CN101978472A - 纳米膜保护和释放基质 - Google Patents

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Abstract

改进的原子等离子体沉积(APD)程序用于在多种基材上制备无定形非保角金属薄膜涂层。膜为具有不完整性如小孔或微孔的多孔网格状晶格，其用作用于细胞粘附、生物活性剂和保护性涂层的受控释放的骨架。

Description

纳米膜保护和释放基质
发明背景
1.发明领域
本发明涉及基材上的极薄工程纳米多孔非保角无定形金属涂层。表面沉积纳米多孔金属可用于活性剂、保护性涂层的受控释放，或用于细胞粘合的骨架。
2.背景技术描述
材料蒸气和等离子体基沉积在基材表面上受到越来越多的注意，部分是由于产生具有理想附着、保护性或缓释性能的新表面特征的潜力。例如无毒薄膜表面涂层对于可植入医疗器材而言特别有意义，其中炎症和形成纤维包裹会导致显著问题。虽然纳米结构涂层似乎对外科植入物而言为理想的，但用钛海绵状粉末制备的高附着力钛多孔涂层缺乏植入物所需的适当粗糙度和/或孔隙率，其他涂覆技术通常已用于制备非医学应用的光滑，非粗糙表面。
可将金属氧化物的真空弧沉积控制在一定程度以提供结构表面。一类气相沉积，化学气相沉积，为一种化学方法，其中一种或多种挥发的前体用于制备表面上的高度保角和纯薄膜，主要用于电子工业中的应用。相关方法，称作原子层沉积(ALD)，使用交替的前体曝露步骤以层连层的方式制备保角薄膜。ALD可用于用高质量保角材料涂覆复杂形状，且通常用于在微电子器材上创造光滑薄表面或密封电子装置。在近来的描述中充分讨论了ALD方法、反应动力学、生长模式和反应条件影响的表面化学的综述(Pruurunen，J.Applied Physics 97，121301，1-52，(2005)。
ALD已用于在硅石纳米粒子上沉积超薄膜(Hakim等，2005)。涂层具有完全覆盖、均匀性和极好保角性，其被认为是ALD用于薄膜的目的和优点。由于操作便利，前体的自限性生长机理通过表面上的化学吸收确定，并且如果流量足够大，则化学吸收层为饱和的，可吹扫过量前体并出现保角性和沟槽装填。因此表面为光滑的而无纳米粗糙特征。
在提高植入物器材表面的生物活性的努力中，已使用原子层沉积(ALD)以用晶体二氧化钛薄层涂覆钛或硅基材。生物活性锐钛矿二氧化钛层在基材上构成并当在体外浸入磷酸盐缓冲盐水(PBS)中几天时，形成羟基磷灰石。涂层的缺点是缺乏羟基磷灰石在ALD沉积的光滑保角表面上的附着力。对于一些应用，由射频生成的等离子体沉积的钛薄膜可微图案化在石英基材上。这些表面减少反应性氧种的产生。
ALD技术已用于表面工程纳米结构表面。各种纳米管表面可使用ALD二氧化钛如二氧化钛保角涂覆以提供覆盖所有可得表面的纳米结构表面。在纳米材料下面的保角表面涂层，包括纳米线、纳米层压材料和纳米孔材料是已知的。
表面微结构为多种器材，包括指定目的的植入物的设计中的重要考虑。表面用于许多目的和功能；例如冠状动脉支架上的光滑生物相容性内表面倾向于阻碍细胞粘附，这会抑制或阻断血液流动。另一方面，已研究通过物理方式如蚀刻或纳米结构改性的不规则表面作为吸引不同细胞类型的骨架，新键生长的所需骨植入物功能在康复方法中为重要的。
医疗器材通常由聚合物或金属制成，但是仅一些材料与用作整形外科或外科应用中的植入物生物充分相容。由于在其外表面上至少部分形成氧化物层(即二氧化钛)，它显示小的生物不相容性，因此钛为相对独特的。
支架为放在血管中的小管以保持开放；即保持容器开放，从而不阻断血液流动。冠状动脉支架通常为金属，或金属网格框架，其多年来已广泛用于心脏病人中。不幸的是，裸金属支架对于身体来说是外源的，且倾向于导致免疫反应。支架本身会诱发其表面上的快速细胞增殖，导致疤痕组织形成。
