CN101977888A - 室温下稳定的非结晶阿司匹林 - Google Patents

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Abstract

本发明提供稳定的非结晶阿司匹林，其在较长的贮存时间内、在室温下不会发生结晶，并提供得到该稳定的非结晶阿司匹林的方法。

Description

室温下稳定的非结晶阿司匹林
相关申请
本申请要求均于2007年10月17日提交的美国临时专利申请60/999,445，60/999,462和60/999,483的优先权，将其内容都以整体通过参考引入本文。本申请还涉及同时提交的美国专利申请xx/xxx,xxx，代理人备案号14331/30004，题为PROCESS FOR THEMODIFICATION OF THE SOLID STATE OF A COMPOUND AND CO-AMORPHOUSCOMPOSITIONS PRODUCED WITH SAME，将其内容也以整体引入本文。
技术领域
本发明涉及在室温下稳定的非结晶玻璃状阿司匹林及其制备方法。
背景技术
乙酰水杨酸(ASA)是由Charles Gerhardt在1853年最先合成的。但是，Gerhardt并未继续从事他的发明。拜耳在1899年将晶体乙酰水杨酸商业化，商品名为阿司匹林(ASPIRIN)。涉及结晶乙酰水杨酸的美国专利644,077在1900年授权给Felix Hoffmann，一位拜耳的化学家。直至最近，原始的晶型——称作I型——是唯一已知的阿司匹林晶型，并且是唯一一种室温下稳定的阿司匹林形态。正如Chemical& Engineering News在2005年11月21日所报道，Zaworotko等人，J.Am.Chem.Soc.，2005，127，16802报道了阿司匹林的第二种多晶型的合成。阿司匹林II型在100K(-173℃)下是动力学稳定的，但是在环境条件下转变回I型。
还制备出了无定形的玻璃状阿司匹林。但是，除了可能有一些显微镜可见的残渣，仅在非常低的温度下产生出了无定形阿司匹林。在约243Kelvin(-30℃)的玻璃化转变温度以上，无定形阿司匹林迅速转变为晶型I。因此，所有现有技术制备的阿司匹林都会在室温下转变为I型。因此需要低温来制备和维持无定形形式，无定形固态形式实际上基本没有应用。
Johari等人，Physical Chemistry Chemical Physics，2000，2，5479-5484中报告了阿司匹林的玻璃化，包括熔化和冷却，并在环境温度下球磨研磨以形成玻璃状或过冷的粘稠液状的阿司匹林，其在298K下数天内都是稳定的，不会结晶。发现在容器中倾斜时该粘稠液流动缓慢，但是在298K下4-5天都不会结晶。玻璃状阿司匹林样品最终会完全结晶，当将样品保持在约340K下时会加速结晶。
Johari等人报道了玻璃状比晶体状具有更高的能级，震动量子模式的频率更低，非谐性更大，这使得由固态直接吸收和同化更为有效和有力。据报道，块状形式的玻璃状阿司匹林比相同质量的精细粉末化的阿司匹林晶体溶解更慢。正如本领域所公知的，物质的块状样品比精细粉末化的晶体具有小得多的表面积。这使得溶解块状形式的物质要更困难得多，这就可以解释Johari等人所报道的块状的玻璃状阿司匹林溶出速率为何较慢。
发明内容
本发明涉及非结晶阿司匹林。本发明的非结晶阿司匹林在约20℃-约30℃的温度下，在至少约30天，优选至少6个月，更优选至少约1年的贮存期间不会结晶。本发明的非结晶阿司匹林可以是微囊化的。
