CN101979076B - 一种治疗脑转移瘤的复方组合药物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗脑转移瘤的复方组合药物，它包括如下重量份数的组分：制南星20～50份，壁虎10～30份，制半夏20～40份，石菖蒲20～40份，莪术30～50份，全蝎5～15份，猪苓40～60份，环糊精5～15份。本发明还公开了上述治疗脑转移瘤的复方组合药物的制备方法及其在制备效治疗脑转移瘤药物中的应用。本发明的治疗脑转移瘤的复方组合药物治疗脑转移瘤有较好的临床疗效，而无明显不良反应。

Description

一种治疗脑转移瘤的复方组合药物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及中药复方及其制备方法和应用，具体涉及治疗脑转移瘤的复方组合药物及其制备方法和应用。

背景技术

脑转移瘤是指颅外其他组织、器官的原发性恶性肿瘤转移指颅内者。据资料统计，恶性肿瘤的脑转移发生率25％～35％。在肿瘤的器官转移中，脑转移发生率仅次于肺和肝，排第3位。在所有脑部肿瘤中，脑转移瘤占10％左右。肿瘤脑转移的发生率在不同的医疗机构中，统计结果不同，据临床尸检报告在30％-60％。原发肿瘤以肺癌最为常见，约占脑转移的50％，其次为乳腺癌，约占15％。

目前脑转移瘤的治疗包括手术、放疗、化疗、中医药治疗等。外科治疗适用于单个脑转移瘤，但是手术本身的风险较大，脑转移瘤的全切除，在手术野周围可能仍然存在连MRI也检测不出来的微小病灶，这些微小病灶的存在可以导致肿瘤再次复发。立体定向放射治疗无需开颅就能处理手术不能达到的病灶而不损害脑功能区，侵袭性小，一次治疗多个病灶等优点，但对肿瘤大于4.0cm者治疗后易造成脑水肿及颅内高压，对脑水肿及颅高压严重者疗效差。全脑放射治疗所致不可逆的神经毒性作用如脑组织坏死、痴呆等放射性损害不容忽视。化疗治疗脑转移肿瘤疗效欠佳，且容易出现严重的不良反应。目前单纯用任何一种方法均不能很好地改善脑转移瘤的预后，中西医综合治疗是目前公认的治疗脑转移瘤合理有效的方法，亦是改善预后的发展方向。

关于中医药治疗脑转移瘤相关研究比较少，暂没有中成药的问世。如华荣等应用有攻毒化疲，通窍散结功效中药脑瘤消治疗颅内恶性肿瘤10例，其中CR1例，PR5例，研究缺乏对照研究及实验研究进行进一步的机制探讨。申请人通过系统实验分析认为肝肾不足、髓海空虚是脑转移瘤发病的内在根据，肝风挟痰浊癖毒侵犯脑络是其主要病机。脑转移瘤的病理性质为本虚标实，以标实为主。“急则治其标”，故治疗以涤痰祛疲、熄风解毒为脑转移瘤的基本治疗大法。

我国临床肿瘤学起步虽然较晚，但由于与美欧发达国家频繁的学术交流，所以在发达地区的大型医院临床肿瘤治疗水平与发达国家是接轨的。这就造成了以下局面：中国人一旦不幸得了肿瘤以后，病人自己或社会必须耗去大笔药费从国外制药企业进口极其昂贵的抗肿瘤新药用于治疗。病人不堪经济重负、社会不堪经济重负。即使在美国本土，昂贵的抗肿瘤新药也使美国的社会保险业不堪重负，更何况我国！我国民族制药业目前大多只能仿制国际上部分超过专利保护期的药物，比较而言，滞后、被动。

