孔剂混合均匀后，使用塑料热加工方法将三者的混合物加工成具有致密结构的复合材料含铜宫内节育器，所添加的致孔剂的重量百分比为三者的混合物总重量的0.5～50％，所添加的铜粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的0.5～40％，且所添加的铜粒子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合物总重量的1～60％；
(2)然后用萃取溶剂将该具有致密结构的复合材料含铜宫内节育器中的致孔剂清除，最后将清除致孔剂后的复合材料含铜宫内节育器进行真空干燥而除去其中的萃取溶剂；
当所述致孔剂为DTBHQ时，萃取溶剂为乙酸乙酯；
当所述致孔剂为TBHQ时，萃取溶剂为丙酮；
当所述致孔剂为CH3COOK时，萃取溶剂为乙醇；
(3)最后将具有多孔结构的复合材料含铜IUD浸泡于吲哚美辛的丙酮或乙醇溶液中，使吲哚美辛随溶液进入其内的孔隙中，而后再挥发除去孔隙中的丙酮或乙醇。
4.根据权利要求3所述的具有多孔结构的复合材料含药含铜宫内节育器，其特征在于：步骤(1)中所添加的致孔剂的重量百分比为所述三者的混合物总重量的5～25％。
5.根据权利要求3或4所述的具有多孔结构的复合材料含药含铜宫内节育器，其特征在于：所添加的铜粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的15～30％，且所添加的铜粒子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合物总重量的30～50％。
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