本发明也涉及一种制备非结晶阿司匹林的方法。该方法包括向阿司匹林在溶剂中的溶液施加来自至少两种不同的激光的激光辐射，并蒸发溶剂。优选地，该激光辐射具有有效平均脉冲宽度不超过约10-9秒的脉冲，各激光的激光辐射为不同波长。优选地，至少一种激光发射可见光。更优选地，一种激光发射近UV至蓝色范围的辐射，一种激光发射红色至近IR范围的辐射。用下列激光辐射得到了良好的结果：一种激光发射波长范围约400-约470nm的辐射，一种激光发射波长范围约620-约680nm的辐射。
优选地，该激光辐射是用Strachan装置调节的，即该装置是在美国专利6,064/500和6,811,64中由Strachan公开的一种类型的装置。更优选地，所调节的激光发射光是用Strachan装置调节的激光的发射光。优选地，Strachan装置能产生有效平均脉冲宽度小于约10-12秒，优选不超过约10-15秒的激光脉冲。但是，该Strachan装置干涉图减少了对短脉冲的需求。可以同时或以交替的顺序施加两种激光的激光辐射脉冲。
优选地，阿司匹林溶液中使用的溶剂是醇，更优选是无水的醇，例如无水乙醇。
优选地，在本发明的方法中，将阿司匹林在溶剂中的溶液置于盖封的容器中，对该阿司匹林溶液施加激光辐射脉冲的脉冲，并在施加激光脉冲的同时蒸发至少一部分溶剂，由此形成非结晶阿司匹林。优选地，在施加激光脉冲期间加热该阿司匹林溶液。优选对该阿司匹林溶液施加激光辐射，直至溶剂被完全蒸发。在蒸发溶剂的同时可以冷却阿司匹林至室温。
优选地，在开始施加激光脉冲后的一段时间内防止溶剂蒸发。然后在继续施加激光脉冲时蒸发溶剂。
优选地，以下列方法制备本发明的非结晶阿司匹林，包括：使激光辐射通过Strachan装置，该Strachan装置包括第一衍射光栅和第二衍射光栅以及位于第一和第二衍射光栅之间的折射元件。通过相消干扰去除一部分的激光辐射，并通过相长干扰产生激光辐射的脉冲。然后向阿司匹林在溶剂中的溶液施加通过Strachan装置的激光辐射；并蒸发溶剂，制备本发明的非结晶阿司匹林。优选地，在通过Strachan装置后，激光辐射的脉冲的有效平均脉冲宽度不超过约10-9秒。
附图说明
图1示出了对照结晶阿司匹林样品的粉末X-射线衍射(PXRD)图；
图2示出了本发明的非结晶阿司匹林的粉末X-射线衍射(PXRD)图；
图3示出了对照结晶阿司匹林样品的红外分光镜图；
图4示出了本发明的非结晶阿司匹林的红外分光镜图，与参比结晶阿司匹林样品相比，显示了更宽的吸收带；
图5示出了以与本发明类似的方法，但不施加激光辐射制备的结晶阿司匹林的粉末X-射线衍射(PXRD)图；
图6示出了图5的结晶阿司匹林样品的红外分光镜图。
具体实施方式
本文使用的术语“非结晶阿司匹林”是指任何形式的阿司匹林，在粉末X-射线衍射(PXRD)分析时，其提供的PXRD图基本上不含任何在结晶阿司匹林的PXRD图中典型的PXRD峰。
本发明涉及在室温下稳定的非结晶形式的乙酰水杨酸或阿司匹林及制备该稳定的非结晶形式的阿司匹林的方法。本发明的非结晶阿司匹林在约20℃-30℃的温度下，在至少约24小时，优选至少约30天，更优选至少3个月，最优选至少约6个月是稳定的。本发明的非结晶阿司匹林样品在约20℃-30℃的温度下，在至少约1年保持稳定。
不受理论束缚，据认为，与化合物的任何结晶形式相比，该化合物的非结晶形式在分子间晶格中具有更高的自由能。这使得非结晶形式在水中溶解度更高，可以比结晶形式高约2-8倍，同时非结晶和结晶形式具有类似的粒径。这种溶解度的提高可以转变为溶解、吸收和临床作用更快，以及生物利用度显著提高。因此，与结晶阿司匹林相比，本发明的非结晶阿司匹林在口服摄取或跨粘膜递送例如舌下给药的条件下提供了更快的溶出度，并提供了更高的溶解度和生物利用度。因此，在约20℃-约30℃的温度下稳定的本发明的非结晶阿司匹林应当具有优于结晶形式的临床和其他优点。
