CN101977614A - 通过给予双歧杆菌属细菌减少腹围的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过给予益生菌，优选地给予双歧杆菌属细菌，减少受试者腹围的方法。根据本发明的一个方面，所述方法是非治疗性方法，以及根据本发明的另一方面，所述方法是治疗IBS的方法。

Description

通过给予双歧杆菌属细菌减少腹围的方法
技术领域
本发明涉及一种通过给予双歧杆菌属细菌-动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)减少受试者腹围的方法，所述方法在本发明的一个方面是非治疗的方法，而根据本发明的另一个方面是治疗IBS的方法。
背景技术
在正常的健康个体中，腹围在一天中发生变化并好象遵循一种特定的模式-即它随着一天的进展而增加，进餐后更明显而晚上减少。
腹围的增加，特别是在进餐后，对于很多人来说，每天或在一定时间都会感到不舒服，他们想使其消失或至少减少。
腹围的显著增加还可能指示肠功能紊乱，如肠易激综合征(irretablebowel syndrome，IBS)。
肠易激综合征(IBS)是一种功能性肠紊乱，其中腹部疼痛或不适与通便或排便习惯的变化有关以及与脸色或紊乱的通便有关。
病人可表现为便秘(IBS-C)或腹泻(IBS-D)，或两者的混合(IBS-M)或没有这三种特征中的任何一个(IBS-U，U意思是“非子类型”)(1)。IBS影响人口中的10％到20％(1-4)，并引起严重的缺勤率以及降低生活质量(5-6)。尽管其占肠胃病学临床病例的近一半(7)，可用的治疗远远不够(1，7)。
因此，需要方法来部分或全部地减少健康受试者腹围的少量增加，而且还要部分或全部地减少IBS病人腹围的更明显增加。
已经显示使用某些包含细菌例如丙酸细菌、乳酸杆菌和/或双歧杆菌的益生菌制品可以改善某些病人结肠中的细菌群落(8，9，9bis)。而且在人和动物模型中，已经显示许多益生菌改善肠胃的收缩性或过度的肠胃气胀、腹中积气或腹痛(10)。
然而，至今，还没有调查研究使用益生菌对腹部膨隆的效果，或考察膨胀、膨隆和/或胃肠运输症状的关系，以改善患有IBS-C病人的肠内微细菌群落构成。
令人惊奇地，现发现在至少15天期间每天给予至少约1×109cfu的益生菌可显著减小受试者的腹围。
发明内容
因此，本发明的一个目的是一种减小受试者的腹围的方法，该方法包括向所述受试者每天给予至少约1×109cfu的细菌的步骤，该细菌选自双歧杆菌属细菌。
在本发明的优选实施方式中，所述细菌在至少15天期间内给予。
该术语“腹围”意指在特定位点测量腹部的周长，通常是在腹部钮扣(肚脐)的水平进行测量。腹部感应体积描记法可用于测量腹围。
腹围的测量还可有助于确定客观的腹部膨隆。
为了理解本发明，必须了解腹围的增加和膨胀对于本领域的技术人员，肠胃病学的专家来说不是同义词。
直到目前对膨胀和膨隆的研究仍然是极少的而且主要是经验式的以及是基于两个描述者描述同样现象的假设。因此，解释老的研究数据是困难的，而且甚至今天病人和他们的医师常常同义地使用这些术语。然而，随着更客观的评价方式，如气体测试技术或腹部感应体积描记法的开发，有越来越多的证据表明膨胀(bloating)和膨隆(distention)可能有不同的病理生理学机理。
膨胀是通过发给病人的调查表测量的主观感觉，腹围的增加可以通过客观的方式，如腹部感应体积描记法进行测量。众多的研究表明报告膨胀感觉的病人中仅有近半数表现为客观的腹部膨隆，其超过90％控制范围，如由最近验证有效的腹部感应式体积描记技术测量。
在膨胀中感觉机制好象更重要，因此，这种症状可以通过药物影响感觉来减轻(例如，已经建议测试三环抗抑郁剂(11))。相反，腹部膨隆具有更多的机理依据，已有建议测试缓泻剂和胃肠蠕动剂(prokitenics)，这些是一类用于消化系统的药物(例如，阿洛司琼(Alosetron)或泽马可(Tegaserod)(11)。
因此，显然的，不是所有感觉膨胀的个体必然表现为腹围的增加。这导致该术语膨胀应该用于描述腹压增加的感觉，而术语膨隆和腹围应仅用于当腹部周长有实际变化时(11)。
