CN101974154A - 一种改性聚乙烯亚胺及其制备方法 - Google Patents

一种改性聚乙烯亚胺及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种如式I所示的改性聚乙烯亚胺，其中，R为H或如式II所示的取代基；m为1～700中的整数，n为1～700中的整数且n+m为200～700中的整数；式II所示的取代基的个数为10～120个。本发明提供的L-苯丙氨酸改性的聚乙烯亚胺具有对温度和pH的双重敏感性。另外，L-苯丙氨酸是人体必需的氨基酸之一，具有疏水性和生物相容性，所以将L-苯丙氨酸接枝在聚乙烯亚胺上可以为聚乙烯亚胺提供疏水性，使得改性后的聚乙烯亚胺具有两亲性和良好的生物相容性，改性后的聚乙烯亚胺材料的细胞毒性也得到了降低。本发明还提供了一种改性聚乙烯亚胺的制备方法。

Description

一种改性聚乙烯亚胺及其制备方法
技术领域
本发明涉及聚合物合成领域，具体涉及一种改性聚乙烯亚胺及其制备方法。
背景技术
聚乙烯亚胺又称聚氮杂环丙烷。是一种水溶性高分子聚合物。无色或淡黄色黏稠状液体，有很好的吸湿性，可溶于水、乙醇，不溶于苯。
聚乙烯亚胺分子表面带有大量的正电荷，能够与带负电的蛋白或者DNA通过静电作用复合在一起，起到携带蛋白或者DNA的作用，是近年来常用的基因转移载体材料之一。但大分子量的聚乙烯亚胺的细胞毒性较大，这严重影响了其在生物材料领域的应用。通常获得低毒性的大分子量聚乙烯亚胺的方法为将小分子量的聚乙烯亚胺与可降解有机物进行交联。专利号为200610097858的中国专利公开了一种聚乙烯亚胺的可生物降解改性方法，以各种二酸的缩水甘油酯、丙烯酸/甲基丙烯酸缩水甘油酯或各种多元醇、多元缩醇的丙烯酸/甲基丙烯酸的多元酯中的一种或上述几种的复合物为交联剂在适当条件下与各种分子量的线型或分枝状聚乙烯亚胺发生交联反应合成出对各种细胞和生物体组织具有基因转染功能的非病毒基因转染载体，具有很低的细胞毒性。
但是，该专利公开的方法不易控制交联反应的速率以及交联度，使不同批次产品的差异性大，降低了产品的质量和性能，不适宜产品的生产与应用。
L-苯丙氨酸是人体必需的氨基酸之一，并被广泛应用于医药和阿巴斯甜的主要原料。L-苯丙氨酸也具有很好的生物相容性和一定的疏水性，是组织工程和药物释放体系载体材料中理想的医用材料之一。所以本发明人考虑，使用L-苯丙氨酸接枝在聚乙烯亚胺上，使得接枝后的聚乙烯亚胺具有低细胞毒性、及温度和pH敏感性。并且生产容易控制，更加适宜生产和应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种改性聚乙烯亚胺及其制备方法。通过使用催化剂和脱水剂，控制原料的配比就能够控制改性后聚乙烯亚胺的性能，并使得改性后的聚乙烯亚胺具有低细胞毒性、及pH和温度敏感性；制备方法操作简单，反应容易控制，产品质量可以保证。
为了解决以上问题，一种改性聚乙烯亚胺，结构式如式I所示：
Figure BDA0000031668740000021
其中，R为H或如式II所示的取代基；m为1～700中的整数，n为1～700中的整数且n+m为200～700中的整数；式II所示的取代基的个数为10～120个。
优选的，式I所示的化合物重均分子量为10000～40000。
本发明还提供了一种改性聚乙烯亚胺的制备方法，包括：
将聚乙烯亚胺、端氨基被保护的L-苯丙氨酸、脱水剂和催化剂按摩尔比为1∶10～120∶20～240∶20～240混合于有机溶剂中，进行接枝反应，得到端氨基被保护的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺；
将所述端氨基被保护的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺与端氨基脱保护剂按重量体积比为1∶2～6混合于有机溶剂中，脱去端氨基的保护基，得到式I所示的化合物；
其中，R为H或如式II所示的取代基；m为1～700中的整数，n为1～700中的整数且n+m为200～700中的整数；式II所示的取代基的个数为10～120个。
优选的，所述脱水剂为N，N-二环己基碳二酰亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐。
优选的，所述催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基硫代琥珀酰亚胺。
优选的，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
优选的，所述端氨基脱保护剂为三氟乙酸、氯化氢的四氢呋喃饱和溶液、氯化氢的甲醇饱和溶液、氯化氢的乙醚饱和溶液、氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液、溴化氢的冰醋酸溶液(质量体积比为33％)或氢气/钯碳。
优选的，所述端氨基被保护的L-苯丙氨酸为N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸或N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸。
优选的，所述L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺的重均分子量为10000～40000。