结晶阿司匹林和本发明的非结晶阿司匹林的粉末X-射线衍射(PXRD)分析证明了这两种形式中分子排列的差异。化合物的结晶形式的PXRD图，在X-射线束的特定反射角上以2θ度测定具有特征峰。典型地，测定值的分辨率为±0.2°2θ标度。这些反射是晶体中分子的规则排列的结果。相反，化合物的部分非结晶样品的PXRD图，具有基本上钝化或减弱的峰，纯的非结晶化合物样品的PXRD图典型地没有任何特征峰。在非结晶化合物中分子是随机排列的，因此在PXRD图中观察不到反射峰。在某些非结晶化合物中，沿基线噪声可以观察到在较宽范围内发生的强度变化。
图1示出了结晶阿司匹林的典型PXRD图。图1的PXRD图具有很多峰，这是结晶阿司匹林的特征。
相反，图2提供了本发明的非结晶阿司匹林的PXRD图。非结晶阿司匹林的PXRD图与图1的结晶阿司匹林的高度结晶图具有明显的不同。结晶阿司匹林的高强度PXRD峰基本上不存在，这表明在本发明的非结晶阿司匹林中至多只存在非常小范围的排列。重要的是，要注意：图1的PXRD图的分辨率要比图2的PXRD图的分辨率多7倍以上。因此，在图1的结晶阿司匹林的PXRD图中观察到的、可以有效地存在于图2的非结晶阿司匹林的PXRD图中的任何峰的强度都不超过图1的基线噪声。这清楚地证明：如图2所示的经PXRD分析的阿司匹林是基本上纯的非结晶阿司匹林。样品中基本上没有会产生PXRD峰的阿司匹林分子排列。
由于在室温下阿司匹林具有转变为晶体的强烈热力学趋势，在图2所示的样品中可能存在非常小范围的微晶形成。但是，在室温下非结晶阿司匹林的PXRD图表明，具有少量阿司匹林分子的非常小范围排列的微晶结构至多会随机分散。基本上整个样品是由完全随机的典型真玻璃状的连续相构成的，可以包含少量随机的微晶结构，具有非常小范围的排列。据认为，本发明的非结晶阿司匹林的物理和化学性质基本上与所期望的纯玻璃状物的性质相同。分子的排列基本上是随机的，可能使该非结晶阿司匹林比其结晶形式更易溶解。
与PXRD图的特征反射峰消失一样，傅里叶变换红外(FTIR)光谱吸收带在样品中化合物的非结晶形式的量增加时变宽。这提供了非结晶形式存在的另外证据。结晶物质的红外光谱典型地显示比非结晶形式更尖锐或更易分辨的吸收带。红外光谱中的一些吸收带也会由于相同化合物的结晶物质和非结晶形式之间的形式转变而有所位移。
晶体和非结晶阿司匹林的FTIR分析的结果分别如图3和4所示。阿司匹林样品是在图1和2中通过PXRD分析的样品。如图3所示，结晶阿司匹林的FTIR图的吸收峰相对而言定义明确。相反，图4所示的非结晶阿司匹林的FTIR图提供了相对较宽的吸收带。结晶阿司匹林和本发明的非结晶阿司匹林的FTIR光谱的比较结果表明，这两种样品是相同的化学实体。但是，图4所分析的样品的FTIR峰的变宽与化合物的非结晶形式相符合。
现有技术中结晶阿司匹林与本发明的非结晶阿司匹林的晶体结构的差异也可以在晶体和非结晶形式的偏振光显微镜(PLM)显微照片中观察到。在偏振光显微镜中，结晶阿司匹林产生双折射。双折射出现在分子在结晶形式中以高度有序形式排列的各向异性材料中，而这在非结晶形式中是没有的。结果，结晶阿司匹林的偏振光显微镜的显微照片显示了高度的双折射，这在纯的非结晶阿司匹林中是观察不到的，纯的非结晶阿司匹林没有在结晶形式中所能发现的分子的有序排列。在结晶阿司匹林的偏振光显微镜的显微照片中，整个高度结晶化的样品中都可以清楚地见到双折射，显示为高度有序的白色干扰色。