有时重叠的复杂机理似乎与腹部膨隆有关(11)。腹围增加在IBS-C和IBS-D中都观察到，这与相反的运输情况有关，即分别为缓慢和快速(13)。这还可以得到除了运输以外的其他机理与增加的腹围有关的事实支持，所述其他机理如内脏感觉或气体处理以及由于在IBS男性患者中观察到更高的患病率而可能具有作用的性有关的机理(11)。
该术语“给予”是指“口服给予”，即受试者将口服摄入本发明的细菌或包含本发明细菌的组合物，或“直接给予”，即本发明的细菌或包含本发明细菌的组合物将直接原位给予，特别是通过结肠镜检查，或通过栓剂直肠给予。
包含本发明细菌的组合物的口服给予可以是明胶胶囊、胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂的形式或是口服溶液或悬浮液形式。
在本发明的优选实施方式中，所述组合物是一种食品组合物，该组合物可以用于生产EC条例No.258/97中定义的新食品或食品成分，以及特别是用于制造功能性食品。如果一种食品被满意地证明除了通常的营养作用外还对有机体中一种或多种目标功能发挥有益的作用，提高健康和幸福感状况和/或降低疾病危险，则这种食品可以认为是功能性食品(12)。
在本发明的一个优选实施方式中，所述细菌以乳制品的形式给予。特别地，该乳制品是发酵的乳制品以及更特别地该发酵的乳制品是酸奶。
所述组合物可以特别地构成包装的益生菌，例如，胶囊或明胶胶囊形式的益生菌。
在本发明的另一个实施方式中，所述组合物是一种药物组合物，还可以与药用可接受的载体结合，其可以包含赋形剂。
优选地，该药物组合物还包括至少一种其他抗IBS的活性剂。
该术语“药物组合物”是指“药”或“OTC(非处方药(Over TheCounter))”。
根据本发明，受试者腹围的减少至少为约1cm。
优选地，受试者腹围的减少至少为约1.5cm。
还可以将受试者腹围的减少量化为受试者腹围减少的百分数。
根据由发明人进行的实验(参见“实施例”部分)，在该天的开始(即早上)在基线条件下观察到的受试者腹围的平均值为约81.5cm以及在这一天中腹围的平均增加是3.5cm(图2A)。
在本发明的一个实施方式中，腹围的减少是相对于最大腹部膨隆的减少。
该术语“相对于最大腹部膨隆的减少”是指“最大腹部膨隆减少的百分数”。
该“最大膨隆”或“最大腹部膨隆”或“最大腹围增加”定义为记录的一小时内(在该小时腹围最大)的平均腹围。
例如，在基线条件下腹围为81.5cm以及最大腹围增加为6cm，其腹围减少为3cm(即腹围的3.7％)的患者显示相对于最大腹部膨隆的减少为50％(3cm/6cm)。
优选地，相对于最大腹部膨隆的减少为至少约50％。
而且，需注意在有些患有IBS的患者中已观察到腹围的增加达到12cm(13)。
该细菌选自双歧杆菌属细菌，且该细菌被视为益生菌。
术语“益生菌”是指包含潜在有益的细菌或酵母的膳食补充剂。根据目前由FAO/WHO采用的定义，益生菌是：“活的微生物，当适量给予时授予宿主健康上的益处”。乳酸细菌是所用微生物类中最常用的类型。因为乳酸细菌能够将糖(包括乳糖)和其他碳水化合物转化为乳酸，所以已经用于食品工业很多年了。其不仅提供发酵乳制品如酸奶特有的酸味，而且通过降低pH可提供较少的腐败生物生长的机会，因此，创造大量健康的有益于防止肠胃感染的条件。乳酸杆菌属和双歧杆菌属的菌株是最广泛应用的益生菌。
益生菌培养物旨在帮助身体自然存在的肠道菌群以重建这些菌群。在使用一个疗程的抗生素后或作为治疗肠道有关念珠菌病的一部分，医生和(更常见是)营养学家有时推荐它们。提出益生菌增强免疫系统以对抗过敏症以及其他免疫疾病。
优选地，这种细菌选自下组：动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)种、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)种和乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)种。
更优选地，该细菌选自下组：婴儿双歧杆菌UCC 35624(NCIMB4100)、动物双歧杆菌CNCM I-2494、乳双歧杆菌ATCC 27536(其他保藏号：NCC 2818、CNCM I-3446、DSM 20215、DSM 10140)。