优选的，所述端氨基的保护基为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
本发明提供了一种改性聚乙烯亚胺，将L-苯丙氨酸通过酰胺键接枝在聚乙烯亚胺上。酰胺键的水合作用能力受温度影响，聚乙烯亚胺和苯丙氨酸上的氨基质子化程度受环境pH值影响，使得接枝改性后的聚乙烯亚胺有了对温度和pH的敏感性。另外，L-苯丙氨酸是人体必需的氨基酸之一，具有疏水性和生物相容性，所以将L-苯丙氨酸接枝在聚乙烯亚胺上可以为聚乙烯亚胺提供疏水性，使得改性后的聚乙烯亚胺具有两亲性，另外实验结果表明接枝有L-苯丙氨酸的聚乙烯亚胺具有较低的细胞毒性。
本发明还提供了一种改性聚乙烯亚胺的制备方法，包括，将聚乙烯亚胺、端氨基被保护的L-苯丙氨酸、催化剂、脱水剂和有机溶剂混合，进行接枝反应，得到端氨基被保护的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺；然后将所述端氨基被保护的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺与脱保护剂混合，脱去端氨基保护基，得到L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺。聚乙烯亚胺的氨基具有很高的反应活性，能够与端氨基保护的苯丙氨酸的羧基进行高效率的接枝反应。本发明用氨基保护的L-苯丙氨酸的羧基与聚乙烯亚胺的氨基进行接枝反应，反应条件温和，接枝反应的接枝效率99.8％以上，保证了产品的质量。
附图说明
图1本发明提供的接枝数为40的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺的温度与pH敏感性表征曲线；
图2本发明提供的接枝数为120的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺的温度与pH敏感性表征曲线；
图3为本发明实施例提供的细胞毒性实验中试剂浓度与细胞存活率的曲线图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而不是对本发明专利要求的限制。
本发明使用L-苯丙氨酸接枝改性聚乙烯亚胺，使改性后的聚乙烯亚胺有较低的细胞毒性，并对环境的pH和温度变化具有响应性。另外，调整接枝数的不同可以调整改性聚乙烯亚胺的亲油和亲水能力，使其能够在不同的环境中使用。
本发明提供的改性聚乙烯亚胺如式I所示，其中，R为H或如式II所示的取代基；m为1～700中的整数，n为1～700中的整数且n+m为200～700中的整数；式II所示的取代基的个数为10～120个。本发明的方法可以通过调节投料比，很好的控制产物的接枝数，这是由于催化脱水体系下，氨基与羧基反应的效率很高，几乎达到100％。本发明优选使用重均分子量为10000～30000的聚乙烯亚胺，按照本发明，式I所示的化合物中还存留有氨基，所以在后续的改性中还可以提供多个反应位点。
Figure BDA0000031668740000041
本发明还提供了一种改性聚乙烯亚胺的制备方法，包括：将聚乙烯亚胺、端氨基被保护的L-苯丙氨酸、脱水剂和催化剂按摩尔比为1∶10～120∶20～240∶20～240混合，进行接枝反应，得到端氨基被保护的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺；将所述端氨基被保护的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺与端氨基脱保护剂按重量体积比为1∶2～6混合于有机溶剂中，脱去端氨基的保护基，得到式I所示的化合物即得到L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺。
本发明使用的所述脱水剂优选为N，N-二环己基碳二酰亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐。本发明使用的催化剂优选为N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基硫代琥珀酰亚胺。加入脱水剂和催化剂是为了使接枝反应能够更容易的进行，增加反应速率、提高接枝反应效率和反应产率。按照本发明，使用不同的催化剂和脱水剂，都不会影响聚乙烯亚胺的品质。
本发明使用的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。不同的有机溶剂，在沉淀-溶解-沉淀的反复纯化过程中，操作损失和溶剂溶解造成的损失不同，会导致产率的不同，但不会影响聚乙烯亚胺的品质。
本发明使用的端氨基脱保护剂为三氟乙酸、氯化氢的四氢呋喃饱和溶液、氯化氢的甲醇饱和溶液、氯化氢的乙醚饱和溶液、氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液、质量体积比为33％的溴化氢的冰醋酸溶液或氢气/钯碳。由于所述脱保护剂的性质不同，所以会得到不同产率的改性聚乙烯亚胺，但同种改性聚乙烯亚胺的品质相同。
本发明使用的端氨基被保护的L-苯丙氨酸为N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸或N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸，即式III或式IV所示的化合物：所述端氨基保护基为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