努力开发具有我国独立自主知识产权的抗肿瘤新药一直是我国医药学者们孜孜不倦努力研究的重要方向。抗肿瘤化疗药物大多来源于天然药物，然后才经过修饰、人工合成等加工过程。中药是源于我国的独特的天然药物宝库。在我国，中药制剂治疗恶性肿瘤十分普遍，但是被现代医学证实具有肯定抗癌作用的药物不多，其抗癌作用能够与化疗药物相媲美的更少。如果在中医药理论的指导下，通过大样本的临床验证和基础实验进行中药复方制剂抗肿瘤作用的研究，无疑是我国抗肿瘤新药研究的优势所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗脑转移瘤的复方组合药物，其能有效治疗脑转移瘤。

本发明还要解决的技术问题是提供上述治疗脑转移瘤的复方组合药物的制备工艺。

本发明最后要解决的技术问题是提供上述治疗脑转移瘤的复方组合药物在制备效治疗脑转移瘤药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种治疗脑转移瘤的复方组合药物，包括如下重量份数的组分：制南星10～50份，壁虎10～30份，制半夏15～40份，石菖蒲15～40份，莪术15～50份，全蝎5～15份，猪苓20～60份，环糊精5～15份。

上述治疗脑转移瘤的复方组合药物，优选包括如下重量份数的组分：制南星10～30份，壁虎10～15份，制半夏15～30份，石菖蒲15～30份，莪术15～45份，全蝎5～15份，猪苓20～45份，环糊精5～15份。

上述治疗脑转移瘤的复方组合药物，最优选包括如下重量份数的组分：制南星30份，壁虎15份，制半夏30份，石菖蒲30份，莪术45份，全蝎9份，猪苓45份，环糊精15份。

上述治疗脑转移瘤的复方组合药物的制备方法，它包括如下步骤：

(1)将猪苓和壁虎混合，加猪苓和壁虎总重量的5～16倍的水煎煮两次，每次0.5～3小时，滤过，合并滤液；

(2)将石菖蒲和莪术置减压浓缩罐中，加入石菖蒲和莪术总重量的6～20倍的水，浸泡30～40分钟，蒸馏提取挥发油，提取时间1～10小时，挥发油另器保存，备用，提取液过滤，滤渣备用；

(3)将步骤(2)所得药渣加入制半夏、制南星，加水，煎煮两次，每次加水重量为混合药材重量的2～15倍，每次提取1～2小时，每次提取结束后，过滤取滤液；

(4)取步骤(3)得到的滤液，置减压浓缩罐中减压浓缩至相对密度1.05～1.15g/mL(60℃)的浸膏，加乙醇至含醇量为60％～90％(v/v)，静置12～24小时；

(5)取步骤(4)水提醇沉液的上清液，减压回收乙醇，并浓缩至稠膏，备用；

(6)取步骤(2)得到的挥发油进行二次蒸馏，得纯油，加乙醇溶解制成20～80％(v/v)挥发油的乙醇溶液；取纯油重量的2～15倍的β环糊精，加纯油重量的6～12倍的水溶解，加入所得挥发油的乙醇溶液，搅拌1～4小时，冷藏静置，得包合物沉淀；

(7)滤取步骤(6)所得包合物沉淀，低温干燥，得β环糊精包合物；

(8)将全蝎粉碎至20～200目，备用；

(9)合并步骤(1)得到的滤液和步骤(5)得到的浸膏，加入全蝎粉和浸膏重量的0.05～0.15倍的淀粉，混匀，低温干燥后加入步骤(7)得到的β环糊精包合物，混匀，粉碎，装胶囊，即得。

上述治疗脑转移瘤的复方组合药物在制备效治疗脑转移瘤药物中的应用。

有益效果：本发明的治疗脑转移瘤的复方组合药物治疗脑转移瘤有较好的临床疗效，而无明显不良反应。治疗脑转移瘤的复方组合药物由制南星、守宫、制半夏、石菖蒲、莪术、全蝎、猪苓等味中药组成。方中制南星燥湿化痰、消肿散结，守宫破血行瘀、解毒散结，制半夏、石菖蒲功专燥湿祛痰，莪术行气破血，全蝎解毒散结，熄风止痉，猪苓淡渗利水，健脾消肿。以上诸药组合成方，具有涤痰祛瘀、熄风解毒之功效。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1：