所述婴儿双歧杆菌UCC 35624以保藏号NCIMB 4100于1999年1月13日保藏在National Collections of Industrial和Marine Bacteria Limited(NCIMB)。
所述乳双歧杆菌以保藏号DSM20215和DSM 10140保藏在德国培养物保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH)，以保藏号CNCM I-3446于2005年6月7日保藏在CNCM(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes-Institut Pasteur-28，rue du Dr.Roux-75724 Paris Cedex 15-France)以及以保藏号ATCC 27536保藏在ATCC(American Type Culture Collection)。该菌株通常与动物双歧杆菌种有关。
更优选地，本发明的细菌是动物双歧杆菌。
更优选地，本发明的细菌是于2000年6月20日以保藏号I-2494保藏在CNCM的动物双歧杆菌。该菌株以编号DN-173010为人所知，并且其作为肠细胞表面糖基化调节剂的用途被欧洲专利EP1297176保护。
在本发明的一个优选的实施方式中，对受试者每天给予至少1×1010cfu的细菌。
在本发明的一个优选的实施方式中，在至少15天中，优选在至少28天中，每天向受试者给予约1×1010cfu的细菌。
更优选地，在至少15天中，优选在至少28天中，每天两次向受试者给予1.25×1010cfu的细菌。
根据本发明，受试者可以是儿童、成人或老人，优选是成人。
在本发明的优选实施方式中受试者是女性。
实际上已知女性受试者易于患腹围增加、腹部膨隆以及肠易激综合征(1，13)。
在一个优选的实施方式中，受试者已经或者正在经历腹围增加。
根据本发明的一个实施方式，该方法是一种非治疗方法。
所述非治疗方法的目的是减少人群中健康受试者的腹围，特别是在饭后。优选地，所述非治疗方法是减少所述受试者腹围的相对最大膨隆。
根据本发明，人群中健康受试者被定义为腹围增加，但不能归类为患肠易激综合征(IBS)的人群中受试者。归类为患IBS的人与一般人群比较时具有较高频率和较严重的胃肠症状(17)和对生理性消化活动的较高敏感性(7)。这些频率和敏感性可以通过采用记载在来自Leibbrand等人(17)和Spiller等人(7)的出版物中的方法进行评价。
根据本发明的另一个实施方式，所述方法用于治疗肠易激综合征(IBS)。
在肠胃病学中，肠易激综合征(IBS)或结肠痉挛是以腹部疼痛和大便习惯改变为特点的机能性肠障碍，该腹部疼痛和大便习惯改变与任何在常规临床试验中观察到的异常无关。这相当常见并占看肠胃病学专家者的20-50％。下腹部疼痛，和与大便习惯改变有关的气胀以及通过通便缓解的腹部不适都是最常见的症状。为了更好地了解本发明，应理解IBS是一种综合征，该术语是在患有胃肠疾病患者中观察到的几种症状的集合。因此，不是需要治疗一种疾病(IBS)，而是需要治疗几种疾病，而且特别是，需要治疗或减少一种或几种症状。
根据本发明的一个实施方式，本发明的方法用于减少诊断为患IBS的患者的腹围增加症状。
根据本发明方法，停止向受试者给予动物双歧杆菌种细菌与几周后受试者回到给予细菌之前类似的腹围增加值相关。
另外，发明者已经表明动物双歧杆菌种细菌，特别是动物双歧杆菌DN-173010不能在胃肠道定殖(18)。
关于IBS的几种类型，腹痛种类常常被患者描述为便秘型(IBS-C)或腹泻型(IBS-D)，或两者的混合型(IBS-M)，或没有这三种特征的任何一种(IBS-U；U指“非子类型”)。
优选地，本发明的方法用于治疗IBS-C(便秘型)。
最优选地，本发明的方法用于减少诊断为患IBS-C患者的腹围增加。
优选地，本发明的方法用于治疗根据ROME III标准诊断的受试者。
更优选地，本发明的方法用于减少根据ROME III标准诊断为患IBS-C患者的腹围增加。
ROME是一种基于临床症状分类机能性肠障碍而开发的方法。