相反，在本发明纯的各向同性的非结晶阿司匹林颗粒的偏振光显微镜显微照片中没有观察到双折射。没有双折射是本发明的非结晶阿司匹林的证据。如上所述，双折射需要在结晶形式中所能发现的而在非结晶形式中不存在的分子有序排列。
本发明的非结晶阿司匹林是如下制备的：将阿司匹林溶液暴露于至少两种光源的不同波长的激光的超短脉冲(以相对高的脉冲重复率)，并蒸发溶剂。激光的脉冲可以同时或以交替顺序来施加。
激光脉冲的有效宽度优选不超过微微秒范围(10-12-10-9秒)，可以是毫微微秒范围(10-15-10-12秒)或亚-毫微微秒范围(＜10-15秒)。一种激光优选具有以可见光谱下半部为中心的发射波长，即约400nm-约550nm，优选在近紫外(UV)至蓝色范围，更优选波长为约400nm-约470nm。另一种激光优选具有以可见光谱上半部为中心的发射波长，即约550nm-约700nm，优选在红色至近红外(IR)，更优选波长为约620nm-约680nm。使用两种具有以相似波长为中心的发射波长的激光，即，两种短波长激光，两种长波长激光，或两种以近550nm为中心的发射波长的激光在一些应用中也是有用的。但是，使用中心波长约400nm-约470nm的一种激光和中心波长约400nm-约470nm的第二种激光获得了良好的结果。
不受理论束缚，据认为激光的输出带宽度可以通过短的有效脉冲宽度而变宽。这符合测不准原理。结果，据认为激光的短脉冲提供了与阿司匹林的复杂震动和/或电子态相互作用的光子，从而产生了非结晶形式。结果，不需要具有与阿司匹林的特定吸光带相对应的发射的激光。
优选地，超短激光脉冲是如Strachan的美国专利6,064,500和6,811,564所述的，由改变激光的输出，生成电磁(EM)波的相长干扰的稀疏节点来产生的，将其内容以整体通过参考引入本文。本文使用的术语“Strachan装置”是指由上述那些专利中Strachan公开的装置类型。如US6,064,500和6,811,564专利所定义的以及本文使用的Strachan装置包括第一衍射光栅和第二衍射光栅以及位于第一和第二衍射光栅之间的折射元件。当激光束连续或脉冲地依次通过第一衍射光栅、折射元件和第二衍射光栅时，至少一部分的光束基本上通过相消干扰而消除。通过Strachan装置的光束的相互作用产生了相消干扰，使得它们在离开Strachan装置时已经基本上消除了该光束。折射元件使得一小部分的激光源发生消除，而非仅在单个临界波长发生。
相长干扰的相对稀疏区域发生在由光圈(aperture)开始的所选择方向上的去除性元件的高频和低频通过之间。相长干扰的稀疏节点仅在下列情况下发生：Strachan装置的输出使得在距该装置一定距离上产生了相长干扰。相长干扰仅在超短的时间内发生，因此产生光的超短脉冲。据认为该脉冲的有效脉冲宽度不超过约10-9秒。
使用Strachan装置，激光波长的逐级改变或激光波长的相对振幅的逐级改变导致这些节点的位置快速平移，例如，激光二极管的电流逐级改变和结温的波动导致激光中心频率发生改变。结果，通过相对减小的低频调幅的简单方法，将连续的激光束转变成了一串持续时间极短的脉冲。在1MHz内的频率下调节二极管激光的振幅对于本领域技术人员是公知的。结果，很容易即可实现持续时间为微微秒范围的脉冲宽度，进而用适当制造的Strachan装置和调幅的二极管激光可以实现毫微微秒或亚-毫微微秒的脉冲。