一种治疗脑转移瘤的复方组合药物，包括以下重量份数的组分：制南星10份，壁虎10份，制半夏15份，石菖蒲15份，莪术20份，全蝎10份，猪苓30份，环糊精5份。

称取上述重量分数的各味药，按如下方法制备

(1)猪苓和壁虎加6倍重量的水煎煮两次，每次1.5小时，滤过，合并滤液；

(2)将石菖蒲和莪术置减压浓缩罐中，加入10倍重量的水，浸泡30分钟，蒸馏提取挥发油，提取时间4小时，挥发油另器保存，备用，提取液过滤，滤渣备用；

(3)将步骤(2)所得药渣加入制半夏、制南星，加水，煎煮2次，每次加水重量为混合药材重量的5倍，每次提取1小时，每次提取结束后，过滤取滤液；

(4)将步骤(3)所得滤液，置减压浓缩罐中减压浓缩至相对密度1.05g/mL(60℃)的浸膏，加乙醇至含醇量为70％(v/v)，静置24小时；

(5)取步骤(4)水提醇沉液的上清液，减压回收乙醇，并浓缩至稠膏，备用；

(6)取步骤(2)得到的挥发油进行二次蒸馏，得纯油，加乙醇溶解制成40％(v/v)挥发油的乙醇溶液；取挥发油重量的6倍的β环糊精，加挥发油重量的8倍的水溶解，加入所得挥发油的乙醇溶液，搅拌4小时，冷藏静置，得包合物沉淀；

(7)滤取步骤(6)所得包合物沉淀，低温干燥，得β环糊精包合物；

(8)将全蝎粉碎至60目，备用；

(9)合并步骤(1)得到的滤液和步骤(5)得到的浸膏，加入浸膏重量的0.05倍的淀粉及步骤(8)所得全蝎粉末，混匀，低温干燥后加入步骤(7)得到的β环糊精包合物，混匀，粉碎，压片，即得。

实施例2：

一种治疗脑转移瘤的复方组合药物，包括以下重量份数的组分：制南星20份，壁虎15份，制半夏30份，石菖蒲30份，莪术15份，全蝎15份，猪苓20份，环糊精10份。

称取上述重量分数的各味药，按如下方法制备

(1)猪苓和壁虎加10倍重量水煎煮两次，每次2小时，滤过，合并滤液；

(2)将石菖蒲和莪术置减压浓缩罐中，加入14倍重量的水，浸泡40分钟，蒸馏提取挥发油，提取时间6小时，挥发油另器保存，备用，提取液过滤，滤渣备用；

(3)将步骤(2)所得药渣加入制半夏、制南星，加水，煎煮2次，每次加水重量为混合药材重量的8倍，每次提取1.5小时，每次提取结束后，过滤取滤液；

(4)取步骤(3)得到的滤液，置减压浓缩罐中减压浓缩至相对密度1.10g/mL(60℃)的浸膏，加乙醇至含醇量为60％(v/v)，静置24小时；

(5)取步骤(4)水提醇沉液的上清液，减压回收乙醇，并浓缩至稠膏，备用；

(6)取步骤(2)得到的挥发油进行二次蒸馏，得纯油，加乙醇溶解制成60％(v/v)挥发油的乙醇溶液；取纯油重量的8倍的β环糊精，加纯油重量的12倍的水溶解，加入所得挥发油的乙醇溶液，搅拌3小时，冷藏静置，得包合物沉淀；

(7)滤取步骤(6)所得包合物沉淀，低温干燥，得β环糊精包合物；

(8)将全蝎粉碎至20～200目，备用；

(9)合并步骤(1)得到的滤液和步骤(5)得到的浸膏，加入浸膏重量的0.1倍的淀粉及步骤(8)所得全蝎粉末，混匀，低温干燥后加入步骤(7)得到的β环糊精包合物，混匀，粉碎，装胶囊，即得。