术语“ROME III*标准”是指如下用于肠易激综合征的标准：
与下述的2种或更多种相关的在最后三个月中每月至少三天的周期性腹痛或不适**：
1.通过通便改善
2.与大便频率改变有关的发病
3.与大便形态(外观)改变有关的发病
*在诊断前至少6个月中后三个月符合症状发作的标准
**“不适”指不描述为疼痛的不舒服的感觉。
不是主要的但支持IBS诊断的其他症状：
·异常大便频率(每天排便超过3次或每周排便少于3次)；
·异常大便形状(块状/硬或稀的/水样大便)；
·异常解便(用力、急迫、或未完全排便的感觉)；
·排出黏液；
·膨胀或腹部膨隆的感觉。
IBS症状中的一些或全部可同时发生-一些症状可能比其他症状更明显。
诊断为IBS-C需要的所有标准都由Rome III标准记载(Longstreth等人，2006)。
特别地，本发明的方法用于减少患有IBS的患者的腹围增加症状。该目的是减少患有IBS的人群中受试者的腹围。优选地，所述方法是减少所述受试者的腹围的相对最大膨隆。
附图说明
图1描述患者通过协议的流程。从该41个登记患者中随机选择38人，得到38人的ITT人群。六个患者从PP人群中排除(n＝32)。
图2A：显示在食用产品阶段结束时产品组的平均膨隆比对照组低(-1.5；95％CI(-3.3，0.3)；p＝0.096)。在PP人群(-1.7；95％CI(-3.6，0.1)中观察到一种趋势(p＝0.069)。数据被表示为平均腹部膨隆(cm)±SD。这些数据对应在记录的2天中的每天这些标准化12小时期间内的AUC值(干预前后)。
图2B：在ITT人群中最大腹部膨隆的相对变化。数据表示为食用产品结束时的最大腹部膨隆相对于基线的相对变化(cm)。各组间的差异分析由Mann-Whitney-U检验进行(*p＜0.05)。
图3A-B：在开始食用产品前的标准化12小时期间内(基线实验，A)和在研究的末期(B)ITT人群的主观膨胀。数据表示为从第1小时到第13小时的平均膨胀得分，该数据可以确定在该天的13小时期间内的膨胀得分。膨胀得分用6点李克特量表(likert scale)评定(从没有时＝1到非常严重时＝6)。
图3C：ITT人群中的平均膨胀得分(AUC 24小时)。数据表示为膨胀得分±SD。这些数据对应在记录的2天中的每天的标准化13小时期间内的平均膨胀得分(干预前后)。
图4A-B：在开始食用产品前的标准化12小时期间内(基线实验，A)和在研究的末期(B)ITT人群的主观腹部疼痛/不适。数据表示为从第1小时到第13小时的平均腹部疼痛/不适得分，该数据可以确定该天的13小时期间内腹部疼痛/不适得分。腹部疼痛/不适得分用6点李克特量表进行评定(从没有时＝0到非常严重时＝6)。
图4C：在ITT人群中的腹部疼痛/不适得分(AUC 24小时)。数据表示为腹部疼痛/不适得分±SD。这些数据对应记录的2天中的每天的标准化13小时期间内的平均腹部疼痛/不适得分(干预前后)。
图5：在ITT人群中食用产品的4周期间内的腹部膨胀得分。数据表示为平均周膨胀得分±SD。膨胀得分用6点李克特量表进行评定(从没有时＝0到非常严重时＝6)。Ancova检验(*p＜0.05)。
图6：在ITT人群中食用产品的4周期间内的腹部疼痛/不适得分。数据表示为平均周腹部疼痛/不适得分±SD。腹部疼痛/不适得分用6点李克特量表进行评定(从没有时＝0到非常严重时＝6)。Ancova检验(*p＜0.05)。
图7：在ITT人群中食用产品的4周期间内的胃肠气胀得分。数据表示为平均周胃肠气胀得分±SD。胃肠气胀得分用6点李克特量表进行评定(从没有时＝0到非常严重时＝6)。Ancova检验(*p＜0.05)。
图8：在ITT人群中食用产品的4周期间内的总IBS症状得分。数据表示为平均周总IBS症状得分±SD。总IBS症状得分用6点李克特量表进行评定(从没有时＝0到非常严重时＝6)。Ancova检验(*p＜0.05)。
图9：在ITT人群中食用产品的4周期间内对大便习惯的满意度。数据表示为每周对其大便习惯满意(轻微、中等或完全)的患者的百分数。Chi-方检验(**p＜0.005；*p＜0.05)。
图10：在ITT人群中食用产品的4周期间内的总体健康。数据表示为每周对他们的总体健康满意(轻微、中等或完全)的患者的百分数。
