CN101934099B - 一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料及其制备方法，该材料包含具有多孔结构的聚合物骨架及分散其中的金属粒子，它是通过将金属粒子、基体聚合物和致孔剂三者的均匀混合物经注塑或压注等得到的致密结构复合材料中的致孔剂萃取清除而获得(致孔剂优选DTBHQ、萃取溶剂优选乙酸乙酯、萃取方式优选索氏抽提法)。这种用于宫内节育器的多孔结构复合材料，在完全继承用于宫内节育器的致密结构复合材料的优点即大幅减轻传统裸铜结构宫内节育器带来的出血和疼痛等副反应之外，还具有一个独特优势，即多孔结构的引入可大幅提高铜粒子的有效利用率，进而在铜粒子加入量保持不变的情况下有效提高该复合材料所制备的宫内节育器的使用寿命。

Description

一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料及其制备方法

技术领域

本发明属于宫内节育器及复合材料领域，具体为一种用于制备宫内节育器的多孔结构复合材料及其制备方法，该多孔结构复合材料由具有多孔结构的聚合物骨架和分别其中的金属粒子组成，它是在制备用于宫内节育器的致密结构复合材料的过程中、通过加载致孔剂以及随后的致孔剂萃取和萃取溶剂的去除而得到的一种用于制备宫内节育器的多孔结构复合材料。

技术背景

中国是一个拥有13亿人口的发展中国家。统筹解决人口问题始终是中国实现经济发展、社会进步和持续发展所面临的重大而紧迫的战略任务。计划生育是中国的一项基本国策，通过各种避孕措施来有效控制人口的过快增长是计划生育工作坚定不移的核心。因此，研制开发长效而安全的新型节育材料及器具在我国具有非常重大的意义。

宫内节育器(IUD)是国内外育龄女性广泛采用的一种避孕器具。在我国当前2.30亿采用各种避孕措施的已婚育龄女性中，有近50％的IUD使用者，且IUD使用者的数量仍在逐年增加。然而，占整个IUD市场90％以上份额的含铜IUD在其使用过程中，始终无法克服临床上存在的出血和疼痛等副反应问题。这些副反应一直是避孕效果优异的含铜IUD进一步推广应用的障碍。根据现有含铜IUD引起临床上出血和疼痛等常见副反应的根本致因，我们研制开发了以低密度聚乙烯(LDPE)和硅橡胶(SIR)等医用高分子材料为基体、纳米铜或微米铜等活性物质为分散颗粒的IUD用骨架型致密结构复合材料及其复合材料IUD。对比研究业已表明，致密结构复合材料IUD在保持现有含铜IUD优异避孕效果的同时，能大幅度减轻临床上的出血和疼痛等副反应。

数十年的研究和临床均表明，含铜IUD之所以具有相当优异的避孕效果，与其在宫腔中与宫腔液反应而释放出能够增强避孕效果的铜离子密切相关。而能够抑制宫腔液中精子活动能力的最小铜离子浓度应不小于0.5μg/ml，且含铜IUD所释放出的铜离子有50％将被子宫内膜吸收。研究同时表明，人体宫腔液的量在1ml以下。考虑到含铜IUD确保避孕效果的安全系数，含铜IUD在宫腔液中的最小铜离子释放速率必须维持在2.0μg/day以上，因此可将此数据作为设计含铜IUD使用寿命的依据。

我们尚未发表的研究结果表明，具有致密结构的聚合物基含铜复合材料IUD，在其铜离子释放速率不小于2.0μg/day之前即整个使用寿命期间，其中铜粒子转化为铜离子的比例在三分之一左右，即致密结构聚合物基含铜复合材料IUD中铜粒子的有效利用率仅为三分之一左右。因此，我们试图在IUD用致密结构聚合物基含铜复合材料基础上，研究开发一种在铜粒子加入量一定的情况下能够有效增大铜粒子有效利用率的新材料，进而在铜粒子含量保持不变的情况下能够有效提高IUD使用寿命的新型复合材料。

显然，聚合物基含铜复合材料是一种典型的骨架型控释系统。当其置入人体宫腔后，宫腔液从复合材料的聚合物骨架中的孔隙进入其中，并与分布在骨架中的铜颗粒反应生成铜离子，然后铜离子在骨架中的孔隙扩散并从骨架中释放出来。此时，其铜离子释放量(C)与其置入时间(t)之间的关系可用Higuchi方程来表达：

$C=\sqrt{\frac{D_s\mathrm{\ϵ}}{\mathrm{\τ}}(2A-\mathrm{\ϵ}{C}_s)t}---\left(1\right)$