实施例3：

一种治疗脑转移瘤的复方组合药物，包括以下重量份数的组分：制南星30份，壁虎15份，制半夏30份，石菖蒲30份，莪术45份，全蝎9份，猪苓45份，环糊精15份。

称取上述重量分数的各味药，按如下方法制备

(1)猪苓和壁虎加8倍重量的水煎煮两次，每次1小时，滤过，合并滤液；

(2)将石菖蒲和莪术置减压浓缩罐中，加入9倍重量的水，浸泡30分钟，蒸馏提取挥发油，提取时间5小时，挥发油另器保存，备用，提取液过滤，滤渣备用；

(3)将步骤(2)所得药渣加入制半夏、制南星，加水，煎煮2次，每次加水重量为混合药材重量的10倍，每次提取1小时，每次提取结束后，过滤取滤液；

(4)取步骤(3)得到的滤液，置减压浓缩罐中减压浓缩至相对密度1.15g/mL(60℃)的浸膏，加乙醇至含醇量为80％(v/v)，静置24小时；

(5)取步骤(4)水提醇沉液的上清液，减压回收乙醇，并浓缩至稠膏，备用；

(6)取步骤(2)得到的挥发油进行二次蒸馏，得纯油，加乙醇溶解制成50％(v/v)挥发油的乙醇溶液；取纯油重量的8倍的β环糊精，加纯油重量的10倍的水溶解，加入所得挥发油的乙醇溶液，搅拌3小时，冷藏静置，得包合物沉淀；

(7)滤取步骤(6)所得包合物沉淀，低温干燥，得β环糊精包合物；

(8)将全蝎粉碎至100目的粉末，备用；

(9)合并步骤(1)得到的滤液和步骤(5)得到的浸膏，加入浸膏重量的0.15倍的淀粉及步骤(8)所得的全蝎粉末，混匀，低温干燥后加入步骤(6)得到的β环糊精包合物，混匀，粉碎，装胶囊，即得。

实施例4：本发明组方胶囊治疗脑转移瘤的临床研究。

1、临床资料：观察病例来源于1999年9月至2004年10月期间在本院治疗的脑转移瘤(证属痰瘀闭阻脑络)患者79例，随机分为3组：本发明组方组30例，其中男性17例，女性13例；联合治疗组(本发明组方+化疗)24例，其中男性14例，女性10例；化疗组25例，其中男性14例，女性11例。3组病例年龄在32-75岁之间。

2、治疗方法：本发明组方组：采用本发明组方胶囊(实施例3)治疗，每次6粒，每日3次，温开水送服。4周为1疗程，连服2个疗程。联合治疗组：采用本发明组方和化疗联合治疗，本发明组方用量及用法同本发明组方组。化疗药物采用鬼臼噻吩甙(VM26)加入0.9％NaCl500ml静滴d1-4；顺铂40mg加5％GS 500ml中静滴d1-3。4周为1疗程，连用2个疗程。化疗组：单用化学药物治疗，其使用药物、方法及疗程同联合治疗组。以上3组病例在治疗过程中，如果有颅内压增高的表现，均常规配合应用20％甘露醇250ml静脉滴注，每日2次，地塞米松5-10mg静脉滴注，每日1次以脱水、减低颅内压治疗，并根据脑水肿程度适当调整用量。

3、疗效观察：

3.1疗效标准：(1)近期客观疗效标准：治疗前后通过CT或MRI检测，观察瘤体大小变化，按WHO实体瘤疗效评定标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。(2)临床证候疗效标准：参照《新药(中药)临床诊疗指导原则》相关标准进行疗效评定。将临床主症头痛、抽搐、呕吐及兼症视力障碍、运动障碍、语言障碍按轻、中、重分为3级。I、II、III级分别记为+、++、+++。凡有主症1个(+)为2分，兼症1个(+)为1分。根据治疗前后症状体征积分变化判定疗。分为显效、有效、无效。显效：治疗后临床症状体征基本消失或治疗后症状体征积分减少＞2/3；有效：治疗后症状体征积分下降1/3-2/3；无效：治疗后症状体征积分减少1/3。

