CN101970414A - 11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂 - Google Patents
11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101970414A CN101970414A CN2009801073295A CN200980107329A CN101970414A CN 101970414 A CN101970414 A CN 101970414A CN 2009801073295 A CN2009801073295 A CN 2009801073295A CN 200980107329 A CN200980107329 A CN 200980107329A CN 101970414 A CN101970414 A CN 101970414A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- group
- yuan
- optional
- dcm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C(c1cnccc1)=O Chemical compound *C(c1cnccc1)=O 0.000 description 2
- XRTANKYQJQXSFP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)(C)c(cc1)ccc1Cl XRTANKYQJQXSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPHQIPGQYVHUHM-UHFFFAOYSA-N CC1(CC1)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC1(CC1)c(cc1)ccc1Cl HPHQIPGQYVHUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGKMJUFXDRFFIN-UHFFFAOYSA-N CC1(CCCC1)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC1(CCCC1)c(cc1)ccc1Cl QGKMJUFXDRFFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOGFGFKRNRQDMF-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1nnc[s]1)=O Chemical compound CC(Nc1nnc[s]1)=O YOGFGFKRNRQDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N CC(c1cnccc1)=O Chemical compound CC(c1cnccc1)=O WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTEUFKYTQDRDOM-UHFFFAOYSA-N CC1(CCCCC1)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC1(CCCCC1)c(cc1)ccc1Cl QTEUFKYTQDRDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNKONFGPZNETL-UHFFFAOYSA-N CN(C)c1nnc[s]1 Chemical compound CN(C)c1nnc[s]1 IYNKONFGPZNETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVXHFWBYUDDBM-UHFFFAOYSA-N CNC(c1cnccc1)=O Chemical compound CNC(c1cnccc1)=O ZYVXHFWBYUDDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N COc1cccnc1 Chemical compound COc1cccnc1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N COc1ccncc1 Chemical compound COc1ccncc1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWLSSAAHXKPCH-UHFFFAOYSA-N CS/C(/N)=N\N=C Chemical compound CS/C(/N)=N\N=C WUWLSSAAHXKPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYGMAHAEORYXIG-UHFFFAOYSA-N CSc1nnc[s]1 Chemical compound CSc1nnc[s]1 OYGMAHAEORYXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYUUJHZUSGWPBJ-UHFFFAOYSA-N C[n]1c(-c2ccc[s]2)nnc1 Chemical compound C[n]1c(-c2ccc[s]2)nnc1 CYUUJHZUSGWPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVWGFCNSHOZVQS-UHFFFAOYSA-N C[n]1c(C2CC2)ncc1 Chemical compound C[n]1c(C2CC2)ncc1 CVWGFCNSHOZVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNJZUWLSOORHI-UHFFFAOYSA-N C[n]1c(COC)nnc1 Chemical compound C[n]1c(COC)nnc1 NPNJZUWLSOORHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGFLPMXBQXNDX-UHFFFAOYSA-N Cc1nnc[n]1Cc(cc1)ccc1Cl Chemical compound Cc1nnc[n]1Cc(cc1)ccc1Cl JXGFLPMXBQXNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTZSFNHHVULOGJ-UHFFFAOYSA-N FC(c1cnccc1)(F)F Chemical compound FC(c1cnccc1)(F)F JTZSFNHHVULOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N NC(c1cnccc1)=O Chemical compound NC(c1cnccc1)=O DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRECSUVFISSLIO-UHFFFAOYSA-N c1c[o]c(-c2nnc[nH]2)c1 Chemical compound c1c[o]c(-c2nnc[nH]2)c1 DRECSUVFISSLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N c1nc(cccc2)c2[nH]1 Chemical compound c1nc(cccc2)c2[nH]1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