例如，用连续的二极管激光，通过直接激光二极管驱动或者声光或电光调制器的调幅频率来确定极短持续时间的脉冲串的脉冲重复频率。直接激光驱动法的内在电流调节将导致激光中心频率波动更大，减少了同时发生的脉冲的时间，如果已调节的光束的光圈大于晶体的最佳调节孔口的直径，则声光调节也可以提供类似的效果，这是因为外径的调节远远小于内径，导致起作用的有效光圈改变。
在制备非结晶形式的阿司匹林的本发明的方法中，向阿司匹林施加来自至少两种不同激光的快速的、交替顺序的超短激光脉冲。如上述讨论，据认为激光的输出带宽度可以通过短脉冲波长而变宽。这符合测不准原理。结果，据认为激光的短脉冲提供了与阿司匹林的复杂震动和/或电子态相互作用的光子，产生了非结晶形式。结果，不需要具有与阿司匹林的特定吸收带相对应的发射的激光，因此激光的选择并不是关键性的。使用在蓝色至紫色带(优选约400nm-约470nm)发射的激光和在红色至近红外波长带(优选约620nm-约680nm)发射的激光得到了良好的结果。
优选地，优选的交替顺序包括用一个或多个Strachan装置产生的两个波长区域中的超短持续时间的相长干扰的稀疏节点。不受理论束缚，据认为，交替顺序的超短激光脉冲与阿司匹林的电子态和/或振动态相互作用，破坏了分子间作用，因此防止了晶体形成和/或破坏了晶体结构。
本发明的室温下稳定的非结晶阿司匹林优选是通过交替使用来自至少两种不同激光的调幅的稀疏相长节点，用于阿司匹林在溶剂中的溶液来制备的，其中至少两种不同的激光是通过Strachan装置而发射的。优选地，交替施用是频繁重复的。
有用的溶剂典型地是有机溶剂，其中阿司匹林至少是适度可溶的，在约室温-约130℃之间蒸发，并无毒。优选地，阿斯匹林溶于醇，更优选乙醇。溶剂优选是无水的，最优选的溶剂是无水乙醇。
优选地，将激光辐射施加于阿司匹林溶液，直至溶剂基本上蒸发。更优选地，在施加激光辐射和蒸发溶剂期间加热该阿司匹林溶液。最优选地，首先将激光辐射施加于阿司匹林溶液，用基本上能防止溶剂蒸发的透明盖密封溶液。然后移去该透明盖，在蒸发溶剂的同时继续施加激光辐射。
优选地，激光包括在蓝色-紫色波长带发射的激光和在红色-橙色波长带发射的激光。更优选地，激光优选分别是在约400nm-约470nm的范围和约620nm-约680nm的范围发射的。本发明可以使用两种以上的以不同波长发射的激光。用Strachan装置以及以408nm和674nm发射的二极管激光获得了良好的结果。
尽管本发明的方法已经显示出，可以在正常空气的存在下提供非结晶阿司匹林，但该方法也可以在惰性气氛中进行。可以用氮气、氦气、氩气或其他惰性气体来提供惰性气氛。出于成本的原因，优选氮气。使用惰性气体可以消除在制备过程中阿司匹林的任何氧化倾向。
下列非限制性的实施例仅仅是解释本发明的优选实施方案，而不能解释为对本发明进行限制，本发明的范围是由所附的权利要求限定的。
如上文讨论，非结晶阿司匹林在室温下绝非热力学平衡的，以往人们一直认为其在玻璃化转变温度(远低于室温)以上的温度，乃至熔化温度下是晶体或发生结晶，但是，根据本发明的重复施加的激光辐射，可以将阿司匹林转化为优良的非结晶玻璃形式，我们发现这种非结晶玻璃形式在室温下至少在高达约1年的时间里保持稳定。
实施例1
将来自Strachan装置的单一顺序、每次2.5分钟的先长波长(红色)，674nm，后短波长(紫色)，408nm的调幅的和结构化的激光施加于阿司匹林的无水乙醇溶液。在距Strachan装置25cm的样品上缓慢旋转各约3cm的宽光束。用平面偏振光显微镜分析所处理的阿司匹林表明，偶然产生了一小部分的阿司匹林的各向同性很小的微滴，一般粒径小于1毫米(1mm)，当蒸发溶剂后，它们在室温下是稳定的。大部分微滴具有一个双折射结晶物质的核心和各向同性的阿司匹林的外层。不过有少量微滴是纯各向同性的。当临近形成结晶物质的前部时各向同性物质抵抗结晶的能力证明了当发生去溶剂化时的通过本方法制备的本发明的非结晶阿司匹林的稳定性。