3.2客观疗效：治疗后本发明组方组缓解率(CR+PR)为6.7％，联合治疗组为33.3％，化疗组为16.0％。3组经秩和检验(H检验)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。疾病控制率(CR+PR+SD)本发明组方组为43.3％，联合治疗组为66.7％，化疗组为52.0％。经秩和检验(H检验)比较，3组差异无统计学意义，可能与样本例数较少有关。联合治疗组疾病控制率最高，提示本发明组方有较好的稳定瘤体的作用，与化疗合用具有提高客观疗效的趋势。

3.3治疗后临床证候改善情况。治疗后本发明组方组、联合治疗组、化疗组证候有效率分别为46.7％、75.0％、44.0％。经Ridit分析本发明组方组与化疗组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。联合治疗组分别与本发明组方组、化疗组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。说明本发明组方有较好的改善临床证候作用，与化疗合用临床证候改善尤其显著。

3.4治疗后一般生活状况变化情况。3组治疗前Karnofsky评分无显著差异。本发明组方组、联合治疗组治疗前后评分，经秩和检验差异无统计学意义(P＞0.05)；化疗组治疗前后评分比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，说明本发明组方组、联合治疗组治疗后患者一般生活状况无明显变化，而化疗组下降明显。3组间治疗前后评分差值的平均秩次分别38.02，50.81，32.00，差异有统计学意义(P＜0.01)其中联合治疗组治疗后患者的生活状况较好。

3.5治疗后生存期观察。生存时间从入组治疗之日起计算，定期随访患者生存状况。经秩和检验，3组治疗后生存期差异无统计学意义(P＞0.05)，可能与病例数较少，观察时间较短有关。

临床研究结果表明，本发明组方对脑转移肿瘤具有一定的治疗作用，其客观缓解率为6.7％，虽然低于联合治疗组和化疗组，但3组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。在疾病控制率方面，本发明组方组、联合治疗组、化疗组分别为43.3％、66.7％、52.0％，3组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，提示本发明组方有较好的稳定瘤体的作用，与化疗合用具有协同增效的趋势。这可能与本发明组方涤痰祛瘀、解毒抗癌的作用有关。在改善临床证候方面，本发明组方组、联合治疗组、化疗组证候有效率分别为46.7％、75.0％、44.0％，联合治疗组分别与本发明组方组、化疗组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，本发明组方组与化疗组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，说明本发明组方能较好的改善临床证候，其与化疗合用能够显著提高其疗效。对患者一般生活状况的观察表明，本发明组方组、联合治疗组治疗前后生活状况变化不明显(P＞0.05)；而化疗组下降明显(P＜0.05)。3组生存时间比较无统计学意义(P＞0.05)，可能与病例数较少，观察时间较短有关。

实施例5：本发明组方胶囊抑癌抗转移实验研究。

1、实验材料：实验动物：昆明种小鼠、ICR小鼠，雌雄各半，体重18～22g。C57BL/6小鼠，雄性，体重18～22g。瘤株：肝癌H₂₂、肉瘤S₁₈₀。药物：5-氟尿嘧啶(5-FU)，用生理盐水配制成2.5mg/mL备用。环磷酰胺，用生理盐水配制成1mg/mL浓度药液。本发明组方：称取定量的本发明组方(实施例3)，用蒸馏水研磨配制成0.2g/mL的混悬液，然后按需用蒸馏水稀释成0.135g/mL、0.0675g/mL、0.034g/mL 3个浓度药液。