- C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
本文中提供式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物，其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链；Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O；R1选自以下基团(A)，其中---表示连接点；R2为含任选取代的5元或6元环的杂芳基，该环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；且其中(i)当R1为基团(B)，且-CO-X-Y-Z-为CO-CH2-SO、CO-CH2-S或CO-CH2-SO2时，R2不为基团(C)；和(ii)当R1为基团(D)，且-CO-X-Y-Z-为-CO-CH2-O-时，R2不为基团(E)。
Description
发明领域
本发明涉及化合物。尤其是，本发明提供能够抑制11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)的化合物。
介绍
糖皮质激素的作用
在肾上腺皮质中由胆固醇合成糖皮质激素。人体中主要的糖皮质激素为皮质醇。该激素按昼夜节律、短暂方式合成和分泌，以响应脑垂体的促肾上腺皮质激素激素(ACTH)，但紧张、锻炼和感染也可刺激该激素分泌。皮质醇主要与运皮质素蛋白(皮质醇结合蛋白)或白蛋白结合在一起循环，仅一小部分(5-10％)在生物过程中处于游离状态[1]。
皮质醇具有宽范围的生理作用，包括碳水化合物、蛋白质和脂质的代谢调节；正常生长和发育调节；对认知功能的影响；抗应激和盐皮质激素活性。皮质醇的作用方向与胰岛素相反，意味着肝糖原异生被刺激；外周葡萄糖摄取抑制和增加的血糖浓度。糖皮质激素对免疫反应调节也至关重要。当在较高浓度下循环时，糖皮质激素为免疫抑制性，在药理学上用作抗炎药物。
如同其它甾体激素，糖皮质激素为亲脂性，可自由透过细胞膜。皮质醇主要与细胞内糖皮质激素受体(GR)结合，然后起转录因子的作用，诱导糖皮质激素效应基因表达，并作为其结果合成蛋白质。
11β-HSD酶的作用
在1950年代，首次描述了皮质醇(F)通过11β-HSD转化为其惰性代谢物可的松(E)，但其后才提出该转化的生物重要性[2]。1983年，Krozowski等指出，盐皮质激素受体(MR)与糖皮质激素和盐皮质激素的结合亲和力相等[3]。因为皮质醇的循环浓度比醛固酮的高100倍，和在应激其间或甚至更高的活性时，不清楚MR如何保留盐皮质激素特异性和不被糖皮质激素持久占据。Earlier Ulick等[4]描述了称为“表观盐皮质激素过多”(AME)的高血压病症，并观察到当由肾上腺分泌的醛固酮水平实际低时，皮质醇的外周代谢被中断。这些发现导致酶保护作用的提示。通过在盐皮质激素依赖性组织中将皮质醇转化为可的松，11β-HSD酶阻止糖皮质激素占据MR，允许其为盐皮质激素特异性。由于C-18位上存在醛基，醛固酮自身不受酶的影响。
11β-HSD酶中的先天性缺陷导致皮质醇过度占据MR和在AME中看到高血压和高钾血症状。
11β-HSD的定位显示，酶及其活性高度存在于MR依赖性组织、肾脏和腮腺。但是，在其中MR为非盐皮质激素特异性和通常被糖皮质激素占据的组织中，11β-HSD不存在于这些组织例如心脏和海马[5]。该研究还显示，11β-HSD抑制造成在这些盐皮质激素依赖性组织中的MR的醛固酮特异性丧失。
已显示，存在11β-HSD的两种同工酶。它们均为短链醇脱氢酶(SCAD)超家族的成员，该家族的成员在进化过程中大部分保留。2型11β-HSD起脱氢酶的作用，将皮质醇的C-11位上仲醇基转化为二级酮，因此产生活性较低的代谢物可的松。据认为，1型11β-HSD主要在体内起还原酶的作用，即与2型的作用方向相反[6][参见下文]。1型和2型11β-HSD仅具有30％氨基酸同源性。
11β-HSD酶活性
皮质醇的细胞内活性取决于糖皮质激素的浓度，可将其调节并独立控制，而不涉及该激素的整体分泌和合成。
1型11β-HSD的作用
通常公认，体内1型11β-HSD反应的方向与2型的脱氢相反。在体内，具有破坏1型基因的纯合小鼠不能将可的松转化为皮质醇，给出酶还原活性的另外证据[7]。1型11β-HSD在多种关键糖皮质激素调控的组织例如肝脏、垂体、性腺、脑、脂肪和肾上腺中表达；但是，酶在许多这些组织中的功能难以理解[8]。
在机体中，可的松浓度高于皮质醇。可的松与球蛋白的结合也不佳，使可的松的生物利用增加多倍。尽管肾上腺皮质分泌皮质醇，但越来越多的证据表明，细胞内E转化为F可能是调控糖皮质激素作用的重要机制[9]。
1型11β-HSD有可能允许某些组织将可的松转化为皮质醇，以使局部糖皮质激素活性增加和加强适应性反应，以及抵消可导致活性糖皮质激素下降的2型活性[10]。应激反应的强化在脑中尤其重要，在海马周围，发现高水平的1型11β-HSD，进一步证明该酶的作用。1型11β-HSD还似乎在肝细胞成熟中起重要作用[8]。1型11β-HSD酶的另一个新作用是在多种非甾体羰基化合物的解毒过程中。将许多毒性化合物的羰基还原是增加溶解性从而增加它们的排泄的常用方法。近期显示，1型11β-HSD酶在肺组织中有活性[11]。出生后才能看到1型活性，因此在孩子尚不能将该化合物通过代谢解毒之前，怀孕期间吸烟的母亲将她们的孩子暴露于烟草的有害作用下。
2型11β-HSD的作用
如前所述，2型11β-HSD将皮质醇转化为可的松，因此在机体的多个关键调控组织中保护MR。在AME或甘草中毒的患者中看到阻止糖皮质激素占据MR的重要性。2型酶的缺陷或惰性导致高血压综合征，研究显示高血压综合征患者具有增加的尿皮质醇：可的松的排泄率。这与报道的放射性标记皮质醇的半衰期增加一起提示2型11β-HSD活性减少[12]。
11β-HSD抑制剂开发的基本原理
如前所述，皮质醇拮抗胰岛素的作用，意味着刺激肝糖原异生、抑制外周葡萄糖摄取和增加的血糖浓度。在患葡萄糖不耐症或糖尿病的患者中，似乎皮质醇的作用增强。抑制1型11β-HSD酶将增加葡萄糖摄取和抑制肝糖原异生，导致循环葡萄糖水平下降。因此，对于与升高的血糖水平有关的病症，开发活性1型11β-HSD抑制剂可具有相当大的治疗潜力。
糖皮质激素过量可导致神经元功能障碍，还损害认知功能。特异性1型11β-HSD抑制剂通过阻断可的松转化为皮质醇，可能具有一些减少神经元功能障碍和与老龄化有关的认知功能损失的重要性。