冠状动脉支架通常由金属组成并多数已在支架表面上开放各种涂层。涂层不仅保护身体以防曝露于金属，而且设计以释放意欲抑制或至少延缓其中放置支架的血管重新闭合的各种药物。可使用多层涂层，其中一层或多层含药物或治疗剂，但是厚涂层可导致蜕皮或提供来自表面裂缝或其他不完整性的再狭窄聚焦。尽管已使用抗血栓形成剂、抗癌剂和抗狭窄药物，但当用于冠状支架中时，药物洗脱层最通常含免疫抑制化合物。熟知和研究的免疫抑制药物包括环孢霉素A、雷帕霉素、达利珠单抗、去甲氧霉素(demethomycin)等。
保护性涂层用于改进表面以保护下面的基材；例如支架已涂覆有各种聚合物膜，其不仅将保护层加到基础基材上，而且充当不同了类型药物的基质或固定骨架。保护膜通常用于涂覆金属基质，所述金属基质通常为不锈钢或钛。膜本身可用作保护性亲水表面和用作治疗药物缓释基质的双重功能。
某些类型的植入物的长期成功取决于细胞粘附和生长的表面特征。髋部植入物得益于具有与成骨细胞粘附和生长相容的表面，而种植牙取决于软组织纤维原细胞粘附和产生。这与支架和导管内表面需要保持不含细胞集结对照，使得那些表面通常光滑且没有结构缺陷，其可充当细胞聚集和粘附的焦点。
已研究和测试了大量涂覆医疗器材的方法和程序。涂层已使用旋涂技术、浸渍、等离子体沉积、表面溢流等施涂。近来，Heinrichs等，KeyEngineering Materials，第361-3卷；689-692(2008)在300℃下使用原子层沉积(ALD)将薄晶体TiO2涂层沉积在硅、钛1或钛2上。当在磷酸盐缓冲盐水中浸泡时，多晶外延沉积的薄膜发展羟基磷灰石(HA)层。不幸的是，用钛和硅基材都观察到HA附着力的缺乏。
来自植入和留置的医疗器材的生物活性剂的洗脱在有效给药治疗方法的发展中特别重要。药物洗脱的控制对支架和其他留置的医疗器材的成功可为关键，其理想地应能在植入以后无再狭窄地长期保留在身体中。
有描述已使用一层或多层天然产品玉米醇溶蛋白经过基材表面或与泰素(taxol)在基材表面上组合得到具有改善生物相容性的生物相容性涂层。泰素具有呈现在PLA或PTX涂层上改善的释放曲线。
药物洗脱支架已在防止与支架血栓症或“靶病变血管再形成”相关的血块中显示显著的改善。目前使用两种药物洗脱支架模式。CYPHER支架(Cordis)释放雷帕霉素，其具有免疫抑制和抗增殖性能。它以Sirolimus名称出售并主要用作免疫抑制药物以防止器官移植排异作用。药物由吸湿链霉菌生产并在细胞循环G-S转换中具有阻断某些阶段的效果。CYPHER支架由不锈钢制造并涂覆有聚合物，所述聚合物充当药物雷帕霉素的缓释载体。
TAXUSTM支架(Boston Scientific，Boston，MA)释放紫杉醇，其像雷帕霉素一样为主要用于癌症治疗的抗增殖药物。紫杉醇与微管相互作用使得细胞不能进行有丝分裂。TAXUSTM支架还使用涂覆在不锈钢基材上的聚合物药物载体。
药物洗脱支架的优点已熟知。这些支架的普遍使用导致显著降低冠状动脉再狭窄，这在过去在冠状动脉旁路接枝外科手术以后，在特别是使用裸金属支架以后，是非常普遍的。然而，由新材料或以新的结构(例如开放骨架)制造的支架将理想地作为药物载体或基质以改善药物效力或充当新开发药物的载体。镁合金支架例如可具有一些与不锈钢支架相比的优点；然而，迄今为止，仅在动物中测试此材料。
选择用作药物释放涂层的药物通常嵌入共涂覆在支架表面上的聚合物基质或与共涂覆在支架表面上的聚合物基质关联。通常所用的聚合物例如为聚酯交酯、聚乙烯醇和纤维素。一个实例为涂覆有分散在聚合物基质内的雷公藤甲素(tripolide)的金属支架。另一实例为具有药物释放涂层的血管内支架，所述涂层由免疫抑制剂组成，其在支架上具有微型厚聚合物底涂层的聚-dl-交酯聚合物中。聚交酯聚合物已用于制备聚合物底层上的大环三烯免疫抑制涂层。不是所有聚合物都是生物相容的，一些将不有效地涂覆常用于制造支架和其他医疗植入物的金属。
已研究了支架设计，包括各种用于改善涂层附着和药物传输的类型。更柔性材料如金属网格的发展已改善支架功能和体内适应性。已设计可在支架不同部分中涂覆有不同厚度的支架结构。
尽管支架设计、药物涂层的材料和基质中存在许多改善，但由于植入位的炎症发展，支架遭受失败或更通常经受动脉再狭窄。作为裸金属支架研究金属如基于钽和钴合金的支架，但由于它们比裸金属支架更大程度地使动脉衬再阻塞最小化，特别是当用于FDA批准情况；即“临床认可”时，目前考虑药物洗脱支架为优选的。