2、实验方法：

2.1对小鼠肝癌H₂₂腹水转实体瘤的抑制作用。取接种7d后肝癌H₂₂腹水∶生理盐水＝1∶3的悬液备用。将肝癌H22悬液以0.2mL/只的量注射到昆明种小鼠前肢腋部皮下，24h后将小鼠随机分为对照组、5-FU组、本发明组方3个剂量(分别为2.7g/kg、1.35g/kg、0.675g/kg)组，每组10只，每天给小鼠注射给药1次，每次0.4mL/20g。5-FU组为腹腔注射，每天1次0.4mL/20g；对照组注射等量生理盐水。连续给药7d，停药1d后称重，拉颈处死，剥取瘤块称重，按“抑瘤率＝(1-T/C)×100％”公式计算抑瘤率，式中T为给药组平均瘤重，C为对照组平均瘤重。

2.2对小鼠移植性肉瘤S₁₈₀瘤体的抑制作用。S₁₈₀瘤细胞匀浆悬的制备：选择接种7～10d肿瘤生长旺盛且无溃破，动物状况较好的瘤源动物，颈椎脱臼，在无菌操作下取瘤块，1g瘤块加3mL生理盐水配制成为匀浆备用。将制备的S₁₈₀瘤细胞匀浆悬液以0.2mL/只的量注射到ICR小鼠前肢腋部皮下，24h后将小鼠随机分为对照组、环磷酰胺组、本发明组方3个不同剂量(分别为2.7g/kg、1.35g/kg、0.675g/kg)组，每组10只。本发明组方组每天给小鼠注射给药1次，每次0.4mL/20g，环磷酰胺组为腹腔注射，每天1次，每次0.4mL/20g；对照组ig等量生理盐水。各组均连续给药7d，停药1d后称重，拉颈处死，剥取瘤块称重，按“抑瘤率＝(1-T/C)×100％”公式计算抑瘤率，式中T为给药组平均瘤重，C为对照组平均瘤重。

2.3对Lewis肺癌自发性肺转移抑制率的影响。Lewis肿瘤小鼠(10d传代)，在无菌操作下取瘤块，匀浆液放入无菌小瓶内，生理盐水调整浓度，0.2mL/只鼠种植于C₅₇BL/6小鼠腋部皮下(两侧各0.1mL)。取接种造模后的实验小鼠60只，(其中10只为正常组)随机分为6组；正常对照组：给予生理盐水；模型组：给予生理盐水；5-FU：给予5-FU50mg/kg；本发明组方3个剂量组(分别为2.7g/kg、1.35g/kg、0.675g/kg)。以上各组小鼠均灌胃给药，灌胃容积0.4mL/20g，1日1次，14d后脱颈处死。解剖取出小鼠完整肺，用Bouin氏液固定24h，然后放入无水乙醇，漂洗至黄色褪去，转移灶成白色小点，用C-XTL-2型双目体视显微镜观察转移灶数，计算转移率，按“转移率＝(1-T/C)×100％”公式计算转移率，式中T为给药组平均转移灶数，C为对照组平均转移灶数。

3、实验结果

表1本发明组方对荷瘤小鼠(H22)瘤体生长的影响

注：与对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

表2本发明组方对小鼠移植性肉瘤S180瘤体生长的影响

注：与对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

表3本发明组方对Lewis肺癌小鼠自发性转移的影响

注：与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

本发明组方胶囊对小鼠肝癌H₂₂腹水转实体瘤的抑制作用：采用昆明种小鼠复制肝癌H₂₂腹水转实体瘤模型，观察本发明组方对小鼠移植性肿瘤的生长的影响，将实验组小鼠分为氟尿嘧啶组、对照组，本发明组方大、中、小剂量组，结果显示：本发明组方各剂量组能明显抑制肝癌H₂₂腹水转实体瘤瘤体的生长，抑瘤率达44.09％，与对照组比较均有统计学意义(P＜0.01，P＜0.05)，从而表明，本发明组方胶囊对肝癌H₂₂腹水转实体瘤有一定的抑制作用。