糖皮质激素还具有调节部分免疫反应的重要作用[13]。糖皮质激素可抑制细胞因子产生和调节受体水平。它们还涉及决定T-辅助(Th)淋巴细胞是否进化为Th1或Th2表型。这两种不同类型的Th细胞分泌不同特性的细胞因子，Th2在糖皮质激素环境中占主导地位。通过抑制1型11β-HSD，Th1细胞因子反应将是有利的。也可以抑制2型11β-HSD，因此通过抑制皮质醇失活，可以增强糖皮质激素的抗炎作用。
本发明的各个方面在权利要求中定义。
发明概述
在一个方面，本发明提供式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物
其中
X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O
R1选自以下基团
其中---表示连接点，
R2为杂芳基，所述杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；和
其中
(i)当R1为
-CO-X-Y-Z-为CO-CH2-SO、CO-CH2-S或CO-CH2-SO2时，R2不为
和
(ii)当R1为
-CO-X-Y-Z-为-CO-CH2-O-时，R2不为
在一个方面，本发明提供药用组合物，所述组合物包含
(a)式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物
其中
X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O
R1选自以下基团
其中---表示连接点，
R2为杂芳基，所述杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；和
其中
(i)当R1为
-CO-X-Y-Z-为CO-CH2-SO、CO-CH2-S或CO-CH2-SO2时，R2不为
和
(ii)当R1为
-CO-X-Y-Z-为-CO-CH2-O-时，R2不为
(b)任选与其混合的药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂。
在一个方面，本发明提供用于医学的化合物，其中该化合物具有式R1-CO-X-Y-Z-R2
其中
X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O
R1选自以下基团
其中---表示连接点，
R2为杂芳基，所述杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；和
其中
(i)当R1为-CO-X-Y-Z-为CO-CH2-SO、CO-CH2-S或CO-CH2-SO2时，R2不为
和
(ii)当R1为
-CO-X-Y-Z-为-CO-CH2-O-时，R2不为
在一个方面，本发明提供化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗与11β-HSD有关的病症或疾病，其中该化合物具有式R1-CO-X-Y-Z-R2
其中
X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O，
R1选自以下基团
其中---表示连接点
R2为杂芳基，所述杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；和
其中
(i)当R1为
-CO-X-Y-Z-为CO-CH2-SO、CO-CH2-S或CO-CH2-SO2时，R2不为和
(ii)当R1为
-CO-X-Y-Z-为-CO-CH2-O-时，R2不为
一些优点
本发明的一个关键优点是本发明化合物可起11β-HSD抑制剂的作用。这些化合物可抑制惰性的11-酮类固醇与它们的活性羟基等同物相互转化。因此，本发明提供可控制惰性形式转化为活性形式的方法，和作为这种控制的结果可得到的有效治疗作用。更尤其是，但不仅仅是，本发明涉及人中可的松与皮质醇之间的相互转化。
本发明化合物的另一个优点是它们在体内可为活性11β-HSD抑制剂。
某些本发明化合物的优点也在于它们可为口服活性的。
本发明可提供药剂(medicament)，该药剂用于以下作用的一种或多种：(i)调节碳水化合物代谢，(ii)调节蛋白质代谢，(iii)调节脂质代谢，(iv)调节正常生长和/或发育，(v)影响认知功能，(vi)抗应激和盐皮质激素活性。
某些本发明化合物也可用于抑制肝糖原异生。本发明还可提供药剂，用于缓解糖尿病、肥胖症(包括向心性肥胖症)、神经元缺失和/或老龄认知损害中内源性糖皮质激素的作用。因此，在再一方面，本发明提供11β-HSD抑制剂在制备药剂中的用途，该药剂用于在给予该药剂的患者中产生一种或多种治疗作用，所述治疗作用选自肝糖原异生抑制、胰岛素在脂肪组织和肌肉中的敏感性增加，和防止或减少因糖皮质激素-增强的神经毒性或神经原功能障碍或损害所致神经原缺失/认知损害。
按照另一个观点，本发明提供治疗人或动物患者的方法，所述患者患有选自以下的病症：肝胰岛素抵抗、脂肪组织胰岛素抵抗、肌肉胰岛素抵抗、因糖皮质激素增强的神经毒性所致神经元缺失或功能障碍和前述病症的任何组合，该方法包括给予所述患者药剂的步骤，所述药剂含药物活性量的本发明化合物。
某些本发明化合物可用于治疗癌症例如乳腺癌，和(或或者)非恶性病症，例如预防自身免疫性疾病，尤其是当可能需要从较早年龄(early age)开始给予药物(pharmaceutical)时。
发明详述
如前所述，在一个方面，本发明提供以上定义的化合物。该化合物为式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物
其中
X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O，
R1选自以下基团
其中---表示连接点，
R2为杂芳基，所述杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；和
其中
(i)当R1为-CO-X-Y-Z-为CO-CH2-SO、CO-CH2-S或CO-CH2-SO2时，R2不为和
(ii)当R1为
-CO-X-Y-Z-为-CO-CH2-O-时，R2不为
该化合物和本文中定义的优选的化合物作为“本发明化合物”描述。
如前所述，在一个方面，本发明提供药用组合物，该组合物包含
(i)本发明化合物，
(ii)任选与其混合的药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂。
如前所述，在一个方面，本发明提供用于医学的本发明化合物。
如前所述，在一个方面，本发明提供本发明化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗与11β-HSD有关的病症或疾病。
在一个方面，本发明提供用于治疗与11β-HSD有关的病症或疾病的本发明化合物。
在一个方面，本发明提供本发明化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗与不良11β-HSD水平有关的病症或疾病。