实施例2
频繁、重复次序地施加激光辐射来制备稳定的非结晶玻璃阿司匹林，导致产生了高达约80％-约90％或更多的透明玻璃状非结晶阿司匹林。我们发现，约2-3mm或更大的纯玻璃状物质的微滴和很多数毫米宽的玻璃状阿司匹林色淀(lake)在室温下长达约1年是稳定的。
如上述讨论的，通过PXRD分析参比标准结晶阿司匹林。参比标准结晶阿司匹林的反射峰的特征图如图1所示。还使用傅里叶变换红外光谱分析结晶阿司匹林，如图3所示。由于在非晶态的化合物的PXRD图导致了特征反射峰消失，FTIR光谱确认了化合物的鉴定，并通过显示与晶态相比非结晶发生的吸收带变宽提供了非晶态的进一步证据。
制备高度非结晶玻璃态的阿司匹林，包括以循环顺序重复使用通过Strachan装置调节和结构化的先长波长，后短波长的激光。通过用磁力搅拌器以每分钟9000转(rpm)搅拌，同时在带塞的锥形瓶中花12.5分钟加热至140℃，由此将10mg结晶阿司匹林参比标准品样品溶于450mg无水乙醇中。将该溶液转移到60mmx15mm的玻璃培养皿中，用玻璃罩盖封。在电热板上将该培养皿加热至100℃。
用Strachan装置调节的重复循环的激光辐射处理该阿司匹林溶液。第一个循环是使用来自中心波长674nm的二级管激光器的调幅的二级管激光。第二个循环是使用来自中心波长408nm的二级管激光器的调幅的二级管激光。使样品缓慢旋转，通过距Strachan装置25cm距离的约3cm宽的各光束。
在无光学元件下，674nm的激光二极管光束的峰值功率是4.80mW。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，峰值功率减小约50％。使用Strachan装置，将674nm光束调节为80％相消水平，以得到直径3cm的约0.48mW的光束。
在不加光学元件时，408nm光束的峰值功率是约4.8mW。在通过Thorlabs 5x射束放大器和Strachan装置后，峰值功率减小约50％。使用Strachan装置，将408nm光束调节为80％相消除水平，以得到直径3cm的约0.48mW的光束。
在6.25兆赫(MHz)下进行这两种光束的电子调幅。如上述讨论的，不受理论约束，据认为通过Strachan装置产生的短有效脉冲宽度可以使激光的输出带宽变宽，这符合测不准原理。这使得激光的光子与阿司匹林分子的复杂电子模式和/或振动模式发生相互作用。
在盖封的玻璃培养皿中处理该阿司匹林溶液，同时如上所述，在电热板上以674nm方式处理1分钟，然后以408nm方式处理1分钟。然后用各激光系统进行1分钟另一循环的调幅和结构化的674nm方式、然后是408nm激光方式。使用各激光系统进行2分钟的第三序列的674nm激光，然后是408nm激光处理。
在该循环后，从培养皿上移去玻璃盖以蒸发乙醇。在激光处理期间，经过5个以上的循环，将阿司匹林的乙醇溶液放置在电热板上。使用各激光系统进行2分钟下一循环的674nm激光、然后是408nm激光处理。接下来使用激光系统进行674nm、然后408nm激光处理的4个循环，每循环2分钟，循环中的各步骤分别使用1分钟。在完成激光处理的最后一个循环后，从电热板上移出激光处理的阿司匹林样品，在约18℃-20℃的室温和35％的湿度下继续进行溶剂蒸发的过程。