发明概述
本发明基于使用原子层沉积(ALD)技术的改进以在宽范围基材上产生非保角多孔纳米结构金属膜。新方法，原子等离子体(APD)程序，产生具有小孔穿孔的网格状格子和孔不完整性的膜。APD表面用作细胞粘附、生物活性剂受控释放的骨架，并用作保护性涂层。
作为常规实践，ALD通过气化前体沉积产生薄的光滑保角表面膜，所述前体以连续自限性表面化学反应反应以沉积具有高保角性的膜。在通常条件下，前体仅在吸附在基材表面上以后反应。过量反应物从反应室吹扫。相反，APD使用前体的环状顺序引入和吹扫而提供纳米粗糙的多孔非保角表面膜。APD表面为纳米多孔的非保角薄膜，传统认为其为ALD程序的不想要副产物。
因此，本发明公开了一种使用APD得到非保角纳米结构薄涂层的方法。在本发明的实践中，调整条件使得与通常的ALD制造程序相反，在基材表面上产生非保角无定形沉积物。非保角膜可在金属、聚合物、陶瓷和硅基材上产生。不像通常用于电子器材的基于金属的晶体涂层，APD沉积的金属氧化物表面为无定形非保角且多孔的且具有典型网状外观。
由于纳米结构特征，通过所述方法制备的多孔薄膜为理想的细胞粘附骨架。这种多孔表面作为药物或其他生物活性分子的基质也是理想的，用于体内缓释应用。受控沉积步骤和适当的基材选择使得可以制备吸引多类细胞的APD膜。
所需APD方法用制备非保角二氧化钛和氧化铝表面沉积膜例示，但可用于由其他金属前体提供膜；例如SiO2、CdS、B2O3、V2O5、HfO2、ZrO2、ZnO和Pd。预期APD沉积的氧化银提供优点，其不仅作为薄粘附涂层，而且提供来自下层基材表面的洗脱的抗菌性能。APD表面可由多种金属氧化物、金属或金属和/或金属氧化物组合沉积。
如所讨论的，APD膜与ALD(原子层沉积膜)的区别在于沉积的二氧化钛或氧化铝既不是晶体，也不均匀。本发明证明APD沉积膜的表面性能与ALD沉积膜不同且适于在植入物器材、细胞粘附骨架和用于生物活性分子和受控释放的基质上的表面涂层。
与在高得多的温度下进行的气相沉积相反，本发明使用相对低温沉积条件以产生薄纳米多孔表面生长。多孔无定形表面膜环状沉积在薄层中，最佳描述为单层。
无定形APD二氧化钛强烈吸引成骨细胞、内皮细胞、齿龈成纤维细胞和牙周成纤维细胞。与缺乏APD涂层的基材相比，细胞具有提高的增殖和粘附。与在光滑的钛或其他基材如聚合物上的附着力相比，在钛基材上的无定形APD二氧化钛上观察到增加的细胞附着。
APD二氧化钛膜显示出具有不同于常规沉积的晶体TiO2薄膜的性能。二氧化钛膜通常作为具有定向羟基的外延TiO2薄膜作为保角膜沉积在单一晶体硅片或钛1或2上。APD表面为非晶的且强力粘附在下层基材上。与表面涂层如在沉积锐钛矿TiO2上形成的羟基磷灰石的显著剥落相比，ADP二氧化钛或氧化铝膜不蜕皮或脱落(Heinrichs等，2008)。
在特别方面中，本发明涉及用作时间可变释放涂层的多孔金属氧化物表面薄膜。受控量的金属氧化物原子层，用二氧化钛阐明，可使用新APD方法沉积在生物分子上，例如药物。可调整APD膜的厚度以控制附着或粘附在基材表面上的下层药物的洗脱速率。
受控药物释放APD膜特别适于药物洗脱支架。在本发明另一方面中，金属氧化物的原子等离子体沉积层可施涂在附着或粘附在支架表面的药物上。沉积为原子规模的，使得各个沉积可在效果上被认为是单层。更大量沉积层越来越阻碍表面附着的药物的洗脱，因此可定制缓释。
沉积在表面上的材料的受控释放的实例用钴铬基材上的模型测试药物说明。当不覆盖有二氧化钛的APD层时，雷帕霉素几乎立即洗脱。然而，通过施用APD表面，显著减少药物从基材或基质中洗脱。
药物涂覆的基材上的APD沉积涂层数对药物释放具有显著影响。药物沉积其上的裸金属基材显示相对快速洗脱。多层氧化铝或二氧化钛APD顶涂层起初缓慢洗脱至少几小时。循环层或单层的数显示具有控制效果，其中10层对正常洗脱具有小的影响，而提高层数，以100的级数，在减缓洗脱中具有明确影响。