在一个方面，本发明提供用于治疗与不良11β-HSD水平有关的病症或疾病的本发明化合物。
在一个方面，本发明提供本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节11β-HSD活性。
在一个方面，本发明提供用于调节11β-HSD活性的本发明化合物。
在一个方面，本发明提供本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制11β-HSD活性。
在一个方面，本发明提供用于抑制11β-HSD活性的本发明化合物。
在一个方面，本发明提供本发明化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗病症或疾病，所述病症或疾病选自代谢疾病例如糖尿病和肥胖症；心血管疾病例如高血压；青光眼；炎性疾病例如关节炎或哮喘；免疫疾病；骨病例如骨质疏松症；癌症；子宫内生长迟缓；表观盐皮质激素过多综合征(AME)；多囊性卵巢综合征(PCOS)；多毛症；痤疮；少经或闭经；肾上腺皮质腺瘤和癌；库欣综合征；垂体瘤；侵袭性癌；乳腺癌；和子宫内膜癌。
在一个方面，本发明提供用于病症或疾病治疗的本发明化合物，所述病症或疾病选自代谢疾病例如糖尿病和肥胖症；心血管疾病例如高血压；青光眼；炎性疾病例如关节炎或哮喘；免疫疾病；骨病例如骨质疏松症；癌症；子宫内生长迟缓；表观盐皮质激素过多综合征(AME)；多囊性卵巢综合征(PCOS)；多毛症；痤疮；少经或闭经；肾上腺皮质腺瘤和癌；库欣综合征；垂体瘤；侵袭性癌；乳腺癌和子宫内膜癌。
为便于参考，现在在合适的章节标题下论述本发明的这些和其它方面。但是，在各章节下的教授并不必需限于各具体的章节。
优选的方面
化合物
如前所述，在一个方面，本发明提供式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物
其中
X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O，
R1选自以下基团
其中---表示连接点，
R2为杂芳基，所述杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；和
其中
(i)当R1为
-CO-X-Y-Z-为CO-CH2-SO、CO-CH2-S或CO-CH2-SO2时，R2不为和
(ii)当R1为
-CO-X-Y-Z-为-CO-CH2-O-时，R2不为
在一个方面，本发明化合物具有式R1-CO-X-Y-Z-R2
其中
X和Z独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，和
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，本发明化合物具有式R1-CO-X-Y-R2
其中
X选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，和
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，本发明化合物具有式R1-CO-Y-Z-R2
其中
Z选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，和
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，本发明化合物具有式R1-CO-Y-R2
其中
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
基团R
1
R1为选自以下的基团
其中---表示连接点。
因此，本发明提供下式化合物
X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，R1为
使得本发明提供式
化合物，其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，R1为
使得本发明提供式
化合物，其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，R1为选自以下的基团
其中---表示连接点。
在一个方面，R1选自以下基团
以使本发明提供下式化合物
其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，R1选自以下基团
使得本发明提供下式化合物
其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，R1为
使得本发明提供式
化合物，其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，R1为
使得本发明提供式
化合物，其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，R1为
使得本发明提供式化合物，其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，R1为
使得本发明提供式
化合物，其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，R1为
使得本发明提供式
化合物，其中X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
基团X
X为任选的基团，所述基团选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链。
在一个方面，X为选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链的基团。在该方面，基团X不是任选的。
在再一方面，基团X不存在。在该方面，基团X代表键。因此，在一个方面，X和Z各自为基团，所述基团独立选自键和具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链。
在一个优选的方面，X选自或当存在时选自C1-3亚烷基。
在再一个优选的方面，X选自C1-3亚烷基。
在一个优选的方面，X选自或当存在时选自CH2和C(CH3)2。
在一个优选的方面，X选自CH2和C(CH3)2。
在一个优选的方面，X为CH2。
基团Z
Z为任选的基团，所述基团选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链。
在一个方面，Z为基团，该基团选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链。在该方面，基团Z不是任选的。
在再一方面，基团Z不存在。在该方面，基团Z可代表键。因此，在一个方面，X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自键和具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链。
在一个优选的方面，Z选自或当存在时选自C1-3亚烷基。
在再一个优选的方面，Z选自C1-3亚烷基。
