CN101991881B

CN101991881B - 一种可控降解内骨固定复合材料及其制备方法和应用

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Publication number: CN101991881B
Application number: CN 201010557114
Authority: CN
Inventors: 刘德宝; 陈民芳; 孙丽丽; 由臣
Original assignee: Tianjin University of Technology
Current assignee: Tianjin University of Technology
Priority date: 2010-11-24
Filing date: 2010-11-24
Publication date: 2013-07-31
Anticipated expiration: 2030-11-24
Also published as: CN101991881A

Abstract

一种可控降解内骨固定复合材料，由聚乳酸、纳米棒状羟基磷灰石颗粒和镁颗粒组成，按重量百分比计算，纳米棒状羟基磷灰石颗粒占材料总重量的8%～15%、镁颗粒占材料总重量的2～5%，余量为聚乳酸。该复合材料应用于骨钉制作，即把镁-纳米羟基磷灰石/聚乳酸复合材料颗粒采用（10～90）g规格的注塑机注射成型为可吸收骨钉。本发明的优点：该材料在聚乳酸基体中引入了棒状的n-HA颗粒和Mg颗粒，其中棒状的n-HA颗粒可以提高复合材料的韧性和生物活性，Mg颗粒的加入可以中和聚乳酸在体内降解后的局部酸性环境，减少对人体组织的刺激；该复合材料制备工艺简单、成本低，具有良好的产业化前景。

Description

一种可控降解内骨固定复合材料及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种可生物可降解的内骨固定材料及其制备方法，属于医学外科用材料制备的技术领域。

背景技术

医用金属材料如不锈钢、钴基合金、钛合金等，是目前应用最广泛的骨折内固定材料。然而采用上述固定材料制造的金属内固定器存在明显著缺陷:1）刚性远远大于骨皮质，这种刚性上的不匹配常导致应力遮挡作用，特别是骨质疏松情况下，金属材料无法植入患者骨骼内发挥固定作用；2）在生理腐蚀与磨损作用下可能释放有毒金属离子及微颗粒，造成局部组织炎症；3）材料不能降解，骨愈合后必需通过二次手术取出，增加了病人经济及心理上的负担和肉体的痛苦。因此，在骨损伤手术中，采用可体内降解材料代替传统的非降解金属材料越来越受到重视。

聚乳酸是一种生物降解性的聚合物, 其良好生物相容性已得到美国食品和药品管理局(FDA)的认可。它的最终降解产物是CO₂和H₂O，中间产物乳酸也是体内正常糖，因此聚乳酸在生物体内降解后不会对生物体产生不良影响。聚乳酸还具有较好的初始机械强度，在体内降解过程中强度逐渐下降，应力慢慢转移至骨折部位，可避免应力遮挡作用，同时具有较好的热成型性，是一种理想的内植材料。然而单一聚乳酸作为骨固定材料存在绝对力学强度较低，一般只适用负荷较小的诸如颌面骨等骨折部位的固定，不能满足负荷较大的骨折内固定情况的要求；其降解产物呈酸性，易引起体内无菌性炎症反应，而且缺乏骨结合能力；对X光具有穿透性，不便于临床上显影观察。因此对聚乳酸进行改性以提高其相关服役性能成为了研究热点。目前该领域研究最为活跃的就是羟基磷灰石颗粒(Hydroxyapatite, HA)增强改性的聚乳酸基复合材料：羟基磷灰石颗粒与聚乳酸复合有助于提高材料的初始硬度和刚性，延缓材料的早期降解速度，便于骨折早期愈合；随着聚乳酸的降解吸收，羟基磷灰石在体内逐渐转化为自然骨组织，从而提高材料的骨结合能力和材料的生物相容性；此外可提高材料对X-射线的阻拒作用，便于临床显影观察。但迄今为止，该类复合材料的研究在以下方面仍然没有得到很好的解决：1）HA在PLA基体中分散的均匀性问题：传统的热压成型法和熔融共混法都存在明显的局部团聚现象，很大程度上影响复合材料的机械性能；2) 由于HA难以溶解吸收，其对聚乳酸在体内降解后造成的局部酸性环境的中和作用有待提高。