药物洗脱的另外控制可通过在施用控制洗脱的APD多孔顶涂层以前将药物附着在纳米糙化的下层基材表面上而得到。先前的工作证明当材料通过纳米等离子体沉积(NPD)而由高能等离子体沉积时，形成纳米结构基材表面，其中沉积材料如钛为金属。生物材料，包括药物和蛋白质的生物材料可有效沉积，变得稳固地附着在下层纳米表面金属基材上。纳米粗糙表面可特别用在植入物表面上，其充当生物分子负载的基质。此纳米粗糙表面优选小于100nm厚。
在本发明另一方面中，基材覆盖有由可描述为生物层的两层或三层和多孔顶涂层构成的生物分子洗脱表面，或其中分别存在三层、纳米粗糙表面、生物层和多孔顶涂层。层可在任何基材材料，包括金属、聚合物或陶瓷上形成，且理想地用在常规用于医疗植入物的材料上，其通常为不锈钢、钛、铬钴或多种陶瓷或聚合物中任一种。
可使用多生物分子洗脱表面以实现所需的洗脱特征。不需要将生物层限制在单一类型的化合物或生物分子，也不需要将化合物限制为生物活性的。美国专利7,250,195号所述分子等离子体沉积(MPD)程序允许如果需要多于一种分子，则分子各自或同时沉积。
鉴于宽范围的治疗剂可用于解决医疗植入物遭遇的不良相互作用，涂覆的药物表面特别有意义。目前用于动脉支架的流行药物包括抗血栓和免疫抑制剂。其他专门植入物可得益于抗菌剂或消炎药物涂层。
APD方法特别有利的特征为能在阻挡层下沉积相对薄的层。许多支架多层涂覆有保护性聚合物层(在基材上的阻挡层)，其后是一层或多层(生物层)聚合物附着或浸入的药物。这种多层增加到涂覆支架内腔的厚度，这可加剧蜕皮并有助于制造成本和质量控制。因此，生物层上的薄APD涂层可赋予医疗植入物显著的优点。
多层生物涂层上的顶层例如可为金属氧化物如二氧化钛或氧化铝的APD沉积膜。作为顶部表面，APD沉积层一定程度地用作保护层，但主要充当用于包含生物层的下层生物活性分子的缓释控制。沉积套数；即单层，将药物洗脱如雷帕霉素的量由对于未处理表面2小时内近100％洗脱控制至用150APD沉积二氧化钛层经12小时慢得多的释放。
下层表面；即生物分子附着或接触的基材可具有不同的功能和特征。如果使用，纳米粗糙基材表面可为薄NPD沉积材料，例如大量金属的任一种，厚度根据所需基材覆盖和粗糙度为1-100nm。可使用至多500nm的涂层，但通常较厚涂层或层，级数为几百nm，对于植入器材表现为最实际。
无论是纳米粗糙还是光滑，基材上的生物层可通过MPD沉积以得到选择覆盖或活性。生物层可为几类分子中的任一种，包括金属、蛋白质和许多有机分子。程序描述且例示于美国专利7,250,195号(2007)中。也可使用喷墨印刷、旋涂、浸涂和本领域熟知的类似方法施涂生物层。
顶部或最后的APD层可用于形成多孔表面并可沉积至适于一种或多种生物分子所需洗脱速率的厚度。整体顶层为薄的，取决于所需洗脱速率为小于1纳米至几百纳米厚。基材涂层(生物分子和上表面APD材料)的总厚度和生物分子的类型将决定洗脱速率。
选择二氧化钛作为APD顶层的优点为二氧化钛在体内的已知的相容性和它用于医疗植入物中的轨道记录。二氧化钛为无毒的且与免疫反应不相关。
取决于意欲的用途，基础基材可以选自金属、陶瓷或聚合物，包括共聚物、生物相容性聚合物如聚乳酸和可溶性聚合物。例如，在应用如生物传感器中生物分子或其他试剂可附着或涂覆在金或硅上。
通常用于器材如整形外科植入物、牙科植入物、导管和留置的永久或长期器材中的基材材料包括金属和塑料。鉴于普遍用于冠状动脉置换中，不锈钢、钛和钴铬支架特别有意义。如所讨论的，APD二氧化钛顶层的另外优点为可调整生物活性材料从基材表面释放以适应下层生物分子的性能。
虽然二氧化钛和氧化铝为可APD沉积的金属氧化物的实例，但预期其他金属也具有类似性能。氧化铝APD膜具有类似于二氧化钛的性能。其他金属如铪、铱、铂、金和银可制备为具有类似性能的表面薄膜。
附图简述
图1阐明涂覆有生物分子(2)且APD沉积二氧化钛(3)覆盖的基材(1)的设置，其允许生物分子的洗脱。
图2阐明具有重复的生物分子层并涂覆在基材表面(1)上的生物分子洗脱体系；生物分子(2a和2b)层在各个药物层上用APD二氧化钛膜(3a和3b)覆盖。