在一个优选的方面，Z选自或当存在时为CH2。
在一个优选的方面，Z为CH2。
基团Y
基团Y选自SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
在一个方面，基团Y为SO。
在一个方面，基团Y为S。
在一个方面，基团Y为SO2。
在一个方面，基团Y为CH＝CH。
在一个方面，基团Y为CH2CH2。
在一个方面，基团Y为O。
在一个方面，当基团Y为CH＝CH或CH2CH2时，X和Z不存在，即为键。
在再一个方面，本发明提供式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物
其中
(A)X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，和
Y为SO、S、SO2或O，或
(B)X和Z各自为基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，和
Y为CH＝CH或CH2CH2
R1选自以下基团
其中---表示连接点，
R2为杂芳基，所述杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；和
其中
(i)当R1为
-CO-X-Y-Z-为CO-CH2-SO、CO-CH2-S或CO-CH2-SO2时，R2不为
和
(ii)当R1为-CO-X-Y-Z-为-CO-CH2-O-时，R2不为
基团R
2
R2为杂芳基，所述杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫。
在一个优选的方面，R2为含任选取代的5元或6元环的杂芳基，所述环仅含碳和至少一个氮。
在一个优选的方面，R2为含任选取代的5元或6元环的杂芳基，所述环或仅含碳，和至少两个氮和至少一个硫。
优选R2为含任选取代的5元环的杂芳基，所述环仅含碳和至少一个氮。
优选R2为含任选取代的5元环的杂芳基，所述环或仅含碳，和至少两个氮和至少一个硫。
优选R2为含任选取代的6元环的杂芳基，所述环仅含碳和至少一个氮。
在一个优选的方面，R2选自
●含任选取代的5元环的杂芳基，所述环仅含碳和至少一个氮，
●含任选取代的5元环的杂芳基，所述环或仅含碳，和至少两个氮和至少一个硫，和
●含任选取代的6元环的杂芳基，所述环仅含碳和至少一个氮。
在本说明书中，术语杂芳基表示芳环，该芳环作为环成员含至少碳和N、S和O中的一个或多个。该杂芳基的定义可适用于相同基团的所有用法(不仅对于R2基团)，并受到其上的其它限制，例如以上有关特定R2基团仅含碳和至少一个氮的那些。
R2可被取代或未被取代。优选R2被取代。
优选的R2基团为任选取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自
优选的R2基团为任选取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自
优选的R2基团为任选取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自
优选的R2基团为任选取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自
优选的R2基团为任选取代的基团。
优选的R2基团为任选取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自
其中---表示连接点。
优选的R2基团为任选取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自
其中---表示连接点。
优选的R2基团为任选取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自
其中---表示连接点。
优选的R2基团为任选取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自
其中---表示连接点。
优选的R2基团为任选取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自
其中---表示连接点。
优选的R2基团为任选取代的
基团，其中---表示连接点。
R2基团的任选的取代基优选独立选自烃基、卤素、羟基、羰基、胺和酰胺。
R2的任选的取代基可一起形成与5元或6元杂芳环稠合的另一个环。优选该另一个稠合环(本身)为5元或6元环。优选该另一个稠合环(本身)为芳环。优选该另一个稠合环的环成员为至少碳和任选一个或多个选自N、S和O的杂原子。优选另一个稠合环为碳环。优选该另一个稠合环为5元或6元碳环。优选另一个稠合环为5元或6元芳环。优选另一个稠合环为5元或6元碳环芳环。优选另一个稠合环为苯基。
本文中使用的术语“烃基”表示含至少C和H的基团，可任选含一个或多个其它合适的取代基。此类取代基的实例可包括卤基、烷氧基、硝基、烷基、环状基团等。除取代基为环状基团的可能性外，取代基的组合还可形成环状基团。如果烃基含大于一个C，则那些碳无需必需互相连接。例如，至少两个碳可通过合适的元素或基团连接。因此，烃基可含杂原子。合适的杂原子对本领域技术人员而言是显而易见的，并包括例如硫、氮和氧。烃基的非限制性实例为酰基。
典型的烃基为烃(hydrocarbon)基团。此处术语“烃”表示烷基、烯基、炔基中任一基团，这些基团可为直链、支链或环状基团，或芳基。术语烃还包括那些基团，但其中它们已任选被取代。如果烃为其上具有取代基的支链结构，则取代可在烃主链或支链上；或者，取代可在烃主链和支链上。
在本发明的某些方面，一个或多个烃基独立选自任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、芳基、烷基芳基、烷基芳基烷基(akyl)和烯基。
在本发明的某些方面，一个或多个烃基独立选自C1-C10烷基，例如C1-C6烷基和C1-C3烷基。典型的烷基包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C7烷基和C8烷基。
在本发明的某些方面，一个或多个烃基独立选自烯基。典型的烯基包括C1-C10烯基、C1-C6烯基、C1-C3烯基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6或C7烯基。在一个优选的方面，烯基含1、2或3个C＝C键。在一个优选的方面，烯基含1个C＝C键。在某些优选的方面，至少一个C＝C键或仅C＝C键与烯链的末端C连接，即该键在链距环系统的远端。
在本发明的某些方面，一个或多个烃基独立选自烃氧基(oxy hydrocarbyl)。
一种特殊烃基为烃氧基。本文中使用的术语“烃氧基”表示含至少C、H和O的基团，可任选含一个或多个其它合适的取代基。此类取代基的实例可包括卤基-、烷氧基-、硝基-、烷基、环状基团等。除取代基为环状基团的可能性外，取代基的组合可形成环状基团。如果烃氧基含大于一个C，则那些碳无需必需相互连接。例如，至少两个碳可通过合适的元素或基团连接。因此，烃氧基可含杂原子。合适的杂原子对本领域技术人员而言是显而易见的，并包括例如硫和氮。
在本发明的一个实施方案中，烃氧基为烃氧基团。