综上所述，本发明设计制备羟基磷灰石（HA）和金属Mg颗粒二元混杂增强聚乳酸复合材料HA-Mg/PLA复合材料（此种复合材料设计国内外未见报导），Mg组元引入的依据是其具有良好的生物相容性和可降解性，其次具有金属的良好的力学性能，再者利用Mg腐蚀降解呈碱性的特征中和聚乳酸降解后酸性环境，减少聚乳酸降解后的局部酸性。通过HA和Mg颗粒含量的变化，调控复合材料的力学性能和降解速率，以适应不同应用情况的需要。制备时首先制备高稳定性的纳米羟基磷灰石溶胶，然后将溶解后的PLLA溶液与羟基磷灰石溶胶进行溶液混合，解决纳米羟基磷灰石的分散均匀性问题，然后添加镁，采用共混、造粒和注塑工艺制备出内骨固定用复合材料。

发明内容

本发明的目的在于针对上述存在问题，提供一种可生物降解的内骨固定材料及其制备方法，该材料具有良好生物相容性和适宜的降解速率，在生物体内降解后不会对生物体产生不良影响，而且具有与人体骨相近的初始机械强度，以满足临床使用的要求。

本发明的技术方案：

一种可控降解内骨固定复合材料，由聚乳酸、纳米棒状羟基磷灰石颗粒和镁颗粒组成，按重量百分比计算，纳米棒状羟基磷灰石颗粒占材料总重量的8%～15%、镁颗粒占材料总重量的2～5%，余量为聚乳酸。

所述纳米棒状羟基磷灰石颗粒的长径比大于5。

所述镁颗粒的粒径为200～300目。

所述聚乳酸（PLLA）的分子量为15～40万。

一种所述可控降解内骨固定复合材料的制备方法，步骤如下：

1）纳米棒状羟基磷灰石溶胶的制备

以硝酸钙和磷酸铵为原料，按照摩尔Ca/P=1.67称量，分别用去离子水配成水溶液；将硝酸钙溶液全部移入容器中，加入浓度为0.1g/ml的明胶水溶液，明胶的加入质量与合成羟基磷灰石的质量量相等，加热至80～90℃，用1M的 NaOH溶液或1M的氨水溶液调节PH值为9～10，然后滴加磷酸铵溶液，同时剧烈搅拌；滴加完毕后，加入0.1g/ml的聚乙二醇溶液，其加入量与明胶的加入量相等，恒温搅拌30min～60 min；升温至100℃，在水蒸发的同时加入与水蒸发体积量等量的N,N-二甲基乙酰胺，直至水蒸发完全，得到纳米棒状羟基磷灰石溶胶；

2）聚乳酸溶液的制备：

将聚乳酸按0.1g/ml的浓度溶解在二甲基乙酰胺或氯仿中，制成聚乳酸溶液；

3）纳米棒状羟基磷灰石-聚乳酸复合粉末的制备

将聚乳酸溶液液加入搅拌状态下的纳米棒状羟基磷灰石溶胶中, 在温度为80～90℃条件下搅拌2h～3 h，直至纳米棒状羟基磷灰石颗粒在聚乳酸中均匀分布并与之复合，将制备的共混液离心分离后，用蒸馏水清洗4～6次，乙醇清洗1～2次，干燥后得到纳米羟基磷灰石-聚乳酸复合粉末；

4）镁-纳米羟基磷灰石-聚乳酸复合材料的制备

将镁颗粒与制备的纳米羟基磷灰石-聚乳酸复合粉末充分混合均匀，然后采用双螺杆造粒机进行造粒，造粒工作区段的温度设为150℃～180℃，造粒后得到粒状的镁-纳米羟基磷灰石/聚乳酸复合材料即为可控降解内骨固定复合材料。

一种可控降解内骨固定复合材料，应用于骨钉制作，即把镁-纳米羟基磷灰石/聚乳酸复合材料颗粒采用（10～90）g规格的注塑机注射成型为可吸收骨钉，骨钉成型模具采用一模两腔，注塑工作区温度为170～180℃，喷嘴温度为170～180℃。

本发明的优越性在于：

1）本发明以纳米棒状羟基磷灰石作为增强材料，起到增强增韧的效果，同时可提高复合材料的生物活性，促进骨愈合；

2）本发明以镁作为增强材料，利用镁腐蚀降解呈碱性的特征中和聚乳酸降解后的局部酸性环境，减少对机体的刺激提高复合材料的生物相容性；同时游离的Mg²⁺与链端羧基形成离子键使链端羧基浓度减少从而抑制了聚乳酸的自催化降解，延缓聚乳酸的降解速度；