Figure BDA0000031668740000061
将所述聚乙烯亚胺、端氨基被保护的L-苯丙氨酸、脱水剂和催化剂按摩尔比为1∶10～120∶20～240∶20～240混合，进行接枝反应，得到端氨基被保护的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺。
将所述端氨基被保护的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺与端氨基脱保护剂按重量体积比为1∶2～6混合于有机溶剂中，脱去端氨基的保护基，得到L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺，即式I所示的化合物。
以下使用具体实施例来详细阐述本发明的方案。
实施例1
在50mL反应瓶里，加入2.0g重均分子量为25000的聚乙烯亚胺(PEI25k)，0.5g N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，1.0g N，N-二环己基碳二酰亚胺，0.6g N-羟基琥珀酰亚胺，再加入10mL N，N二甲基甲酰胺溶解，室温下反应48h。反应结束后，过滤除去沉淀，清液倒入250mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用10mL N，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入250mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25k-(Phe-Boc)102.1g，产率85.0％。
相同条件下，用石油醚代替乙醚作沉淀剂，得到产物PEI25k-(Phe-Boc)102.0g，产率81.0％。
分别用氯仿、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜和N，N-二甲基乙酰胺代替N，N-二甲基甲酰胺作为有机溶剂，其它制备条件相同，得到产物PEI25k-(Phe-Boc)10的重量和收率如表1所示。
表1
  溶剂   PEI25k-(Phe-Boc)10产物重量(g)   PEI25k-(Phe-Boc)10收率(％)
  氯仿   1.7   68.8
  二氯甲烷   1.8   72.9
  二氧六环   2.0   81.0
  二甲基亚砜   2.1   85.0
  N，N-二甲基乙酰胺   2.2   89.1
实施例2
在50mL反应瓶里，加入2.0g PEI25k，0.5g N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，0.9g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐，1.1g N-羟基硫代琥珀酰亚胺，再加入N，N二甲基甲酰胺10mL溶解，室温下反应48h。反应结束后，反应液倒入250mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用10mL N，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入250mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25k-(Phe-Boc)102.1g，产率85.0％。
相同条件下，用石油醚代替乙醚作沉淀剂，得到产物PEI25k-(Phe-Boc)102.0g，产率81.0％。
分别用氯仿、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜和N，N-二甲基乙酰胺代替N，N-二甲基甲酰胺作为有机溶剂，其它条件相同，得到产物PEI25k-(Phe-Boc)10的重量和收率如表2所示。
表2
  溶剂   PEI25k-(Phe-Boc)10产物重量(g)   PEI25k-(Phe-Boc)10收率(％)
  氯仿   1.8   72.9
  二氯甲烷   1.7   68.8
  二氧六环   2.1   85.0
  二甲基亚砜   2.0   81.0
  N，N-二甲基乙酰胺   2.2   89.1
实施例3
在50mL反应瓶里，加入2.0g PEI25k，0.6g N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸，1.0g二环己基碳二酰亚胺，0.6g N-羟基琥珀酰亚胺，再加入N，N二甲基甲酰胺10mL溶解，室温下反应48h。反应结束后，过滤除去沉淀，清液倒入500mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用10mL N，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入500mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25k-(Phe-Z)102.2g，产率85.9％。
相同条件下，用石油醚代替乙醚作沉淀剂，得到产物PEI25k-(Phe-Z)102.3g，产率89.8％。