在激光处理结束时，绝大多数溶剂已经蒸发，产生约3cm宽的澄清透明玻璃状阿司匹林的“色淀”。在色淀的外缘周围形成了窄边结晶，在代表约30％圆周长的带上发生了这种情况。尽管形成了活性结晶的前部，但是在完成顺序的激光处理循环后，该前部的扩散可忽略不计。
在激光处理后1小时的蒸发去溶剂化过程内，该系统变稳定，80％或更多的样品块变成了澄清的非结晶玻璃状物，而非结晶形式。在约18-22℃的室温和约30％-40％的湿度下连续贮存，在6个月的贮存时间里样品的外观没有变化，并防止了靠近结晶边缘的透明玻璃状阿司匹林的广泛扩散。
在贮存6个月后，通过PXRD分析激光处理的阿司匹林。如图2所示，该图表明该物质是高度X-射线的非结晶，这与对照结晶阿司匹林的图1所示的高度结晶图明显不同。与结晶阿司匹林所见的高强度反射峰相比，对于激光处理的阿司匹林，这些峰基本上完全消除，表明在所制备的非结晶玻璃态形式中至多仅有非常小范围的排列维持。再贮存6个月后，仍未观察到结晶。这些观察证明了用本发明的方法制备的非结晶形式的阿司匹林的稳定性。
然后用傅里叶变化红外光谱(FTIR)扫描该X-射线非结晶阿司匹林样品，如图4所示。与图3所示的阿司匹林参比结晶物质的FTIR光谱相比，与结晶阿司匹林参比样品的更多确定的带相比，在X-射线非结晶阿司匹林样品中相对宽的吸收带很明显。由于晶格中分子移动的自由度降低，与非结晶形式相比，结晶物质的红外光谱典型地显示更尖锐或更好分辨的吸收带。由于在同一化合物中结晶物质和非结晶形式之间的转变，在红外光谱中一些带也会发生一定的位移。比较结晶阿司匹林和激光处理的阿司匹林的FTIR光谱，这些化合物明显是相同的化学实体。激光处理过的阿司匹林中光谱峰的变宽是与阿司匹林的非结晶形式相符的另一个特征。
实施例3
用长和短波长颠倒的顺序，即循环顺序为先短波长、后长波长的的激光处理，用实施例2的方案来重复下列试验。该方案也产生了多达90％收率的室温下稳定的非结晶玻璃状阿司匹林，在超过23个月的室温下仍保持稳定。将包含这种非结晶阿司匹林样品的培养皿放置在边缘约6周时间。没有观察到样品的流动。
比较例
重复实施例2和3的方案，除了不施加激光辐射。通过PXRD分析得到证实，所得到的物质明显是晶体。不施加激光辐射得到的结晶阿司匹林的PXRD图如图5所示。图5的PXRD图具有与图1所示的对照样品相同的峰。也进行了所得结晶阿司匹林的FTIR分析。所得光谱如图6所示，基本上与图3所示的相同。这些结果明显证明了，该非结晶阿司匹林不是本实验的人工制品，而是在本发明方法中施加激光辐射的直接结果。
本发明的稳定的非结晶玻璃状阿司匹林在室温下的较长贮存期间保持非结晶形式。结果，使用该非结晶形式对于临床应用或首次的其他应用是有实用性的。例如，化合物的非结晶形式据认为比相同化合物的结晶形式溶解性更大，非结晶阿司匹林应该可以更迅速溶解，并且在较低剂量下活性更大。特别地，这种形式为阿司匹林的快速起效提供了可能，能够以较低剂量更迅速地缓解临床症状，同时减小粘膜刺激的趋向。
为了实现大规模生产这种形式，微囊化使得能够产生和密封更小的粒径，实质上这比大颗粒构成的非结晶阿司匹林更为稳定。微囊化会在长期的贮存期间，在更宽范围的温度和湿度下促进稳定性的保持。本发明的非结晶阿司匹林还能增强粘膜快速吸收或局部递送系统的实用性。微囊化技术是本领域公知的。
尽管本文所公开的本发明预计能实现上述的目的，但是应当认识到，本领域技术人员可以设计出很多的改变和实施方案。因此，应当认为，所附的权利要求覆盖了所有这些改变和实施方案，因为它们落在了本发明的实质精神和范围内。

Claims (29)