此处术语“烃氧基”表示烷氧基、烯氧基、炔氧基中任一基团，这些基团可为直链、支链或环状基团，或芳氧基。术语烃氧基还包括那些基团，但其中它们已被任选取代。如果烃氧基为其上具有取代基的支链结构，则取代可在烃主链或支链上；或者，取代可在烃主链和支链上。
通常，烃氧基具有式C1-6O(例如C1-3O)。
在一个优选的方面，R2基团的该或各任选的取代基独立选自氧基、醚基、硫醚基、芳基、被一个或多个烷基(优选C1-5烷基)或卤素取代的芳基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、酰胺和羰基，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的芳基。
在一个优选的方面，R2基团的该或各任选的取代基独立选自氧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、酰胺和羰基，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的芳基。
在一个优选的方面，R2基团的该或各任选的取代基独立选自C1-5烷基、C3-6环烷基、含1-5个碳的醚基、含1-5个碳的硫醚基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、卤素、氧基、胺基、苯基、呋喃基、噻吩基、被一个或多个卤素取代的-(C1-5烷基)-苯基[-(C1-5烷基)-苯基代表与任选的基团Z和苯基连接的C1-5烷基]、酰胺基、烷基酰胺、二烷基酰胺、酰基酰胺，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的苯基。
在一个优选的方面，R2基团的该或各任选的取代基独立选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、卤素、氧基、酰胺基、烷基酰胺和二烷基酰胺，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的苯基。
在一个优选的方面，R2基团的该或各任选的取代基独立选自甲基、甲氧基、氧基、氯、CH(CH3)2、-S-Me、-CH2-O-Me、CF3、NMe2、COOH、C＝ONH2、C＝ONHMe、C＝ONMe2、C＝ONHCH2CH3、-NH2、苯基、呋喃基、噻吩基、-NH-C＝OMe、-NH-C＝O-环丙烷、环丙烷、CH2-4-氯苯基，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的苯基。
在一个优选的方面，R2基团的该或各任选的取代基独立选自甲基、甲氧基、氧基、氯、CF3、COOH、C＝ONH2、C＝ONHMe、C＝ONMe2和C＝ONHCH2CH3，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的苯基。
在一个非常优选的方面，R2基团选自
在一个非常优选的方面，R2基团选自
在一个非常优选的方面，R2基团选自
在一个非常优选的方面，R2基团选自
在一个非常优选的方面，R2基团选自
在再一个非常优选的方面，R2基团为
在再一个非常优选的方面，R2基团选自
其中---表示连接点。
在再一个非常优选的方面，R2基团选自
其中---表示连接点。
在再一个非常优选的方面，R2基团选自
其中---表示连接点。
在再一个非常优选的方面，R2基团选自
其中---表示连接点。
在再一个非常优选的方面，R2基团选自
其中---表示连接点。
其他方面
对于某些应用，优选化合物具有可逆作用。
对于某些应用，优选化合物具有不可逆作用。
在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗乳腺癌。
本发明化合物可以为盐形式。
本发明还包括新的中间体，这些中间体可用于制备本发明化合物。例如，本发明包括这些化合物的新的醇前体。本发明还包括一种方法，该方法包括用于合成本发明化合物的前体。
本发明化合物可具有不是本文中所示环系统的那些的取代基。另外，本文中的环系统作为通式给出，且应照此理解。在给定环成员上不存在任何具体显示的取代基表示环成员可被任何部分取代，其中H仅为一个实例。各环系统可含一个或多个不饱和度，例如在某些方面，环系统的一个或多个环为芳环。各环系统可为碳环或可含一个或多个杂原子。
本发明化合物，尤其是本发明化合物的环系统可含非本文中所示那些的取代基。作为实例，这些其它取代基可为一种或多种以下取代基：一个或多个卤基、一个或多个O基、一个或多个羟基、一个或多个氨基、一个或多个含硫基团、一个或多个烃基-例如烃氧基。
在一般术语中，本发明化合物的环系统可含各种不干扰(non-interfering)取代基。尤其是，环系统可含一个或多个羟基；烷基尤其是低级(C1-C6)烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和其它戊基异构体，正己基和其它己基异构体；烷氧基尤其是低级(C1-C6)烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；炔基例如乙炔基，或卤素例如氟取代基。
在一个非常优选的方面，化合物具有式R1-CO-X-Y-Z-R2
其中
X选自C1-3亚烷基；
Z为选自C1-3亚烷基的任选基团；和
Y为SO、S或SO2。
更优选X选自CH2和C(CH3)2，Z为任选的CH2基团。
在一个非常优选的方面，化合物具有式R1-CO-X-O-Z-R2
其中
X选自C1-3亚烷基；
Z为选自C1-3亚烷基的任选基团。
更优选其中X为CH2，Z为任选的CH2基团。
在一个非常优选的方面，化合物具有式R1-CO-Y-R2
其中
Y为CH＝CH或CH2CH2。
在一个非常优选的方面，-CO-X-Y-Z-选自COCH2S、COCH2SO、COCH2SO2、COCH2SCH2、COCH2SOCH2、COCH2SO2CH2、COC(CH3)2SO、COCH2O、COCH2OCH2、COCH＝CH和COCH2CH2。
因此，在一个优选的方面，本发明提供选自以下的化合物：
R1-COCH2S-R2、R1-COCH2SO-R2、R1-COCH2SO2-R2、R1-COCH2SCH2-R2、R1-COCH2SOCH2-R2、R1-COCH2SO2CH2-R2、R1-COC(CH3)2SO-R2、R1-COCH2O-R2、R1-COCH2OCH2-R2、R1-COCH＝CH-R2和R1-COCH2CH2-R2。
其中
R1选自以下基团
其中---表示连接点，
R2为杂芳基，所述杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；和
其中
(i)当R1为
-CO-X-Y-Z-为CO-CH2-SO、CO-CH2-S或CO-CH2-SO2时，R2不为和
(ii)当R1为
-CO-X-Y-Z-为-CO-CH2-O-时，R2不为
在一个非常优选的方面，本发明化合物或用于本发明的化合物选自下式化合物：
在一个非常优选的方面，本发明化合物或用于本发明的化合物选自下式化合物：
羟基类固醇脱氢酶