图3为显示在图1所述设置中沉积在用APD二氧化钛覆盖的基材上的雷帕霉素的洗脱特征的图。X表示雷帕霉素上没有APD二氧化钛涂层的对照物；●、▲、■分别表示厚度为25nm、50nm和75nm的APD沉积二氧化钛表面膜。
图4为显示来自图2所述多层体系的雷帕霉素洗脱特征的图。X为仅有药物施涂在基材上的对照物；O对应于以两层施涂的药物的洗脱，其中第一层2a用30nm厚的APD二氧化钛膜3a覆盖，第二层2b用35nm厚的APD二氧化钛膜3b覆盖。
图5为显示4小时和3天接种以后涂覆在316L不锈钢上的APD无定形二氧化钛上的成骨细胞粘附的图；SS1涂覆有约5nm厚的无定形二氧化钛；SS2约8nm厚；SS3约12nm厚，SS4约15nm厚，C为无APD钛涂层的不锈钢对照物；＊表示标准偏差。
图6为显示3天以后在涂覆在钛级1上的APD无定形二氧化钛上的内皮细胞粘附的图；Ti-1涂层为约5nm厚；Ti-2涂层为约10nm厚；Ti-3涂层为约20nm厚；Ti-4为约40nm厚；Ti-5为约60nm厚；Ti-6为约80nm厚；C为没有APD钛表面涂层的对照物；＊表示标准偏差。
图7为硅基材上原子等离子体沉积的氧化铝的AFM图像。
图8为硅基材上原子等离子体沉积的二氧化钛的AFM图像。
图9为具有ALD二氧化钛涂层的典型光滑表面的AFM图像。
图10为显示纳米粗糙表面的APD沉积的二氧化钛的AFM图像。
图11显示具有从曲线到平坦的表面的涂覆有APD沉积二氧化钛的几种金属部件。
发明详述
原子等离子体沉积(APD)的背景
本发明使用原子等离子体沉积(APD)技术以在表面上制备纳米级厚度的膜。膜使用改进的等离子体沉积技术(APD)制备以实现亚纳米厚度至几百纳米的表面。重要的是，APD方法制备薄膜，所述薄膜为无定形而不是晶体的且其具有多孔性质，使得它们对于缓释应用、细胞粘附基质和保护性涂层而言为理想的。
所述APD方法可有别于以下定义的ALD、MLD、IPD、NPD和MPD等离子沉积程序。
定义
原子层沉积(ALD)用于产生通常用于电子和太阳能电池工业中的保角无小孔薄膜。该方法通过两种顺序的自限性表面反应定义。
分子层沉积(MLD)类似于ALD，并用于生成聚合物膜。通常两种双官能单体可用于得到“层连层”沉积。
离子等离子体沉积(IPD)为等离子体中产生的离子化材料的真空沉积。等离子体通过将高电压施加在阴极靶上而产生。这样产生的离子化等离子体粒子沉积在充当阳极的基材上。
纳米等离子体沉积(NPD)使用通过DC电流产生的离子化气体以将离子化物种沉积在所选择的基材表面上。可控制以此方式制备的膜和涂层的厚度，但沉积不均匀。这产生纳米粗糙表面。
MPD或分子等离子体沉积也使用等离子体，但从引入高电压阴极与基材阳极之间的材料的溶液或悬浮液制备等离子体，以类似于IPD的方式构成。
本发明的APD方法在亚最佳条件下进行使得沉积的膜借助两种顺序反应生成，产生多孔或网格状表面。这些表面中小孔和微孔的不完整性显示于图1和图2中。膜为无定形的且不符合基材表面，代替形成粘附，而是作为沉积出现纳米粗糙表面。
APD不同于使用亚最佳沉积的ALD和MLD，使得存在不完整性，例如加入薄膜中的小孔或微孔，由此产生网格状结构。进行两种顺序的表面反应。
制备纳米薄膜的APD方法使用化学方法，所述化学方法顺序地促进基材表面上有机金属化合物与氧源之间的化学反应。形成非保角多孔表面，其中使用纳米层的间歇性循环沉积以形成亚纳米厚至几百纳米厚的膜。基本上可选择任何类型的基材；例如不锈钢、钛、钛合金、镁合金、钴合金、陶瓷、硅、玻璃或聚合物，包括生物相容性和可溶性聚合物。
描述了附着在金属表面上的药物上的纳米相单层或多层缓释涂层。使用原子等离子体沉积程序将涂层沉积在附着在多孔金属基材上的药物上。当附着的药物曝露于水性介质时，基材的孔隙率和APD沉积层的数控制药物释放。