3）本发明以纳米棒状羟基磷灰石和镁混杂增强聚乳酸，可通过羟基磷灰石和镁的相对含量变化调控复合材料的力学性能和降解速率，以满足不同临床情况的需要；

4）本发明采用通过将纳米羟基磷灰石制备成溶胶，把溶解在一定的溶剂中的聚乳酸在搅拌状态下缓慢加入到纳米羟基磷灰石溶胶中，可避免由于密度差造成的分离现象,提高纳米羟基磷灰石在聚乳酸基体中的分散均匀程度；

5）本发明采用造粒、注塑工艺制备纳米羟基磷灰石与镁混杂增强的聚乳酸复合材料，工艺简单、成本低，具有良好的产业化前景。

附图说明

图1为该纳米棒状羟基磷灰石和镁混杂增强聚乳酸复合材料的扫描电镜照片。

图2为该纳米棒状羟基磷灰石和镁混杂增强聚乳酸复合材料的X射线衍射图谱。

图3为该纳米棒状羟基磷灰石和镁混杂增强聚乳复合材料中羟基磷灰石颗粒分布图。

图4为该纳米棒状羟基磷灰石和镁混杂增强聚乳酸复合材料与纯聚乳酸模拟体液浸泡后的PH值变化对比图。

具体实施方式

实施例1：

制备镁含量为3%，HA含量为10%，其余为聚乳酸的Mg-HA/PLA复合材料500 g，并成型为骨钉，步骤如下：

1）首先以硝酸钙（Ca(NO₃)₂·4H₂O）和磷酸铵(NH4)₃PO₄·3H₂O为原料，按照Ca/P=1.67（化学计量比）称量，分别用去离子水配成100毫升水溶液。先将Ca(NO₃)₂溶液全部移入三口烧瓶，再加入0.1g/ml的明胶水溶液100毫升，加热混合溶液到80℃，用NaOH溶液调节反应pH值至9，开始滴加(NH₄)₃PO₄溶液，同时剧烈搅拌。整个实验过程中保持反应温度及反应体系的pH值恒定。滴加完毕后，加入0.1g/ml的聚乙二醇100毫升，恒温搅拌30min。升高体系温度，在水蒸发的同时加入等量的DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)，直至水蒸发完全，得到棒状n-HA溶胶。

2）将聚乳酸溶于DMAC中,按照设计的质量比将435g的聚乳酸溶液缓慢加入到n-HA溶胶中, 控制反应温度在90℃左右,强力搅拌2h，使n-HA颗粒在聚乳酸中均匀分布并与之复合，将制备的共混液高速离心，再将产物用蒸馏水清洗5遍，乙醇清洗2遍，干燥后得到纳米羟基磷灰石/聚乳酸复合粉末。

重复上述操作，得到485g的羟基磷灰石/聚乳酸复合粉末。

3）将15g的光谱纯镁粉，与上述得到的485g的羟基磷灰石/聚乳酸复合粉末，混合后，在双螺杆造粒机进行造粒，造粒工作区段的温度分别为150℃、170℃、170℃、175℃、175℃，喷嘴温度175℃。采用注塑机进行注射成型，注塑机工作区温度为175℃、175℃、180℃，喷嘴温度为180℃，注塑时为保证充型完整，减少气泡，采用高射速和高射压进行注塑，制备出可吸收螺钉（一模2腔）。

实施例2：

制备镁含量为2%，HA含量为8%，其余为聚乳酸的Mg-HA/PLA复合材料500g，并成型为骨钉，步骤如下：

1）首先以硝酸钙（Ca(NO₃)₂·4H₂O）和磷酸铵(NH4)₃PO₄·3H₂O为原料，按照Ca/P=1.67（化学计量比）称量，分别用去离子水配成100毫升水溶液。先将Ca(NO₃)₂溶液全部移入三口烧瓶，再加入0.1g/ml的明胶水溶液100毫升，加热混合溶液到90℃，用氨水调节反应pH值至10，开始滴加(NH₄)₃PO₄溶液，同时剧烈搅拌。整个实验过程中保持反应温度及反应体系的PH值恒定。滴加完毕后，加入0.1g/ml的聚乙二醇100毫升，恒温搅拌60min。升高体系温度，在水蒸发的同时加入等量的DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)，直至水蒸发完全，得到棒状n-HA溶胶（此工艺制备的棒状n-HA与实例一中的n-HA的长径比不同）。

2）同实施例1中的第二步，将聚乳酸溶于DMAC中,按照设计的质量比将450 g的聚乳酸溶液缓慢加入到n-HA溶胶中, 控制反应温度在90℃左右,强力搅拌2h，再将产物用蒸馏水清洗5遍，乙醇清洗2遍，干燥后得到纳米羟基磷灰石/聚乳酸复合粉末。