在(1)式中，D_s和C_s分别为铜离子在宫腔液中的扩散系数和溶解度，ε和τ分别为骨架中的孔隙率和孔隙的曲度，A为骨架中铜粒子转化为铜离子的总浓度。对(1)式微分，即得到聚合物基含铜复合材料在置入后t时刻的铜离子释放速率(dC/dt)：

$\mathrm{dC}/\mathrm{dt}=\frac{1}{2}\sqrt{\frac{D_s\mathrm{\ϵ}}{t\×\mathrm{\τ}}(2A-\mathrm{\ϵ}{C}_s)}---\left(2\right)$

式(2)所描述关系曲线可用图1所示示意图中的曲线(1)或曲线(2)直观表示。

如图1所示，曲线(1)和(2)分别表示骨架中孔隙率为ε₁和ε₂的两种聚合物基含铜复合材料的铜离子释放速率曲线。如果直线(a)表示含铜IUD在宫腔液中的离子释放速率刚好等于2.0μg/day，则直线(a)与曲线(1)和(2)的交点在时间轴上所对应的时间t₁和t₂就分别表示骨架中孔隙率为ε₁和ε₂的聚合物基含铜复合材料所制备的复合材料IUD的使用寿命。显然，在直线(a)与曲线(1)和(2)的交点处有(dC/dt)₁＝(dC/dt)₂，即：

$\sqrt{\frac{D_s{\mathrm{\ϵ}}_1}{t_1\×{\mathrm{\τ}}_1}(2A_1-{\mathrm{\ϵ}}_1{C}_s)}=\sqrt{\frac{D_s{\mathrm{\ϵ}}_2}{t_2\×{\mathrm{\τ}}_2}(2A_2-{\mathrm{\ϵ}}_2{C}_s)}---\left(3\right)$

假设(3)式中的孔隙曲度τ保持不变即τ₂＝τ₁，如果骨架中的孔隙率ε₂＝(1+χ)ε₁，则由于进入骨架的宫腔液量改变导致铜转化为铜离子的总浓度A₂＝(1+χ)A₁。将上述关系代入式(3)中，则将得到：

t₂＝t₁(1+χ)²      (4)

从(4)可以看到，通过提高骨架中的孔隙率ε来增大宫腔液进入骨架的通道，进而提高骨架中铜粒子转化为铜离子的效率即提高铜粒子的有效利用率，最终在铜粒子加入量保持不变的情况下延长聚合物基含铜复合材料IUD的使用寿命是完全可行的。

此外，纳米锌和纳米银所释放的锌离子和银离子均具有增强避孕效果的作用，同时锌离子还具有微量元素补充、抗凝血和促使子宫内膜修复的作用，银离子或银粒子还具有抗菌和杀菌等作用，在含铜复合材料中添加部分纳米锌或(和)纳米银，可以减轻含铜复合材料节育器放置后产生的各种副作用。

基于此种背景，我们研究开发了一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料，该复合材料能够在铜粒子加入量一定的情况下有效提高其中铜粒子的利用率，进而在铜粒子加入量保持不变的情况下有效提高聚合物基含铜复合材料所制备的IUD的使用寿命；本发明还提供了该复合材料的制备方法。

本发明提供的一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料，其特征在于：由金属粒子和具有多孔结构的聚合物骨架组成，所述金属粒子分散在聚合物骨架中，金属粒子的含量为0.50～50％，余量为聚合物骨架；

所述金属粒子为纳米铜粒子或微米铜粒子，或铜和锌或/和银固溶形成的金属粒子，或铜和锌或/和银的粒子的机械混合物，在金属粒子、基体聚合物与致孔剂三者的混合物中，由铜和锌组成金属粒子时锌的重量百分比为三者的混合物总重量的0.05～5％，由铜和银组成金属粒子时银的重量百分比为三者的混合物总重量的0.05～5％，由铜、锌和银组成金属粒子时银和锌的总重量百分比为三者的混合物总重量的0.05～5％；

所述聚合物骨架为低密度聚乙烯、硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物或聚氨酯。

上述多孔结构复合材料的制备方法包括下述步骤：

(1)将金属粒子、基体聚合物和致孔剂混合均匀后，使用塑料热加工方法将三者的混合物加工成致密结构复合材料，所添加的致孔剂的重量百分比为三者的混合物总重量的0.5～50％，所添加的金属粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的0.5～40％，且所添加的金属粒子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合物总重量的1～60％；