1.非结晶阿司匹林，其中该非结晶阿司匹林在至少约30天的贮存期内，在约20℃-约30℃的温度下不会结晶。
2.权利要求1的非结晶阿司匹林，其中该非结晶阿司匹林在至少约6个月的贮存期内，在约20℃-约30℃的温度下不会结晶。
3.权利要求1和2任一项的非结晶阿司匹林，其中该非结晶阿司匹林是微囊化的。
4.非结晶阿司匹林的制备方法，包括向阿司匹林在溶剂中的溶液施加来自至少两种不同激光的激光辐射，并蒸发溶剂；其中激光辐射是任选脉冲的，脉冲的有效平均脉冲宽度不超过约10-9秒，且来自每种激光的激光辐射具有不同的波长。
5.权利要求4的方法，其中至少一种激光发射可见光。
6.权利要求4和5任一项的方法，其中，一种激光发射近UV至蓝色范围的辐射，一种激光发射红色至近IR范围的辐射。
7.权利要求4-6任一项的方法，其中，一种激光发射波长范围约400-约470nm的辐射，一种激光发射波长范围约620-约680nm的辐射。
8.权利要求4-7任一项的方法，其中用Strachan装置调节激光辐射。
9.权利要求8的方法，其中激光是二极管激光。
10.权利要求4-9任一项的方法，其中激光辐射的有效平均脉冲宽度不超过约10-12秒。
11.权利要求4-9任一项的方法，其中激光辐射的有效平均脉冲宽度不超过约10-15秒。
12.权利要求4-11任一项的方法，还包括同时施加来自至少两种不同激光的激光脉冲。
13.权利要求4-11任一项的方法，还包括以交替顺序施加来自至少两种不同激光的激光脉冲。
14.权利要求4-13任一项的方法，其中溶剂是醇。
15.权利要求4-13任一项的方法，其中溶剂是无水醇。
16.权利要求4-15任一项的方法，还包括
得到阿司匹林在溶剂中的溶液；
将该阿司匹林溶液置于盖封的容器中；
向该阿司匹林溶液施加激光辐射脉冲的脉冲；和
在施加激光脉冲的同时蒸发至少一部分溶剂，由此形成非结晶阿司匹林。
17.权利要求16的方法，还包括在施加激光脉冲期间加热该阿司匹林溶液。
18.权利要求17的方法，还包括加热该溶液至约100℃的温度。
19.权利要求16-18任一项的方法，还包括向该阿司匹林溶液施加激光辐射，直至溶剂被完全蒸发。
20.权利要求19的方法，还包括在蒸发溶剂的同时将阿司匹林冷却至室温。
21.权利要求16-20任一项的方法，还包括在开始施加激光脉冲后的一段时间内防止溶剂蒸发，然后在继续施加激光脉冲时蒸发溶剂。
22.权利要求21的方法，还包括向溶液施加激光辐射直至溶剂被完全蒸发。
23.权利要求16-22任一项的方法，还包括同时施加来自至少两种不同激光的激光脉冲。
24.权利要求16-22任一项的方法，还包括以交替顺序施加来自至少两种不同激光的激光脉冲。
25.权利要求16-24任一项的方法，其中激光脉冲是用Strachan装置调节的激光发射。
26.药物组合物，包含权利要求1的非结晶阿司匹林。
27.非结晶阿司匹林，具有基本上如图4所述的PXRD图，其中该非结晶阿司匹林在至少约30天的贮存期内，在约20℃-约30℃的温度下不会结晶。
28.非结晶阿司匹林的制备方法，该方法包括：
使激光辐射通过Strachan装置，该Strachan装置包括第一衍射光栅和第二衍射光栅以及位于第一和第二衍射光栅之间的折射元件，通过相消干扰去除一部分的激光辐射，并通过相长干扰产生激光辐射的脉冲；
向阿司匹林在溶剂中的溶液施加通过Strachan装置的激光辐射；和
蒸发溶剂。
29.权利要求28的方法，其中该激光辐射的脉冲的有效平均脉冲宽度不超过约10-9秒。
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