本发明提供在固定或附着在下层表面上的分子上制备纳米多孔表面的方法。APD沉积的金属氧化物用于保护下层生物分子，而不保护生物分子的洗脱。除薄膜的孔隙率外，洗脱速率还由几个因素确定，包括膜厚度、所用金属氧化物、生物分子的品种和生物分子在下层基材上的粘附度。APD涂覆的材料曝露其中的流体环境也是一个因素。在大多数应用中，理想的是使用适于体内使用的药物上的APD涂层，其关于附着在基材上的活性和能力良好表征。
APD材料的厚度可容易地通过使沉积条件循环而控制。对于示例性的药物雷帕霉素而言，厚度为25-约75nm的相对薄层提供洗脱曲线的范围，表明它为用于确定适于所需洗脱速率的多孔顶涂层，此时为二氧化钛，的厚度的常规事件，但它也可为其他金属如氧化铝。应当注意APD表面膜厚度不是实现所需洗脱所考虑的唯一因素。洗脱速率将必须取决于生物分子的化学特征和生物分子对基础基材的粘附和粘合。生物分子可共价粘附在一些基材上；例如具有活化表面的金或其他基材。基材不必须为金属，聚合基材可与生物活性分子组合。
如所讨论的，生物分子在基质或基材上的粘附为洗脱特征中的一个因素。已知几种将生物分子粘附在表面上的方法，包括喷雾、浸渍、喷墨印刷和沉积方法如NPD或MPD沉积。生物分子的粘附或粘合可受基材材料本身和表面粗糙度影响。非共价相互作用可在纳米粗糙表面上增强。表面积可通过机械方式或通过激光或等离子体表面曝露而提高。使用NPD将金属沉积在基材上可用于用微颗粒或纳米颗粒浸泡表面，与光滑表面相比，这通常提高与这些表面的附着。
另一方面，公开的APD二氧化钛纳米多孔表面作为来自与身体接触的某些塑料或聚合物或来自潜在毒性药物的潜在毒性效果迁移的保护性表面。可以以这种方式从留置探针或其他器材可控地洗脱有毒试剂，使得有毒试剂瞄准具体位置，或通过安置器材和/或由于材料本身瞄准具体器官或细胞类型；例如瞄准带菌者或抗体。
APD二氧化钛表面的其他优点为它们抗蜕皮的非常薄的特征。这不仅是经济的，而且至少在二氧化钛的情况下提供由惰性材料组成的表面，未知该惰性材料为免疫原性的和无毒的。
实施例
提供以下实施例作为本发明的阐述，但均不认为是限制性的。在本发明预期范围内可使用温度、循环顺序和类似前体。
材料和方法
雷帕霉素由L.C.Laboratories(Woburn，MA)购得并无进一步提纯地使用。洗脱测试在60％1x磷酸盐缓冲盐水(PBS)和40％甲醇溶液中进行。
成骨细胞(CRL11372)由American Type Culture Collection(ATCC)购得；内皮细胞由VEC Technology(Rensselaer，NY)购得。在细胞粘附测量以前将所有基材在UV光下消毒。用10％胎牛血清(Hyclone)和1％青霉素/链霉素(Hyclone)补充的Dulbecco′s Modified Eagle Medium(Gibco)中人数5-7)的人类成骨细胞以3500细胞/cm2的密度种在基材上，然后在标准细胞培养条件(潮湿，CO2/95％空气环境，34℃)下孵化。在4小时孵化以后，将基材在磷酸盐缓冲盐水中冲洗以除去任何未粘附细胞。在冲洗以后，将保持附着在基材上的细胞用甲醛(Aldrich)固定，用Hoescht 33258染料(Sigma)染色，并在荧光显微镜(Leica，DM IRB)下计数。每基材计数5个任意区域。所有基材进行3次。标准t测试用于检验措施之间的统计显著性。将内皮细胞以与成骨细胞相同的方式孵化并计数。
MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四氮唑]检测基于来自活细胞的线粒体脱氢酶分裂浅黄色MTT的四氮唑环并形成极不可渗入细胞膜中的暗蓝色甲晶体的能力，导致在健康细胞中的累积。细胞通过加入洗涤剂增溶导致溶解晶体的释出。幸存的细胞数与产生的甲产物的量直接成比例。颜色可通过比色检测量化并在多层扫描分光光度计(ELISA读数计)上读出。
对于7天试验，MTT检测用于量化和检验细胞成活力。比色程序用于测量细胞生长。活的细胞减少与紫色的甲
Figure BPA00001228873300133
相比为黄色的MTT。紫色使用500-600nm下的UV吸收量化。
测量基材表面上的细胞并报告为细胞/cm2。