本发明组方各组瘤重与对照组瘤重比较均有统计学意义(P＜0.01，P＜0.05)。本发明组方大剂量、中剂量组抑瘤率均大于30％，表明本发明组方对小鼠肝癌S₁₈₀瘤体生长有明显抑制作用，本发明组方的抑瘤作用随着剂量的减小，疗效逐渐减弱，提示本发明组方的抑瘤作用与剂量有一定的关系。

本发明组方对Lewis肺癌自发性肺转移抑制率的影响：本发明组方大剂量组可明显抑制Lewis肺癌小鼠肿瘤生长，抑瘤率27.8％，与模型组比较差异比较有统计学意义。本发明组方大、中、小三个剂量组肺转移抑制率分别80.1％，82.1％，61.6％，与模型组比较，差异有统计学意义，提示本发明组方具有抑制Lewis肺癌小鼠自发性肺转移的作用。

实施例6：本发明组方胶囊对荷瘤鼠免疫器官及血液流变学的影响。

1、实验材料：实验动物：昆明种小鼠、ICR小鼠，雌雄各半，体重18～22g。药物：5-氟尿嘧啶(5-FU)，用生理盐水配制成2.5mg/mL备用。环磷酰胺，用生理盐水配制成1mg/mL浓度药液。本发明组方胶囊(实施例3)。

2、实验方法：

2.1对移植性肉瘤S₁₈₀小鼠胸腺、脾脏质量及指数的影响。S₁₈₀瘤细胞匀浆悬液的制备：接种7～10d肿瘤生长旺盛且无溃破，动物状况较好的瘤源动物，颈椎脱臼，在无菌操作下取瘤块，1g瘤块加3mL生理盐水配制成为匀浆备用。将S₁₈₀匀浆悬液以0.2mL/只的量注射到小鼠前肢腋部皮下，24h后将小鼠随机分为对照组、环磷酰胺组、本发明组方3个不同剂量(分别为2.7g/kg、1.35g/kg、0.675g/kg)组，每组10只。每天给小鼠灌胃给药1次，每次0.4mL/20g×体质量；环磷酰胺组为腹腔注射，每天1次，每次0.4mL/20g×体质量；对照组注射等量生理盐水。各组均连续给药7d，停药次日处死小鼠，摘取胸腺和脾脏称重，以胸腺和脾脏质量(mg)与体质量(g)之比作为胸腺和脾指数。

2.2对荷瘤鼠血液流变学的影响。模型的建立：选择W256瘤细胞接种后10d的大鼠，置于75％乙醇溶液中，窒息死亡，移入超净台内，消毒，用无菌空针抽吸腹水，以生理盐水稀释，用SD大鼠作腹腔注射，每鼠0.3mL。取接种造模后的实验大鼠60只(其中10只为正常组)随机分为6组。正常对照组：给予生理盐水；模型组：：给予生理盐水；阳性对照组：给予5-Fu 25mg/kg；本发明组方3个剂量组(135g/kg、0.675g/kg、0.34g/kg)。以上各组大鼠均灌胃给药，灌胃容积0.4mL/20g，1日1次，给药10d，于d 10皮下注射肾上腺素(10μg/mL)1mL/kg鼠重，共2次(正常组除外)，每次间隔4h，在2次注射肾上腺素之间(前后各间隔2h)，将大鼠浸入冰水内5min。处置后停食，d2称重，取血检测全血黏度值、血浆黏度值、ESR血沉、红细胞压积、红细胞最大聚集指数。

3、实验结果：

3.1对移植性肉瘤S₁₈₀小鼠胸腺、脾脏质量及指数的影响实验结果表明，本发明组方各组对S₁₈₀小鼠胸腺质量、脾脏质量、胸腺指数及脾脏指数均无影响(P＞0.05)。环磷酰胺组给药后小鼠胸腺质量、脾脏质量均低于对照组(P＜0.01)；胸腺指数明显低于对照组(P＜0.01)，脾脏指数低于对照组(P＜0.05)，提示环磷酰胺对S₁₈₀小鼠的免疫功能有一定抑制作用。