具体实施方式
材料和方法
研究人群
该项研究在按照Rome III标准(1)诊断为患有IBS-C的38名年龄为18-70岁的女性患者中进行(每个治疗组19名)。在第二次AIP和运输评估(如协议所计划)之前退出的随机患者被替换以达到总数34名患者，这些患者符合主要标准(即腹部膨隆)和运输评估，可供产品效力分析之用。患者招自University Hospitals of South Manchester的门诊部(第三期患者除外)、当地的全科诊疗、区域性报纸中的广告以及患者的现有科室志愿者库。
患者符合基于大便一致性图案(1)的便秘主导的IBS的Rome III标准。患者须有每周至少2次的大便频率，从而排除严重便秘患者。如果患者患有除IBS之外的任何严重病症，则被排除在该研究之外。具有通便剂滥用史以及服用抗抑郁药或镇痛药的患者也被排除。在进入该研究前的60天内已经服用抗生素的患者也被排除在外。详细的纳入标准和排除标准描述如下：
纳入标准
★年龄在18和70岁之间的女性。
★IBS-C的诊断标准(Rome III)*如下：与如下中的2种或更多种相关的在最后3个月中每个月至少3天的周期性腹痛或不适**：
·通过通便改善
·与大便频率变化有关的发病
·与大便形状(外观)变化有关的发病
·排便中硬和块状大便(Bristol Stool等级1和/或2)≥25％以及稀的(糊状)或水样大便(Bristol Stool等级6和/或7-具有参差不齐的边缘的松软片状，一种糊状大便或水样，没有固体片，完全是液体)＜25％。***
*在诊断前至少6个月的后3个月符合症状发作的标准。仅研究在筛查时具有“活动性IBS”的患者；定义为那些在基本症状日评定的至少2天中报告疼痛/不适的患者(参见下面)。
**不适是指未描述为疼痛的不舒服的感觉。
***没有使用通便剂。
★能与调查者很好交流并满足整个研究要求的患者。
★在被提供该研究的全部说明后，在参与该研究前提供书面知情同意的患者。
★具有正常体重或超重即非超肥胖(体重指数为18至30kg/m2)的患者。
排除标准
★患有除IBS外的任何严重疾病的患者将从该研究中排除。
★有严重便秘的患者，所述严重便秘定义为每周的排便频率＜2次。这些患者必须有每周至少2次的排便频率。
★有证据证明有泻药性结肠或泻药滥用史的患者，在调查者的观点中与严重依赖泻药一致，以至于该患者在该研究期间可能需要或使用泻药。
★服用可能改善胃肠功能的药物。
★服用抗抑郁药或镇痛药。
★在进入该研究前60天内服用抗生素。
★在进入该研究前30天内服用调查研究的药。
★饮用超过建议安全酒精极限(＜21单位/周)的酒精。
★育龄女性*其目前不服用口服避孕药(在研究药物给药之前的至少一整个月周期并继续到研究药物的最后剂量后一个月)，应该使用或遵从一种或其他医学上允许的避孕方法，如但不限于，如下中的一种：
·宫内避孕器(IUD)
·双重障碍法(如避孕套和杀精子剂)
·禁欲，在调查者的意见中，其职业或生活方式给出足够证据证明禁欲将在整个研究过程以及之后一个月保持。在禁欲的情形下，应在源文件中记录该患者被适当地劝告。
*育龄女性是指未手术节育(即子宫切除、双侧卵巢切除或双侧输卵管结扎)，或未绝经(绝经患者是指绝经12个月或以上的患者)的妇女。一种尿液怀孕测试将在探访V1及每次腹部x-光前进行。
★在该研究前的48小时禁止所有药物和吸烟，同时在该研究前24小时停止含酒精和咖啡因饮料。
★在该研究前24小时禁止强烈的体力活动。
★对乳蛋白质类过敏或超敏感的患者。
★在纳入前的一个月中经历过手术的患者。
在整个研究期间，除了提供的食品，这些患者不得食用任何益生菌或发酵乳制品。鼓励他们继续他们饮食和体育锻炼习惯的所有其他方面。
研究设计
该研究是在患有IBS-C的女性患者中进行单中心、随机化的、双盲的、安慰剂对比的、平行组的研究，评定每日食用含动物双歧杆菌DN-173010的发酵牛乳(
Figure BPA00001206737000111
测试组)和对照组相比的效果。