重复上述操作，得到490g的羟基磷灰石/聚乳酸复合粉末。

3）将10g的光谱纯镁粉，与上述得到的490g的羟基磷灰石/聚乳酸复合粉末，混合后，在双螺杆造粒机进行造粒，造粒工作区段的温度分别为160℃、170℃、170℃、175℃、175℃，喷嘴温度175℃。采用注塑机进行注射成型，注塑机工作区温度为175℃、175℃、180℃，喷嘴温度为180℃，注塑时为保证充型完整，减少气泡，采用高射速和高射压进行注塑，制备出可吸收螺钉（一模2腔）。

该可控降解内骨固定复合材料的检测：

图1为纳米棒状羟基磷灰石和镁混杂增强聚乳酸复合材料的扫描电镜照片，可见复合材料表面致密，没有明显的空隙与裂纹。图2为纳米棒状羟基磷灰石和镁混杂增强聚乳酸复合材料的X射线衍射图谱，可知在复合材料中羟基磷灰石、镁和聚乳酸基体依然维持各自的相态，三者之间没有化学反应发生。图3为制备纳米棒状羟基磷灰石和镁混杂增强聚乳复合材料中羟基磷灰石颗粒分布图，可见羟基磷灰石能够在聚乳酸基体中均匀分布。图4为纳米棒状羟基磷灰石和镁混杂增强聚乳酸复合材料与纯聚乳酸模拟体液浸泡后的PH值变化对比图，说明羟基磷灰石和镁的添加能够有效的中和纯聚乳酸降解后的酸性。

Claims

1.一种可控降解内骨固定复合材料，其特征在于：由聚乳酸、纳米棒状羟基磷灰石颗粒和镁颗粒组成，按重量百分比计算，纳米棒状羟基磷灰石颗粒占材料总重量的8%～15%、镁颗粒占材料总重量的2～5%，余量为聚乳酸。

2.根据权利要求1所述可控降解内骨固定复合材料，其特征在于：所述纳米棒状羟基磷灰石颗粒的长径比大于5。

3.根据权利要求1所述可控降解内骨固定复合材料，其特征在于：所述镁颗粒的粒径为200～300目。

4.根据权利要求1所述可控降解内骨固定复合材料，其特征在于：所述聚乳酸为PLLA型聚乳酸，分子量为15～40万。

5.一种如权利要求1所述可控降解内骨固定复合材料的制备方法，其特征在于步骤如下：

1）纳米棒状羟基磷灰石溶胶的制备

以硝酸钙和磷酸铵为原料，按照摩尔Ca/P=1.67称量，分别用去离子水配成水溶液；将硝酸钙溶液全部移入容器中，加入浓度为0.1g/ml的明胶水溶液，明胶的加入质量与合成羟基磷灰石的质量量相等，加热至80～90℃，用1M的NaOH溶液或1M的氨水溶液调节PH值为9～10，然后滴加磷酸铵溶液，同时剧烈搅拌；滴加完毕后，加入0.1g/ml的聚乙二醇溶液，其加入量与明胶的加入量相等，恒温搅拌30min～60min；升温至100℃，在水蒸发的同时加入与水蒸发体积量等量的N,N-二甲基乙酰胺，直至水蒸发完全，得到纳米棒状羟基磷灰石溶胶；

2）聚乳酸溶液的制备：

3）纳米棒状羟基磷灰石-聚乳酸复合粉末的制备：

将聚乳酸溶液液加入搅拌状态下的纳米棒状羟基磷灰石溶胶中,在温度为80～90℃条件下搅拌2h～3h，直至纳米棒状羟基磷灰石颗粒在聚乳酸中均匀分布并与之复合，将制备的共混液离心分离后，用蒸馏水清洗4～6次，乙醇清洗1～2次，干燥后得到纳米羟基磷灰石-聚乳酸复合粉末；

4）镁-纳米羟基磷灰石-聚乳酸复合材料的制备：

6.一种如权利要求1所述可控降解内骨固定复合材料，其特征在于：应用于骨钉制作，即把镁-纳米羟基磷灰石/聚乳酸复合材料颗粒采用（10～90）g规格的注塑机注射成型为可吸收骨钉，骨钉成型模具采用一模两腔，注塑工作区温度为170～180℃，喷嘴温度为170～180℃。