3.2对荷瘤鼠血液流变学的影响实验结果显示：本发明组方1.35g/kg和0.675g/kg剂量组均可降低全血黏度值、血浆黏度值、红细胞压积和红细胞最大聚集指数，与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)，提示本发明组方具有活血化瘀作用。

讨论：由于历史条件的限制，中医古代文献中虽无“脑转移瘤”之名，但对其病因及症状早有一定的认识。如《灵枢·九针》云“四时八风之客于经络之中，为瘤病者也。”《灵枢·，厥病》有“真头痛，头痛甚，脑尽痛，手足寒至节，死不治”的记载。根据中医学理论，本病主要与痰、瘀有关。痰之为害，影响脏腑气血运行，以致气血凝滞，痰瘀互结，闭阻脑络，久而久之，便成瘀积肿块。多年来，我们在临床实践中发现：脑转移瘤病人往往病情复杂，大多表现为痰瘀互结、闭阻脑络的临床症状。如既有头痛头晕，呕吐涎沫，抽搐震颤，喉中痰鸣，表情呆滞，舌苔白腻等痰浊壅闭征象，又有痛处固定，或刺痛，舌质紫暗，或有瘀斑瘀点，脉涩等血瘀特征。有鉴于此，我们在复习历代中医文献的基础上！结合本院治疗脑转移瘤的经验，运用涤痰祛瘀法指导下所创本发明组方治疗脑转移瘤，取得了较好疗效。

Claims (1)

1.一种治疗脑转移瘤的复方组合药物的制备方法，

所述的治疗脑转移瘤的复方组合药物，它由如下重量份数的组分制成：制南星10～50份，壁虎10～30份，制半夏15～40份，石菖蒲15～40份，莪术15～50份，全蝎5～15份，猪苓20～60份，环糊精5～15份；

其特征在于该制备方法由如下步骤组成：

(1)将猪苓和壁虎混合，加猪苓和壁虎总重量的5～16倍的水煎煮两次，每次0.5～3小时，滤过，合并滤液；

(2)将石菖蒲和莪术置减压浓缩罐中，加入石菖蒲和莪术总重量的6～20倍的水，浸泡30～40分钟，蒸馏提取挥发油，提取时间1～10小时，挥发油另器保存，备用，提取液过滤，滤渣备用；

(3)将步骤(2)所得药渣加入制半夏、制南星，加水，煎煮两次，每次加水重量为混合药材重量的2～15倍，每次提取1～2小时，每次提取结束后，过滤取滤液；

(4)取步骤(3)得到的滤液，置减压浓缩罐中减压浓缩至相对密度1.05～1.15g/mL(60℃)的浸膏，加乙醇至含醇量为60％～90％(v/v)，静置12～24小时；

(5)取步骤(4)水提醇沉液的上清液，减压回收乙醇，并浓缩至稠膏，备用；

(6)取步骤(2)得到的挥发油进行二次蒸馏，得纯油，加乙醇溶解制成20～80％(v/v)挥发油的乙醇溶液；取纯油重量的2～15倍的β环糊精，加纯油重量的6～12倍的水溶解，加入所得挥发油的乙醇溶液，搅拌1～4小时，冷藏静置，得包合物沉淀；

(7)滤取步骤(6)所得包合物沉淀，低温干燥，得β环糊精包合物；

(8)将全蝎粉碎至20～200目，备用；

(9)合并步骤(1)得到的滤液和步骤(5)得到的浸膏，加入全蝎粉和浸膏重量的0.05～0.15倍的淀粉，混匀，低温干燥后加入步骤(7)得到的β环糊精包合物，混匀，粉碎，装胶囊，即得。