11β羟基类固醇脱氢酶可称为“11β-HSD”或简称为“HSD”。
在本发明的某些方面，11β-HSD优选为1型11β-HSD(EC1.1.1.146)。
在本发明的某些方面，11β-HSD优选为2型11β-HSD(EC1.1.1.146)。
羟基类固醇脱氢酶抑制
据信，与HSD活性有关的某些疾病病症是因惰性可的松转化为活性皮质醇所致。在与HSD活性有关的疾病病症中，需要抑制HSD活性。
此处术语“抑制”包括减少和/或消除和/或掩蔽(mask)和/或阻止HSD的有害作用。
HSD抑制剂
按照本发明，本发明化合物能够起HSD抑制剂的作用。
此处使用的有关本发明化合物的术语“抑制剂”表示可抑制HSD活性-例如减少和/或消除和/或掩蔽和/或阻止HSD的有害作用的化合物。HSD抑制剂可起拮抗剂的作用。
可用实施例部分提供的合适的生物测定评价化合物抑制羟基类固醇脱氢酶活性的能力。
注意，除或者除其抑制HSD活性的能力之外，本发明化合物还可具有其它有益性质。
疗法
本发明化合物可用作治疗药物-即用于治疗应用。
术语“疗法”包括治愈作用、缓解作用和预防作用。
疗法可在人或动物，优选雌性动物或人例如女性人群中使用。
药用组合物
在一个方面，本发明提供药用组合物，该组合物包含本发明化合物和任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂(包括其组合)。
药用组合物可用于人或动物，用于人和兽用药，且通常含任何一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。治疗用途上可接受的载体或稀释剂在药学领域中熟知，有关描述参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)。可根据预定的给药途径和标准药学实践选择药用载体、赋形剂或稀释剂。药用组合物作为载体、赋形剂或稀释剂或除它们之外可含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂。
可将防腐剂、稳定剂、色素和甚至矫味剂提供给药用组合物。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对-羟基苯甲酸酯。也可使用抗氧化剂和悬浮剂。
可能存在对不同组合物/制剂的要求，它取决于不同递药系统。作为实例，可将本发明药用组合物配制为用微型泵或通过粘膜途径递送的制剂，例如作为用于吸入的鼻喷雾剂或气雾剂，或可摄取溶液，或其中将组合物配制为注射形式用于通过例如静脉内、肌内或皮下途径给药的肠胃外制剂。或者，可将制剂设计为通过两种途径的递药的形式。
当药物通过肠胃道粘膜粘膜递送时，通过胃肠道转运期间，它应可保持稳定；例如，应耐蛋白水解降解，在酸性pH中稳定并耐胆汁的去垢作用。
合适时，所述药用组合物可通过以下途径给予：吸入；按栓剂或阴道栓、通常为洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂或扑粉形式；使用皮肤贴剂；按含赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂形式口服给予，或通过单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠剂(ovules)，或按含矫味剂或着色剂的酏剂、溶液或混悬液形式经口给予，或可将它们通过肠胃外例如静脉内、肌内或皮下注射。对于肠胃外给药，最好按无菌水溶液形式使用组合物，该水溶液可含其它物质例如足够的盐或单糖，以使溶液与血液等渗。为含服或舌下给药，可按片剂或锭剂形式给予组合物，可按常规方式配制片剂或锭剂。
联合药物
本发明化合物可与一种或多种其它活性剂例如一种或多种其它药物活性剂联用。
作为实例，本发明化合物可与其它11β-HSD抑制剂和/或其它抑制剂例如芳香酶抑制剂(例如4-羟基雄烯二酮(4-OHA))，和/或类固醇硫酸酯酶抑制剂例如EMATE和/或甾体-例如天然存在的神经甾体(sterneurosteroid)脱氢表雄酮硫酸酯(DHEAS)和硫酸孕烯诺龙(PS)和/或其它结构相似的有机化合物联用。
另外或或者，本发明化合物可与生物反应调节剂联用。
术语生物反应调节剂(“BRM”)包括细胞因子、免疫调节剂、生长因子、血生成调节因子、集落刺激因子；趋化、溶血和溶栓因子；细胞表面受体、配体、白细胞粘附分子、单克隆抗体、预防和治疗疫苗、激素、细胞外基质成分、纤连蛋白等。对于某些应用，优选生物反应调节剂为细胞因子。细胞因子的实例包括：白介素(IL)-例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-19；肿瘤坏死因子(TNF)-例如TNF-α；干扰素α、β和γ；TGF-β。对于某些应用，优选细胞因子为肿瘤坏死因子(TNF)。对于某些应用，TNF可以是任何类型的TNF-例如TNF-α、TNF-β，包括其衍生物或混合物。更优选细胞因子为TNF-α。有关TNF的教授可在本领域-例如WO-A-98/08870和WO-A-98/13348中找到。
给药
通常，由医师决定最适合个体患者的实际剂量，该剂量将随具体患者的年龄、体重和反应而定。以下剂量为一般情况的示例。当然，可存在其中得益于更高或更低剂量范围的个体情况。
可通过直接注射给予本发明组合物。可配制用于肠胃外、粘膜、肌内、静脉内、皮下、眼内或透皮给药的组合物。根据需要，可按0.01-30mg/kg体重，例如0.1-10mg/kg，更优选0.1-1mg/kg体重的剂量给予药物。
作为另一个实例，可按照每日1-4次的给药方案，优选每日一次或两次给予本发明药物。用于任何具体患者的特定剂量水平和剂量频率可不同，将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速度、药物组合、具体病症的严重性和经历治疗的宿主。
除上述典型的递药模式外，术语“给药”还包括通过例如以下技术的递药：脂质介导的转染、脂质体、免疫脂质体、脂转染试剂、阳离子型表面两性分子(CFA)及其组合。用于此类递药机制的途径包括但不限于粘膜、鼻、口、肠胃外、肠胃道、局部或舌下途径。
术语“给药”包括但不限于通过粘膜途径递药，例如作为用于吸入的鼻喷雾剂或气雾剂或作为可摄取溶液；其中通过注射形式递药的肠胃外途径，例如静脉内、肌内或皮下途径。
因此，为了给药，可按任何合适的方式，用常规药物配制技术和通常用于肠胃外给药的药物载体、助剂、赋形剂、稀释剂等配制本发明化合物。近似的有效剂量值范围可为1-1000mg/日，例如10-900mg/日或甚至100-800mg/日，取决于所述化合物的具体活性和患者的平均(70Kg)体重。优选的和活性更强的化合物的更常用剂量值范围为200-800mg/日，更优选，200-500mg/日，最优选200-250mg/日。按单剂量方案、分剂量方案和/或持续几日的多剂量方案给予它们。为经口给药，可将它们配制为每单位剂量含100-500mg化合物的片剂、胶囊剂、溶液和混悬液。或者并优选，在适合肠胃外给药的载体中配制用于肠胃外给药的并提供单个日剂量值在200-800mg，优选200-500，更优选200-250mg范围内的化合物。但是，此类有效日剂量将根据活性成分的固有活性和患者的体重而变，此类改变在医师的技能和判断范围内。