分别用氯仿、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜和N，N-二甲基乙酰胺代替N，N-二甲基甲酰胺作为有机溶剂，其它条件相同，得到产物PEI25k-(Phe-Z)10的重量和收率如表3所示。
表3
  溶剂   PEI25k-(Phe-Z)10产物重量(g)   PEI25k-(Phe-Z)10收率(％)
  氯仿   1.5   58.6
  二氯甲烷   1.6   62.5
  二氧六环   2.1   82.0
  二甲基亚砜   2.0   78.1
  N，N-二甲基乙酰胺   2.2   85.9
实施例4
在50mL反应瓶里，加入2.0g PEI25k，0.6g N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸，0.9g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐，1.1g N-羟基硫代琥珀酰亚胺，再加入N，N二甲基甲酰胺10mL溶解，室温下反应48h。反应结束后，过滤除去沉淀，清液倒入500mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用10mL N，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入500mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25K-(Phe-Z)102.1g，产率82.0％。
相同条件下，用石油醚代替乙醚作沉淀剂，得到产物PEI25K-(Phe-Z)102.2g，产率85.9％。
分别用氯仿、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜和N，N-二甲基乙酰胺代替N，N-二甲基甲酰胺作为有机溶剂，其它条件相同，得到产物PEI25K-(Phe-Z)10的重量和收率如表4所示。
表4
  溶剂   PEI25k-(Phe-Z)10产物重量(g)   PEI25k-(Phe-Z)10收率(％)
  氯仿   1.7   66.4
  二氯甲烷   1.6   62.5
  二氧六环   2.1   82.0
  二甲基亚砜   2.2   85.9
  N，N-二甲基乙酰胺   2.0   78.1
实施例5
在50mL反应瓶里，加入1.0g PEI25k-(Phe-Boc)10，用5mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，向所述反应瓶中加入2mL三氟乙酸，室温下反应2h。反应结束后，反应液倒入200mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用5mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，再倒入100mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到接枝数为10的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺(PEI25k-Phe10)0.8g，产率88.9％。
分别用氯化氢的四氢呋喃饱和溶液、氯化氢的甲醇饱和溶液、氯化氢的乙醚饱和溶液、氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液、溴化氢的冰醋酸溶液代替三氟乙酸作为脱保护剂，其它制备条件相同的条件下，得到产物PEI25k-Phe10的质量和收率如表5所示。
表5
Figure BDA0000031668740000091
实施例6
按照实施例5的制备方法，用二氧六环作有机溶剂溶解PEI25k-(Phe-Boc)10，分别用氯化氢的四氢呋喃饱和溶液、氯化氢的甲醇饱和溶液、氯化氢的乙醚饱和溶液、氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液、溴化氢的冰醋酸溶液代替三氟乙酸作为脱保护剂，其他实验步骤操作相同，得到产物PEI25k-Phe10的质量和收率如表6所示。
表6
Figure BDA0000031668740000101
实施例7
按照实施例5的方法，用二氯乙酸作为有机溶剂溶解PEI25k-(Phe-Boc)10。分别用氯化氢的四氢呋喃饱和溶液、氯化氢的甲醇饱和溶液、氯化氢的乙醚饱和溶液、氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液、溴化氢的冰醋酸溶液代替三氟乙酸，其他实验步骤操作相同，得到产物PEI25k-Phe10的质量和收率如表7所示。
表7
Figure BDA0000031668740000102
实施例8
根据实施例5的制备方法，用N，N-二甲基乙酰胺作为有机溶剂溶解PEI25k-(Phe-Boc)10，并且分别用氯化氢的四氢呋喃饱和溶液、氯化氢的甲醇饱和溶液、氯化氢的乙醚饱和溶液、氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液、溴化氢的冰醋酸溶液代替三氟乙酸作为脱保护剂，其他实验步骤操作相同，得到产物PEI25k-Phe10的质量和收率如表8所示。
表8
Figure BDA0000031668740000111
实施例9