使用以非接触模式操作的Park Systems XE-150原子力显微镜收集AFM图像和表面粗糙度数据。将样品添加到具有碳带的金属安装盘上，NSC 16/AIBS悬臂用于取样。扫描尺寸为1×1μm2面积。数据处理用XE1v1.6软件进行。
实施例1-薄膜的原子等离子体沉积
金属氧化物膜可通过原子等离子体沉积(APD)沉积在各种基材上。在典型实施例中，二氧化钛在自限性反应中由反应室中沉积，所用反应室提供有挥发的30％过氧化氢(在水中)和异丙醇钛的交替曝露，使用氮气作为载气。为制备二氧化钛，使用以下反应顺序：将反应室抽空至1×10-4托；在0.2秒的将过氧化氢引入密闭室中期间停止抽空，10秒延时期间真空释放，密封室并在0.2秒内引入异丙醇钛，然后在10秒的延时期间内抽空室并重复该方法。反应室的温度为160℃。挥发的前体向反应室中的引入交替进行1500次循环，产生约120nm厚的膜。沉积的膜厚度可通过进行的循环数控制。对于二氧化钛膜，室的温度通常为165℃或以下。
在第二个实施例中，氧化铝在自限性反应中由反应室中顺序沉积，所述反应室提供有挥发的三甲基铝和水的交替曝露，使用氮气作为载气。为制备氧化铝，使用以下反应顺序：水在抽空至1×10-4托的反应室中曝露0.2秒，延时10秒，三甲基铝曝露0.2秒，延时10秒。反应室的温度为600℃。挥发的前体向室中的引入交替1000次循环，产生约90nm厚的膜。对于氧化铝膜，室的温度优选为600℃或以下。
实施例2-药物涂覆的基材上的APD二氧化钛膜
使用实施例1所述APD方法，二氧化钛薄膜通过美国专利7,250,195号所述MPD方法在预先沉积在不锈钢基材上的雷帕霉素上生成。APD二氧化钛膜通过异丙醇钛或三甲基铝和氧源顺序自限性反应在沉积的雷帕霉素上生成。图1为雷帕霉素涂覆的基材和由APD沉积的二氧化钛形成的下层表面相对厚度的示意性说明。
实施例3-APD二氧化钛涂覆的雷帕霉素的洗脱
图3显示从归一化至没有APD二二氧化钛的对照物的各个厚度的APD沉积的二二氧化钛洗脱的雷帕霉素的量。●、▲、■分别表示厚度为25nm、50nm和75nm的APD沉积的二氧化钛表面膜，对于25和50nm厚的层，药物分别释放经至多约6小时，对于75nm厚的顶层，至多约12小时。至PBS/甲醇溶液中的药物释放速率与表面沉积的材料的厚度粗略成比例，至少对于至多约100nm厚的层。
实施例4-用于受控释放的APD二氧化钛多层膜
二氧化钛膜沉积在钴铬基材上的雷帕霉素上。雷帕霉素使用所述MPD程序由胶体溶液中沉积。二氧化钛的APD涂层使用实施例1所述APD方法沉积在雷帕霉素上，如图1的横截面所述。
图4为由在两层独立的MPD沉积的雷帕霉素上具有APD沉积的二氧化钛的钴铬基材表面释放的雷帕霉素洗脱特征，如图2的横截面所述。在此实施例中，二氧化钛层3a和3b的厚度分别为30和35nm。对照物(x)不具有顶涂层，药物在约2小时内几乎完全释放。具有多层涂层，雷帕霉素起初适当快速释放，但然后与对照物相比显著减缓至约4.5小时。
实施例5-与APD表面的细胞粘附
将人类成骨细胞在如实施例1所述制备的APD无定形二氧化钛膜上孵化。所用下层基材为聚碳酸酯、不锈钢(316L)或钛(品级1和品级2)。无定形膜的厚度为5-80nm厚。图5为显示在4小时和3天孵化以后涂覆在不锈钢上的APD无定形二氧化钛上的成骨细胞粘附的图；SS1涂覆有约5nm厚的无定形二氧化钛；SS2基材涂覆约8nm厚；SS3涂覆约12nm厚，SS4涂覆约15nm厚。C为无APD钛涂层的不锈钢对照物；＊表示标准偏差。
比较在4小时和再次在3天孵化以后的粘附，以钛品级1基材上的APD无定形二氧化钛上的内皮细胞粘附看出类似结果，如图6所示。Ti-1基材涂覆有5nm厚无定形二氧化钛；Ti-2有10nm厚；Ti-3有约20nm厚；Ti-4有约40nm厚；Ti-5有约60nm厚；Ti-6为约80nm厚；C为没有APD钛涂层的不锈钢对照物；＊表示标准偏差。
用牙龈或牙周韧带成纤维细胞在APD无定形钛或不锈钢涂覆的基材的类似测试现实类似结果。膜厚度为5-80nm。