个体的参与持续约50天。第一个11天用于获得结果参数的基线值。接下来的4周(D0到D28)继续实验阶段。在该期间，患者每天(D0到D27)需要食用2种产品。这些产品必须用一天两餐来消耗，优选地在早上8点一次以及在下午8点一次(除第一天的食用(t＝0)外，其中，患者被要求在晚饭(即下午8点)中食用2瓶)。在患者忘记食用该产品的情形下则建议他们在下一顿饭时食用。他们在第4周末(D27)停止食用该研究的产品，然后在最后探访后的第七天(D35)进行电话联系。该研究协议根据Declaration of Helsinki进行以及由South ManchesterMedical Research Ethics Committee批准。所有受试者在纳入该研究前签署知情同意书。
产品
该试验产品是一种发酵牛乳(Danone)，包含动物双歧杆菌种DN-173 010(每瓶1.25×1010菌落形成单位(cfu))与两种典型的酸奶菌母S.thermophilus)和保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)(1.2×109cfu/瓶)。该试验产品没有味道。该安慰剂对照是不含益生菌的牛乳基非发酵乳制品并具有和试验产品一样低的乳糖含量＜4g/瓶。试验产品或安慰剂对照产品的每一种的每一份(一瓶)为125g。
评定和研究终点
腹部膨隆
腹部膨隆采用腹部感应体积描记术(Abdominal InductancePlethysmography(AIP))进行检测，该技术已详细记载在其他地方(13，14-15)，但简单地讲，其工作原理是由电线环形成一个感应器，其感应系数依赖于由该环围合的面积。为AIP的目的，该电线以之字形地织入弹性织物带子(约8.5cm宽)以使其膨胀(Respitrace Inductive sensor，Ambulatory Monitoring Inc.，New York，USA)并如同带子一样围绕腹部佩戴上。连接到电线的是小电子电路单元，该电子电路单元结合谐振电路中的感应器以及小电池控制的微处理器“数据记录器(data logger)”，该感应器的输出频率随着由带子围合的面积变化，该数据记录器每分钟记录和储存震荡电路的平均频率30秒。该数据记录器通过绑在受试者的胸和大腿上的密封的水银倾斜开关(ASSEMtech Europe Ltd.，Essex，UK)同时记录姿势(站姿、坐姿和躺姿)。接着由该仪器记录的腹部的截面积转化为如前所述的圆周尺寸。
如前述研究所显示，采取站姿和坐姿测量的腹部尺寸没有统计学上的明显区别，不管是坐姿还是站姿，将一整天中一小时期间内的腹围进行平均。
关于记录时间的标准化，对于每个受试者，如果在两次评价之间的记录长度不同，那么较短的时间用作该两次记录的参考。
记录长度对于每个受试者是特定的并因此对于所有受试者是不同的。其在11到14小时之间变化。
相对于这些小时数据，对于记录的该两天的每一天(分别干预前和后)从佩戴该带子的第一小时到晚上就寝的时间计算AUC值。在同样的期间内进行AUC的分析，即从第1小时(基线作为在干预前或后一段时间测量开始的参照)到第13小时的12小时期间，以标准化每个患者的测量期间并具有所有患者的所有时间的全部数据。该期间对应可获得所有患者的干预前和后测量的所有AIP数据的最小期间。这种参数的主要表达是增加的AUC。
另外，以第一天的开始为参考，测量从第一天的开始到结束的平均腹围(即，从研究的第二个小时到第一天结束的平均腹围减去该研究的第一个小时的平均腹围)。
最大腹部膨隆定义为在记录的腹围最大的一小时期间的平均腹围。要注意最大腹围是否与一天结束、进餐或没有特定的可以确认的事件有关。
整体评价
IBS症状缓解的整体评价由一个整体提问(“你认为在过去的一周内你的IBS症状(腹部疼痛或不适、膨胀或膨隆、改变的大便习惯、总体健康)相比开始酸奶研究前已经充分减缓了吗？”)来进行。如果对该提问的答案是肯定的，那么要求患者回答如下问题：“你如何描述你的减缓？”“轻微”、“中等”、“很多”或“完全”。该评价在开始食用研究产品后的每个第七天进行。
对大便习惯满意
对大便习惯满意或对总体健康满意通过回答两个独立的问题(“相比开始研究酸奶前，你对过去的一周内的大便习惯满意吗？”和“相比开始研究酸奶前，你对过去的一周内的总体健康满意吗？”)来评价。对每个问题的回答可以是“不满意”，“稍微满意”，“中等满意”或“完全满意”。该评价在开始食用研究产品后的每个第七天进行。