在50mL反应瓶里，加入1.0g PEI25k-(Phe-Z)10，用5mL二氯乙酸溶解，加入5mL溴化氢的醋酸溶液，在室温下反应2h。反应结束后，反应液倒入200mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用5mL N，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入100mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25k-Phe100.80g，产率88.9％。
分别用二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺代替二氯乙酸作为有机溶剂，其它条件相同，得到产物PEI25k-Phe10的质量和收率如表9所示。
表9
  溶剂   PEI25k-Phe10产物重量(g)   PEI25k-Phe10收率(％)
  二氧六环   0.75   83.3
  二甲基亚砜   0.68   75.6
  N，N-二甲基甲酰胺   0.73   81.1
  N，N-二甲基乙酰胺   0.79   87.8
实施例10
在50mL反应釜里，加入1.0g PEI25k-(Phe-Z)10，用5mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入0.2g钯碳后通入1个大气压的氢气，在40℃下反应2h。反应结束后，滤除钯碳催化剂后将混合液体倒入200mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用5mL N，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入100mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25k-Phe100.78g，产率86.7％。
分别用二氧六环、二甲基亚砜、二氯乙酸或N，N-二甲基乙酰胺代替N，N-二甲基甲酰胺作为有机溶剂溶剂，其它条件相同，得到产物PEI25k-Phe10的质量和收率如表10所示。
表10
  溶剂   PEI25k-Phe10产物重量(g)   PEI25k-Phe10收率(％)
  二氧六环   0.78   86.7
  二甲基亚砜   0.67   74.4
  二氯乙酸   0.69   76.7
  N，N-二甲基乙酰胺   0.74   82.2
实施例11
在250mL反应瓶里，加入2.0g聚乙烯亚胺，2.0g N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，3.9g二环己基碳二酰亚胺，2.1g N-羟基琥珀酰亚胺，再加入50mL N，N二甲基甲酰胺溶解，室温下反应48h。反应结束后，过滤除去沉淀，清液倒入750mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用20mLN，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入500mL乙醚中沉淀，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25k-(Phe-Boc)403.6g，产率93.2％。
相同条件下，用石油醚代替乙醚作沉淀剂，得到产物PEI25k-(Phe-Boc)403.5g，产率90.7％。
分别用氯仿、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜和N，N-二甲基乙酰胺代替N，N-二甲基甲酰胺作为有机溶剂，其它条件相同，得到产物PEI25k-(Phe-Boc)40的重量和收率如表11所示。
表11
  溶剂   PEI25k-(Phe-Boc)40产物重量(g)   PEI25k-(Phe-Boc)40收率(％)
  氯仿   2.9   75.1
  二氯甲烷   2.8   72.5
  二氧六环   3.3   85.5
  二甲基亚砜   3.6   93.2
  N，N-二甲基乙酰胺   3.1   80.3
实施例12
在250mL反应瓶里，加入2.0g PEI25k，2.0g N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，3.6g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐，4.1g N-羟基硫代琥珀酰亚胺，再加入50mL N，N二甲基甲酰胺溶解，室温下反应48h。反应结束后，反应液倒入750mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用20mL N，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入500mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25k-(Phe-Boc)403.1g，产率80.3％。
相同条件下，用石油醚代替乙醚作沉淀剂，得到产物PEI25k-(Phe-Boc)403.0g，产率77.7％。