取决于具体的下层基材，APD沉积的二氧化钛膜显示不同的细胞吸引特征。涂覆有二氧化钛薄膜的聚碳酸酯基材显示至少数量级上成骨细胞的粘附大于其他类型的细胞如牙龈和牙周成纤维细胞。
实施例6-APD无定形非保角薄膜的特征
在亚最佳条件下进行APD方法以沉积具有网格状表面的二氧化钛氧化物膜。在这些条件下在这些表面中形成小孔和微孔不完整性。当发生沉积时，无定形膜形成纳米粗糙的多孔表面。
使用在Materials and Methods中所述的以非接触模式操作的ParkSystems XE-150原子力显微镜(AFM)收集图像和表面粗糙度数据。
硅基材上的APD氧化铝的AFM图像显示于图7中，硅基材上的二氧化钛显示于图8中。为比较，图9为光滑的二氧化钛表面图像，而图10阐明了APD二氧化钛的纳米粗糙表面。
当经受标准胶带试验时，APD二氧化钛涂层不碎裂或片落且不从基材上剥落。
将具有不同形状的几种器材在所述条件下用APD二氧化钛涂覆。涂层为均匀的且具有各个厚度。图11显示成功涂覆有高度粘附二氧化钛APDA涂层的不同形状金属部件的实例。沉积膜的颜色随涂层厚度改变，如表1关于1nm-200nm的厚度所示。颜色变化视觉上不可探测，直至沉积膜为约50nm厚。
表1

Claims (17)

1.一种制备非保角无定形金属氧化物表面膜的方法，其包括：
(a)抽空装有基材的加热的反应室；
(b)将氧源快速引入抽空的室中；
(c)释放真空；
(d)将挥发性金属基前体引入密闭的反应室中；和
重复步骤(a)-(d)足以使氧源与金属前体在基材表面上反应以形成非保角无定形金属氧化物表面膜的次数。
2.权利要求1的方法，其中所述氧源为水或过氧化氢。
3.权利要求1的方法，其中所述膜形成为亚纳米厚度至多500nm。
4.权利要求1的方法，其中所述基材为金属、聚合物、硅、陶瓷金属、不锈钢、钛、钛合金、镁合金或钴合金聚碳酸酯、聚氯乙烯(PVC)或316L不锈钢、钛品级1、钛品级2钛品级1、钛品级2、可生物降解或生物相容性聚合物或共聚物。
5.权利要求1的方法，其中所述金属基前体为异丙醇钛或三甲基铝。
6.权利要求5的方法，其中反应室温度为165℃或以下用于由异丙醇钛前体形成二氧化钛膜。
7.权利要求5的方法，其中反应室温度为600℃或以下用于由三甲基铝前体形成氧化铝膜。
8.权利要求5的方法，其中反应室温度为165℃或以下用于由三甲基铝前体形成二氧化钛膜。
9.通过权利要求1的方法制备的原子等离子体沉积(APD)的无定形多孔非保角的薄的二氧化钛或氧化铝表面膜。
10.权利要求9的APD膜，其包含医疗器材的表面。
11.权利要求9的APD膜，其为在附着在下层基材上的生物分子上的受控释放表面，其中所述生物分子以时间依赖性方式洗脱。
12.一种受控释放表面，其包含：
沉积或附着在基材表面上的生物分子；和
在附着的生物分子上的原子等离子体沉积(APD)的非保角多孔二氧化钛或氧化铝膜；
任选多层沉积的生物分子，其各自涂覆有所述二氧化钛或氧化铝膜，其中生物分子以时间依赖性方式由非保角多孔钛或氧化铝膜中洗脱。
13.一种通过权利要求1的方法通过在0.2-10秒输入内将各个前体引入反应室中而制备的100-500nm厚的原子等离子体沉积(APD)的纳米粗糙无定形非保角沉积的薄的二氧化钛或氧化铝表面膜。
14.权利要求13的APD膜，其包括支架、导管、可植入导线、可植入医疗器材、整形外科器材、小袋或网袋的表面。
15.一种人造皮肤，其包含通过权利要求1的方法在生理相容性可溶基材上制备的40-60nm厚的原子层沉积(APD)的无定形非保角多孔二氧化钛或氧化铝涂层。
16.权利要求13的(APD)无定形二氧化钛膜，其吸引任一种或多种选自成骨细胞、内皮细胞、齿龈成纤维细胞和牙周成纤维细胞的细胞。
17.在不锈钢基材上的原子等离子体沉积(APD)的无定形多孔二氧化钛薄膜，其粘附成骨细胞、内皮细胞、牙龈成纤维细胞和与所述表面相比在或聚碳酸酯基材上的细胞。
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