统计方法
基于前面腹围研究得到的数据计算试验样本量(18，14-15)。假设通常SD(16)为2.0，且简单2-样本t-检验以常规的5％显著水平被使用，对于每组17个患者(共34个患者)，该研究具有80％的能力来检测2cm或以上差别(以第一天的开始为参考，从第一天的开始到结束的平均腹围)。随机化通过月经周期/绝经状态分层。替代在第二次AIP和运输时间评定前被排除的随机化患者，以达到可评价的患者为34个。
进行两种分析：一种是ITT人群，以及另一个是PP人群。该主要分析将是ITT分析。在食用研究产品之前检测几次的标准基线是在食用研究产品前的最后11天中的平均数，需要时标准化为7天。在根据数据文献进行协变分析中将年龄和体重指数(MBI)考虑为混合因素。在24小时期间评价的每一小时的参数变化(腹部膨隆，即AUC、平均、最大、腹部疼痛/不适、膨胀、胃肠气胀、综合的IBS症状、大便频率、大便连贯性、变形、急迫感、不完全排便)采用协方差分析在组之间进行比较，用基线读数作为协变量。
腹部膨隆的主要表示是在标准的12小时期间内增加的AUC，这被认为是主要标准。对于参数的按日评价(整个奶制品研究中记录的)，在4周内的重复检测分析作为主要分析(适宜时对7天的记录进行平均)来进行(时间＝周)以比较试验组和对照组。每周用ANCOVA进行每个参数效果的分析，对多重试验进行适当调整，或如果没有协变量则考虑t-检验。在使用广义估计方程的时间段内还进行纵向分析。
除了基线时间将每周评估IBS症状减缓。首先用二项式回答(“是”/“否”)以及如果是“是”则用多项式回答。对大便习惯和总体健康的满意度还进行每周评价。作为主要的分析进行重复的检测分析(时间＝周)。每周用ANCOVA或必要时用回归分析模型进行效果分析，对多重实验进行适当调整，或如果没有协变量则考虑t-检验。
在各组中IBS严重度得分的变化采用基线读数作为协变量的方差分析进行对比。在两个组之间采用ANCOVA进行肠道运输(小肠和大肠)变化的比较。
结果
表中和图中的所有结果都是基于ITT人群。如果可得到，本文在ITT结果的描述之后提供有关PP人群的结果。
图1描述患者通过协议的流程
腹部膨隆
最大腹部膨隆的变化表示在图2B中。产品组比对照组有明显
(p＝0.029)更大的相对于最大腹部膨隆的减少百分数，分别是-77.1％对-28.6％。在PP人群中的效果类似(-77.1％对-15.8％，p＝0.022)。
IBS症状
-24小时AUC检测
在记录腹围的相同时期内的腹部膨胀和腹部疼痛/不适的变化结果分别表示在图3A-C和图4A-C中。
在食用产品阶段结束时产品组中腹部膨胀的平均得分比对照组低(-0.5；95％CI(-1.0，0.1)；p＝0.084)(图4C)。该效果在PP人群中显著(-0.5；95％CI(-1.0，0.0)；p＝0.042)。
在PP人群中该较低的腹部疼痛/不适得分与对照组中观察到的明显不同(-0.6；95％CI(-1.2，-0.1)；p＝0.024)。
-4周评价
在食用产品的4周期间内腹部膨胀、腹部疼痛/不适、胃肠气胀和总体IBS症状的变化结果分别表示在图5、6、7和8中。
每周分析表明第4周在产品组中降低膨胀得分的改善明显更好(p＝0.041，非调整检验)(图5)。
在食用产品的4周期间内在试验组中腹部疼痛/不适得分明显(p＝0.044)改善(组之间的总体平均差异＝-0.5；95％(-1.0，0.0)(图6)。在进行每周分析时，在食用产品结束时，即第4周，在试验组也观察到明显的改善(p＝0.039，非调整检验)
每周分析表明第1周在产品组中降低胃肠气胀得分的改善明显更好(p＝0.030，非调整检验)(图7)。
在食用产品的4周期间内在试验组中总体IBS症状得分明显(p＝0.032)改善(组之间的总体平均差异＝-0.5；95％(-1.0，0.05)(图8)。在进行每周分析时，在食用产品结束时，即第4周，在试验组也观察到明显的改善(p＝0.031，非调整检验)。
症状减缓满意度
IBS症状减缓的每周变化表明在第1周对其大便习惯满意(图9)(试验组中82.4％(14/17患者)和在对照组中41.2％(7/17患者)；p＝0.001)以及第2周对其大便习惯满意(试验组中87.5％(14/16患者)和在对照组中47.1％(8/17患者)；p＝0.026)的患者的比例明显较高。