分别用氯仿、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜和N，N-二甲基乙酰胺代替N，N-二甲基甲酰胺作为有机溶剂，其它条件相同，得到产物PEI25k-(Phe-Boc)40的重量和收率如表12所示。
表12
  溶剂  PEI25k-(Phe-Boc)40产物重量(g)   PEI25k-(Phe-Boc)40收率(％)
  氯仿   2.4   62.2
  二氯甲烷   2.3   59.6
  二氧六环   2.8   72.5
  二甲基亚砜   2.7   69.9
  N，N-二甲基乙酰胺   2.5   64.8
实施例13
在250mL反应瓶里，加入1.0g PEI25k，3.6g N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸，5.8g二环己基碳二酰亚胺，3.2g N-羟基琥珀酰亚胺，再加入N，N二甲基甲酰胺50mL溶解，室温下反应48h。反应结束后，过滤除去沉淀，清液倒入750mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用20mL N，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入500mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25k-(Phe-Z)1203.8g，产率86.4％。
相同条件下，用石油醚代替乙醚作沉淀剂，得到产物PEI25k-(Phe-Z)1203.7g，产率84.1％。
分别用氯仿、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜和N，N-二甲基乙酰胺代替N，N-二甲基甲酰胺作为有机溶剂，其它条件相同，得到产物PEI25k-(Phe-Z)120的重量和收率如表13所示。
表13
  溶剂   PEI25k-(Phe-Z)120产物重量(g)   PEI25k-(Phe-Z)120收率(％)
  氯仿   3.9   88.6
  二氯甲烷   3.8   86.4
  二氧六环   3.5   79.5
  二甲基亚砜   3.7   84.1
  N，N-二甲基乙酰胺   3.3   75.0
实施例14
在100mL反应瓶里，加入1.0g PEI25k，3.6g N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸，5.4g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐，6.2g N-羟基硫代琥珀酰亚胺，再加入N，N二甲基甲酰胺50mL溶解，室温下反应48h。反应结束后，将反应液倒入700mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用30mL N，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入500mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25K-(Phe-Z)1203.8g，产率86.4％。
相同条件下，用石油醚代替乙醚作沉淀剂，得到产物PEI25K-(Phe-Z)1203.7g，产率84.1％。
分别用氯仿、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜和N，N-二甲基乙酰胺代替N，N-二甲基甲酰胺作为有机溶剂，其它条件相同，得到产物PEI25K-(Phe-Z)120的重量和收率如表14所示。
表14
  溶剂   PEI25k-(Phe-Z)120产物重量(g)   PEI25k-(Phe-Z)120收率(％)
  氯仿   3.9   88.6
  二氯甲烷   4.0   90.9
  二氧六环   3.5   79.5
  二甲基亚砜   3.3   75.0
  N，N-二甲基乙酰胺   3.4   77.3
实施例15
在50mL反应瓶里，加入1.0g PEI25k-(Phe-Boc)40，用5mL N，N二甲基甲酰胺溶解，加入2mL三氟乙酸，在室温下反应2h。反应结束后，反应液倒入200mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用5mL N，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入100mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25k-Phe400.60g，产率75.0％。
分别用氯化氢的四氢呋喃饱和溶液、氯化氢的甲醇饱和溶液、氯化氢的乙醚饱和溶液、氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液、溴化氢的冰醋酸溶液代替三氟乙酸作为脱保护剂，其它条件相同，得到产物PEI25k-Phe40的质量和收率如表15所示。
表15
Figure BDA0000031668740000151
实施例16
按照实施例15的方法，用二氧六环作为有机溶剂溶解PEI25k-(Phe-Boc)40，并且分别用氯化氢的四氢呋喃饱和溶液、氯化氢的甲醇饱和溶液、氯化氢的乙醚饱和溶液、氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液、溴化氢的冰醋酸溶液代替三氟乙酸作为脱保护剂，其他实验步骤操作相同，得到产物PEI25k-Phe40的质量和收率如表16所示。