(2)用萃取溶剂将该致密结构复合材料中的致孔剂清除，最后将清除致孔剂后的复合材料进行真空干燥而除去其中的萃取溶剂；

当所述致孔剂为DTBHQ时，萃取溶剂为乙酸乙酯；

当所述致孔剂为TBHQ时，萃取溶剂为丙酮；

当所述致孔剂为CH₃COOK时，萃取溶剂为乙醇。

本发明在用于宫内节育器的致密结构复合材料中通过添加致孔剂，然后将其中的致孔剂用合适的溶剂萃取清除，从而制备得到用于宫内节育器的多孔结构复合材料。相对于用于宫内节育器的致密结构复合材料，本发明提供的用于宫内节育器的多孔结构复合材料在完全继承前者的优点即大幅减轻传统裸铜结构IUD存在的出血和疼痛等副反应之外，还具有一个独特的优势：多孔结构的引入，大大增加了聚合物基含铜复合材料中的孔隙率，为宫腔液的进入和铜离子的释放提供了更多的通道，可以在铜粒子加入量保持不变的情况下使更多的铜粒子转化为铜离子，即提高铜粒子的有效利用率，进而在铜粒子加入量保持不变的情况下有效提高聚合物基含铜复合材料所制备的IUD的使用寿命。

附图说明

图1为多孔结构复合材料的释放释放速率(dC/dt)与置入时间t之间关系曲线示意图；

图2为本发明提供的用于宫内节育器的多孔结构复合材料的表面SEM形貌；

图3为本发明提供的用于宫内节育器的多孔结构复合材料的断面SEM形貌；

图4为本发明提供的用于宫内节育器的不同孔隙率的多孔结构复合材料在模拟宫腔液中的铜离子释放速率比较。

具体实施方式

本发明提供的用于宫内节育器的多孔结构复合材料，首先是在聚合物基含铜复合材料的原材料即金属粒子与聚合物基体的混合物中加入一定比例的二特丁基对苯二酚(DTBHQ)、特丁基对苯二酚(TBHQ)和醋酸钾(CH₃COOK)等可作为致孔剂的医用级无毒物质，然后将三者的均匀混合物通过注塑或挤压成形等塑料热加工方法制备出致密结构复合材料，接着用乙酸乙酯、乙醇或丙酮等合适的萃取溶剂利用索氏抽提或浸泡等方法将该复合材料中的致孔剂清除，最后经真空处理清除所用萃取溶剂，就制备得到用于宫内节育器的多孔结构复合材料。

在制备用于宫内节育器的多孔结构复合材料的过程中，所添加的致孔剂的重量百分比为金属粒子、基体聚合物和致孔剂三者的混合物总重量的0.5～50％，该致孔剂可以是DTBHQ、TBHQ和CH₃COOK等各种合适的医用级无毒物质；所使用的萃取溶剂为不与金属粒子发生反应但对所添加致孔剂具有较高溶解度的乙酸乙酯、乙醇或丙酮等溶剂；所添加的金属粒子，可以是各种粒径的纳米铜粒子或微米铜粒子，或铜和锌或/和银固溶形成的金属粒子，或铜和锌或/和银的粒子的机械混合物，在金属粒子、基体聚合物与致孔剂三者的混合物中，由铜和锌组成金属粒子时锌的重量百分比为三者的混合物总重量的0.05～5％，由铜和银组成金属粒子时银的重量百分比为三者的混合物总重量的0.05～5％，由铜、锌和银组成金属粒子时银和锌的总重量百分比为三者的混合物总重量的0.05～5％，所添加的金属粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的0.5～40％，且所添加的金属粒子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合物总重量的1～60％；所使用的聚合物基体材料，可以是低密度聚乙烯、硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚氨酯等各种生物医用高分子材料中的任一种。

按上述要求将聚合物基体材料、金属粒子、致孔剂三者混合均匀后，采用注塑或挤压成形等热塑性塑料加工方法一次加工成形，然后用乙酸乙酯、乙醇或丙酮等合适溶剂通过萃取(如索氏抽提或浸泡等方法)将该复合材料中的致孔剂清除，最后经真空处理清除所用萃取溶剂，即得到本发明提供的用于宫内节育器的多孔结构复合材料。

将上述方法制备得到的用于宫内节育器的多孔结构复合材料用扫描电镜观察，其断面形貌和表面形貌分别如图2和图3所示，可以看到满意的孔洞结构，断面上还可看到分布其中的铜粒子。将上述方法制备得到的原微米铜含量均为25wt％、原致孔剂含量分别为5wt％、10wt％、15wt％、20wt％的四种多孔结构低密度聚乙烯基复合材料，与不添加致孔剂且微米铜含量同为25wt％的致密结构低密度聚乙烯基复合材料，切取表面积同为780mm²的同形状试样各一个，分别置于37±0.5℃的20ml模拟宫腔液中连续跟踪其铜离子释放6次，每次时间间隔10天，且每次在测量之前24小时更换新鲜的模拟宫腔液，每种复合材料在跟踪期间的平均铜离子释放速率如图4所示，可见孔隙率的增加可大幅提高铜离子的释放速率，进而有效提高铜粒子的有效利用率，并在铜粒子添加量不变的情况下有效提高多孔结构复合材料所制备的宫内节育器的使用寿命。