在整个4周期间的分析结果还未得到。在食用产品的4周期间内对其大便习惯满意的患者平均比例在试验组和对照组分别是85％(14/17患者)和53％(9/17患者)。
总体健康
在食用产品的4周期间内对其总体健康满意的患者平均比例在试验组和对照组分别是82％(12/15患者)和65％(10/16患者)。
结论
设计该研究以调查研究含动物双歧杆菌DN-173010菌株和酸奶共生物的发酵乳制品(即
Figure BPA00001206737000161
)对腹部膨隆(其是IBS特有的侵入性症状)的效果。还进行IBS症状的整体评价以确定该产品在IBS女性特征人群中的整体效果。
目前的研究表明食用含动物双歧杆菌DN-173 010菌株和酸奶共生物的发酵乳制品(即)改善了患有IBS-C的女性的腹部膨隆和IBS的整体症状(腹部膨胀、腹部疼痛/不适、胃肠气胀和总体IBS症状)。
首要的终点，腹部膨隆，表明在试验组中比对照组具有明显更高的相对于最大膨隆的减少百分数。的确，观察到了最大腹部膨隆减少(-77％)的惊人效果(相对表示式)。这是第一次一项研究报告益生菌对腹部膨隆的正面效果。有趣的是，这种对腹部膨隆的效果与在同样的12小时评价期间腹部膨胀和腹部疼痛/不适感觉的改善有关。
可以被认为是一种敏感性分析的PP人群分析表明了腹部膨胀和腹部疼痛/不适的显著改善。食用产品的4周期间的分析还证明对IBS的总体症状学的有益效果，该效果由该期间的总体IBS症状的显著改善证明。该效果得到腹部疼痛/不适的明显减少和改善腹部膨胀和胃肠气胀的趋势的支持。
尽管对于临床相关性的评价需要记住该小样本量，但IBS-症状减缓的整体评价，对大便习惯和总体健康的满意度有利于已经食用该产品患者的重要的临床变化。
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Claims (15)

1.减少受试者腹围的方法，包括每天向所述受试者给予至少约1×109cfu细菌的步骤，所述细菌选自动物双歧杆菌种细菌。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述细菌在至少15天期间给予。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者的腹围在该天中减少至少约1cm。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的腹围减少是相对于最大腹部膨隆的减少。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述相对于最大腹部膨隆的减少是至少约50％。
6.如权利要求1至5任一所述的方法，其特征在于，所述细菌是以保藏号CNCM 1-2494保藏的动物双歧杆菌。
7.如权利要求1至6任一所述的方法，其特征在于，在至少28天中每天两次向所述受试者给予约1.25×1010cfu的所述细菌。
8.如权利要求1至7任一所述的方法，其特征在于，所述受试者是女性。
9.如权利要求1至8任一所述的方法，其特征在于，所述细菌是以乳制品形式给予，优选地以发酵乳制品形式。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述发酵乳制品是酸奶。
11.如权利要求1至10任一所述的方法，其特征在于，所述方法是非治疗方法。
12.如权利要求1至8任一所述的方法，其特征在于，所述细菌以药物组合物的形式给予。
13.如权利要求1至10和12任一所述的方法，其特征在于，所述方法用于治疗肠易激综合征(IBS)。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法用于治疗IBS-C。
15.如权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述受试者按照ROME III标准诊断。
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