表16
Figure BDA0000031668740000161
实施例17
按照实施例15的方法，用二氯乙酸作为有机溶剂溶解PEI25k-(Phe-Boc)40，并且分别用氯化氢的四氢呋喃饱和溶液、氯化氢的甲醇饱和溶液、氯化氢的乙醚饱和溶液、氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液、溴化氢的冰醋酸溶液代替三氟乙酸，其他实验步骤操作相同，得到产物PEI25k-Phe40的质量和收率如表17所示。
表17
Figure BDA0000031668740000162
实施例18
按照实施例15的方法，用N，N-二甲基乙酰胺作为有机溶剂溶解PEI25k-(Phe-Boc)40，并且分别用氯化氢的四氢呋喃饱和溶液、氯化氢的甲醇饱和溶液、氯化氢的乙醚饱和溶液、氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液、溴化氢的冰醋酸溶液代替三氟乙酸作为脱保护剂，得到产物PEI25k-Phe40的质量和收率如表18所示。
表18
Figure BDA0000031668740000171
实施例19
在50mL反应瓶里，加入1.5g PEI25k-(Phe-Z)120，用15mL二氯乙酸溶解，加入4.5mL溴化氢的醋酸溶液，在室温下反应2h。反应结束后，反应液倒入250mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用5mL N，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入100mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25k-Phe1200.80g，产率84.2％。
分别用二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺代替二氯乙酸作为有机溶剂，其它条件相同，得到产物PEI25k-Phe120的质量和收率如表19所示。
表19
  溶剂   PEI25k-Phe120产物重量(g)   PEI25k-Phe120收率(％)
  二氧六环   0.75   78.9
  二甲基亚砜   0.68   71.6
  N，N-二甲基甲酰胺   0.73   76.8
  N，N-二甲基乙酰胺   0.79   83.2
实施例20
在50mL反应釜里，加入1.5g PEI25k-(Phe-Z)120，用15mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入0.1g钯碳后通入1个大气压的氢气，在40℃下反应2h。反应结束后，滤除钯碳催化剂，将混合液体倒入250mL乙醚中沉淀，过滤后将滤饼用5mL N，N二甲基甲酰胺溶解，再倒入100mL乙醚中，如此反复3次。最后将沉淀分离，真空干燥得到PEI25k-Phe1200.78g，产率82.1％。
分别用二氧六环、二甲基亚砜、二氯乙酸或N，N-二甲基乙酰胺代替N，N-二甲基甲酰胺作为有机溶剂溶剂，其它条件相同，得到产物PEI25k-Phe120的质量和收率如表20所示。
表20
  溶剂   PEI25k-Phe120产物重量(g)   PEI25k-Phe120收率(％)
  二氧六环   0.78   82.1
  二甲基亚砜   0.67   70.5
  二氯乙酸   0.69   72.6
  N，N-二甲基乙酰胺   0.74   77.9
实施例21
PEI25k-Phe40的温度与pH敏感性检测及表征：将PEI25k-Phe40溶解为5mg/mL的水溶液，用0.1mol/L的NaOH水溶液将PEI25k-Phe40溶液滴定到不同的pH值，每滴定到一定的pH值后，将溶液从5℃升温到80℃，升温速度为0.5℃/min，并用紫外分光光度计测量溶液在500nm处的光透过率，每24秒测量一次。以纯水的透过率为100％，溶液透过率为90％时候的温度为该pH值下，溶液的临界最低溶解温度(LCST)。以溶液的临界最低溶解温度对pH值作图，如图1所示。
实施例22
PEI25k-Phe120的温度与pH敏感性检测及表征：将PEI25k-Phe120溶解为5mg/mL的水溶液，用0.1mol/L的NaOH水溶液将PEI25k-Phe120溶液滴定到不同的pH值，每滴定到一定的pH值后，将溶液从5℃升温到80℃，升温速度为0.5℃/min，并用紫外分光光度计测量溶液在500nm处的光透过率，每24秒测量一次。以纯水的透过率为100％，溶液透过率为90％时候的温度为该pH值下，溶液的临界最低溶解温度。以溶液的临界最低溶解温度对pH值作图，如图2所示。4度以下为拟合曲线不能直接测得。
通过对2种不同接枝数的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺进行检测，由图1～图2所示曲线表明，本发明提供的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺的临界最低溶解温度随pH值的不同而发生变化，这说明本发明提供的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺具有很好的pH值和温度敏感性。