下面结合实例对本发明作进一步的说明。实施例中所涉及的聚合物基体材料为市售医用级、致孔剂均为市售化学试剂级、纳米金属粒子为实验室自己制备[Xie CS，et al.Nanostruct.Mater.11(1999)1061-1066]、微米金属粒子为市售化学试剂级。下面以具体的实施例来说明用于宫内节育器的多孔结构复合材料的制备过程。

实施例1

称取25g微米铜粒子、70g医用级低密度聚乙烯(LDPE)，5g二特丁基对苯二酚(DTBHQ)，采用预混、共混、压注或注塑等方法，首先制备出含致孔剂的致密结构低密度聚乙烯基含铜复合材料；然后用乙酸乙酯作为萃取溶剂，在索氏抽提器中将致密结构低密度聚乙烯基含铜复合材料中的DTBHQ清除，再将萃取致孔剂后的复合材料进行真空干燥而除去其中的乙酸乙酯，就制备得到一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料。

实施例2

称取20g纳米铜粒子、65g医用级硅橡胶(SIR)，15g特丁基对苯二酚(TBHQ)，再加入少量硫化剂，采用预混、共混、压注或注射成形后硫化等方法，首先制备出含致孔剂的致密结构硅橡胶基含铜复合材料；然后用丙酮作为萃取溶剂，通过在丙酮中长时间浸泡将致密结构硅橡胶基含铜复合材料中的TBHQ清除，再将萃取致孔剂后的复合材料进行真空干燥而除去其中的丙酮，就制备得到一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料。

实施例3-25均采用与实施例1或实施例2类似的方法制备，其中所制备的用于宫内节育器的多孔结构复合材料的原始组成成分及所用萃取溶剂与多孔结构复合材料中金属粒子的含量如表1所示，表1中LDPE为低密度聚乙烯、SIR为硅橡胶、EVA为乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、PU为聚氨酯、DTBHQ为二特丁基对苯二酚、TBHQ为特丁基对苯二酚。

以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。

表1各实施例中多孔结构复合材料的原始组成成分及制备所用萃取溶剂与多孔结构复合材料中金属粒子的含量

注：当以硅橡胶作为基体材料时需添加硅橡胶加入量的0.5％的硫化剂。

Claims (4)

1.一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料，其特征在于：由金属粒子和具有多孔结构的聚合物骨架组成，所述金属粒子分散在聚合物骨架中，金属粒子的质量百分比含量为0.50～50%，余量为聚合物骨架；

所述金属粒子为纳米铜粒子或微米铜粒子，或铜和锌或/和银固溶形成的金属粒子，或铜和锌或/和银的粒子的机械混合物，在金属粒子、基体聚合物与致孔剂三者的混合物中，由铜和锌组成金属粒子时锌的重量百分比为三者的混合物总重量的0.05～5%，由铜和银组成金属粒子时银的重量百分比为三者的混合物总重量的0.05～5%，由铜、锌和银组成金属粒子时银和锌的总重量百分比为三者的混合物总重量的0.05～5%；

所述聚合物骨架为低密度聚乙烯、硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物或聚氨酯；

所述多孔结构复合材料是通过下述步骤制备获得：

(1)将金属粒子、基体聚合物和致孔剂混合均匀后，使用塑料热加工方法将三者的混合物加工成致密结构复合材料，所添加的致孔剂的重量百分比为三者的混合物总重量的0.5～50%，所添加的金属铜粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的0.5～40%，且所添加的金属粒子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合物总重量的1～60%。

(2)用萃取溶剂将该致密结构复合材料中的致孔剂清除，最后将清除致孔剂后的复合材料进行真空干燥而除去其中的萃取溶剂；

当所述致孔剂为DTBHQ时，萃取溶剂为乙酸乙酯；

当所述致孔剂为TBHQ时，萃取溶剂为丙酮；

当所述致孔剂为CH₃COOK时，萃取溶剂为乙醇。

2.根据权利要求1所述的多孔结构复合材料，其特征在于：金属粒子的质量百分比含量为17.65～37.50%。

3.根据权利要求1所述的多孔结构复合材料，其特征在于：步骤(1)中所添加的致孔剂的重量百分比为所述三者的混合物总重量的5～25%。

4.根据权利要求1、2或3所述的多孔结构复合材料，其特征在于：所添加的金属粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的15～30%，且所添加的金属粒子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合物总重量的30～50%。

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