实施例23
PEI25k-Phe10的细胞毒性测试
取HeLa细胞置于含体积百分数为10％的胎牛血清的培养基中，在37℃、含体积百分数为5％的二氧化碳的孵育箱中连续培养。
测试前24h内，取对数生长期的HeLa细胞，将其用胰酶消化后置于达尔伯克改良伊格尔培养基中稀释，然后按每孔1×104个细胞的密度将HeLa细胞接种于96孔培养板中，置于37℃、含体积百分数为5％的二氧化碳的孵育箱中继续培养至汇合度达到80％～90％；
将培养基分为7组，第一组中不加任何试剂，分别向其他6组培养基中加入不同重量的PEI25k-Phe10，使其浓度分别为10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL、40μg/mL、50μg/mL和60μg/mL，然后与细胞共同培养24h；
向每组培养基中加入20μL含质量百分数为0.5％的噻唑蓝的磷酸盐缓冲溶液，37℃继续培养4h后吸除培养基，加入200μL二甲基亚砜溶解噻唑蓝甲臜结晶10min后，用酶标仪测定培养板各孔的吸收，重复测定三次，取平均值，并计算细胞存活率，测试结果如图3中的曲线B所示，图3为本发明实施例提供的细胞毒性实验中试剂浓度与细胞存活率的曲线图。其中，测试波长选用492nm，细胞存活率按照下列公式计算：
细胞存活率(％)＝(A样品/A空白)×100％
其中，A样品是PEI25k-Phe10溶液与细胞共同培养的细胞样品孔的吸收；
A空白是未添加试剂的细胞空白孔的吸收。
实施例24
按照实施例23的条件和步骤对PEI25k-Phe40进行细胞毒性测试，结果如图3中的曲线C所示。
实施例25
按照实施例23的条件和步骤对PEI25k-Phe120进行细胞毒性测试，结果如图3中的曲线D所示。
比较例1
按照实施例23的条件和步骤对PEI25k进行细胞毒性测试，结果见图如图3中的曲线A所示。
图3中，化合物浓度即培养基中PEI25k、PEI25k-Phe10、PEI25k-Phe40或PEI25k-Phe120的浓度。
通过生物毒性测试结果对比，当培养基中PEI25k-Phe10、PEI25k-Phe40或PEI25k-Phe120的浓度为30μg/mL及更大值时，培养基中的细胞存活率均可达到40％以上，而当培养基中PEI25k的浓度为30μg/mL及更大值时，培养基中的细胞存活率均低于30％。因为细胞的存活率越高说明聚乙烯亚胺的细胞毒性越低。所以通过实验结果可以表明，接枝了L-苯丙氨酸后的聚乙烯亚胺具有较低的细胞毒性。
以上对本发明提供的一种改性聚乙烯亚胺及其制备方法进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种改性聚乙烯亚胺，其特征在于，结构式如式I所示：
Figure FDA0000031668730000011
其中，R为H或如式II所示的取代基；m为1～700中的整数，n为1～700中的整数且n+m为200～700中的整数；式II所示的取代基的个数为10～120个。
2.根据权利要求1所述的改性聚乙烯亚胺，其特征在于，式I所示的化合物重均分子量为10000～40000。
3.一种改性聚乙烯亚胺的制备方法，其特征在于，包括：
将聚乙烯亚胺、端氨基被保护的L-苯丙氨酸、脱水剂和催化剂按摩尔比为1∶10～120∶20～240∶20～240混合于有机溶剂中，进行接枝反应，得到端氨基被保护的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺；
将所述端氨基被保护的L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺与端氨基脱保护剂按重量体积比为1∶2～6混合于有机溶剂中，脱去端氨基的保护基，得到式I所示的化合物；
其中，R为H或如式II所示的取代基；m为1～700中的整数，n为1～700中的整数且n+m为200～700中的整数；式II所示的取代基的个数为10～120个。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为N，N-二环己基碳二酰亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基硫代琥珀酰亚胺。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述端氨基脱保护剂为三氟乙酸、氯化氢的四氢呋喃饱和溶液、氯化氢的甲醇饱和溶液、氯化氢的乙醚饱和溶液、氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液、质量体积比为33％溴化氢的冰醋酸溶液或氢气/钯碳。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述端氨基被保护的L-苯丙氨酸为N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸或N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述L-苯丙氨酸接枝的聚乙烯亚胺的重均分子量为10000～40000。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述端氨基的保护基为N-叔丁氧羰基或N-苄氧羰基。
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