癌症
本发明化合物可用于癌症的治疗方法。
在多数西方国家，癌症仍然是死亡的主要原因。到目前为止开发的癌症疗法包括阻止激素的作用或合成，以抑制激素依赖性肿瘤生长。但是，目前用更具攻击性的化疗治疗激素不依赖性肿瘤。
因此，用于激素依赖性和/或激素不依赖性肿瘤的抗癌治疗，但没有与化疗有关的某些或所有副作用的药物的开发必将代表重要的治疗进展。
我们确信，本发明化合物提供治疗癌症，尤其是乳腺癌的方法。
此外或或者，本发明化合物还可用于阻滞癌生长，这些癌包括白血病和实体瘤例如乳腺、子宫内膜、前列腺、卵巢和胰腺瘤。
其它疗法
如前所述，在一个方面，本发明提供本文中所述化合物在制备药剂中的用途，该药剂用于与11β-HSD有关的病症或疾病的治疗。
与11β-HSD有关的病症和疾病的综述参见Walker，E.A，；Stewart，P.M.；Trends in Endocrinology and Metabolism，2003，14(7)，334-339。
在一个优选的方面，所述病症或疾病选自：
●代谢疾病，例如糖尿病和肥胖症
●心血管疾病，例如高血压
●青光眼
●炎性疾病，例如关节炎或哮喘
●免疫疾病
●骨病，例如骨质疏松症
●癌症
●子宫内生长迟缓
●表观盐皮质激素过多综合征(AME)
●多囊性卵巢综合征(PCOS)
●多毛症
●痤疮
●少经或闭经
●肾上腺皮质腺瘤和癌
●库欣综合征
●垂体瘤
●侵袭性癌
●伤口愈合
●CNS疾病
●乳腺癌；和
●子宫内膜癌。
还可以理解，本发明化合物/组合物可具有其它重要的医学意义。
例如，本发明化合物或组合物可用于治疗WO-A-98/05635中列举的病症。为便于参考，现提供该目录的一部分：包括II型糖尿病在内的糖尿病、肥胖症、癌症、炎症或炎性疾病、皮肤病、发热、心血管效应、出血、凝血和急性期反应、恶病质、厌食、急性感染、HIV感染、休克状态、移植物抗宿主反应、自身免疫疾病、再灌注损伤、脑膜炎、偏头痛和阿司匹林依赖性抗血栓；肿瘤生长、侵袭和扩散；血管发生、转移瘤、恶性腹水和恶性胸膜渗漏；脑缺血、缺血性心脏病、骨关节炎、风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘、多发性硬化、神经变性、早老性痴呆症、动脉粥样硬化、中风、脉管炎、节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；牙周炎、龈炎；银屑病、特应性皮炎、慢性溃疡、表皮水疱症；角膜溃疡、视网膜病和手术伤口愈合；鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹、过敏症；再狭窄、充血性心衰、子宫内膜异位、动脉粥样硬化或内皮硬化。
另外或或者，本发明化合物或组合物可用于治疗WO-A-98/07859中列举的病症。为便于参考，现提供该目录的一部分：细胞因子和细胞增殖/分化活性；免疫抑制或免疫刺激活性(例如用于治疗免疫缺陷，包括被人免疫缺陷病毒感染；调节淋巴细胞生长；治疗癌症和多种自身免疫疾病，和防止移植排斥或诱导肿瘤免疫)；调节造血，例如治疗骨髓或淋巴疾病；促进骨、软骨、腱、韧带和神经组织的生长，例如使伤口愈合、治疗烧伤、溃疡和牙周病及神经变性；抑制或激活促卵泡激素(生殖调节)；趋化/化学动力学活性(例如用于使特异性细胞类型向损伤或感染部位迁移)；止血和溶栓活性(例如用于治疗血友病和中风)；抗炎活性(用于治疗例如败血症性休克或局限性回肠炎)；作为抗微生物药；例如代谢或行为调节剂；作为镇痛剂；治疗特异性缺陷障碍；用于治疗例如银屑病、用于人或兽药。
另外或或者，本发明组合物可用于治疗WO-A-98/09985中列举的病症。为便于参考，现提供该目录的一部分：巨噬细胞抑制和/或T细胞抑制活性，因此具有抗炎活性；抗免疫活性即对细胞和/或体液免疫反应的抑制作用，包括与炎症无关的反应；抑制巨噬细胞和T细胞与细胞外基质成分和纤连蛋白粘连的能力，和上调fas受体在T细胞中的表达；抑制不需要的免疫反应和包括关节炎在内的炎症，关节炎包括风湿性关节炎；与过敏有关的炎症、过敏反应、哮喘、全身性红斑狼疮、胶原疾病和其它自身免疫疾病、与动脉粥样硬化有关的炎症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性心脏病、再灌注损伤、心动停止、心肌梗塞、血管炎性疾病、呼吸窘迫综合征或其它心肺疾病、与消化器官溃疡有关的炎症、溃疡性结肠炎和肠胃道的其它疾病、肝纤维变性、肝硬变或其它肝病、甲状腺炎或其它腺体疾病、肾小球肾炎或其它肾和泌尿系统疾病、骨炎或其它耳鼻喉疾病、皮炎或其它皮肤病、牙周病或其它口腔疾病、睾丸炎或附睾睾丸炎、不育症、睾丸创伤或其它免疫相关睾丸疾病、胎盘功能不良、胎盘功能不全、习惯性流产、惊厥、先兆子痫和其它免疫和/或炎症相关妇科病、后色素层炎、中色素层炎、后色素层炎、结膜炎、脉络膜视网膜病、眼色素视网膜炎、后视神经炎；眼内炎症，例如视网膜炎或囊样斑水肿、交感性眼炎、巩膜炎、视网膜色素变性、变性颜色疾病(fondus disease)的免疫和炎性成分、眼部创伤的炎性成分、由感染造成的眼炎症、增殖性玻璃体-视网膜病、急性缺血性视神经病；例如青光眼滤光手术后的疤痕过度；对于眼移植物和其它免疫和炎症相关眼病的免疫和/或炎症反应；与自身免疫疾病或其中在中枢神经系统(CNS)或任何其它器官中免疫和/或炎症抑制有利于治疗的病症或疾病有关的炎症；帕金森病、帕金森病治疗造成的并发症和/或副作用、AIDS相关的痴呆复合征HIV相关脑病、视神经脊髓炎、小舞蹈病、早老性痴呆症和其它变性疾病、CNS病症或疾病、中风的炎性成分、脊髓灰质炎后综合征、精神病的免疫和炎性成分、脊髓炎、脑炎、亚急性硬化性全脑炎、脑脊髓炎、急性神经病、亚急性神经病、慢性神经病、急性感染性多神经炎、小舞蹈病、重症肌无力、假脑瘤、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、CNS受压或CNS创伤或CNS感染的炎性成分、肌肉萎缩和营养不良的炎性成分，和免疫和炎症相关疾病；中枢和外周神经系统病症或疾病、创伤后炎症、败血症性休克、传染病、外科手术后炎性并发症或副作用、骨髓移植或其它移植并发症和/或副作用；基因疗法的炎性和/或免疫并发症和副作用，例如由于被病毒载体感染，或与AIDS有关的炎症、阻止或抑制体液和/或细胞免疫反应；通过减少单核细胞或淋巴细胞的数量治疗或缓解单核细胞或白细胞增殖疾病例如白血病；为在自然或人工细胞、组织和器官例如角膜、骨髓、器官、晶状体、起搏器、自然或人工皮肤组织移植的情况下预防和/或治疗移植物排斥。
总结
总之，本发明提供用作羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物，和此类化合物的药用组合物。
现通过以下实施例来进一步详细的描述本发明。
实施例
实验部分
合成酰胺的通用方法：
在室温下，向酸的DCM溶液中加入EDCI(1.2当量)、DMAP(催化量)和三乙胺(2当量)。30分钟后，将胺(1当量)加入反应混合物。反应完成后，将有机层用氯化铵溶液和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发。粗产物经闪层析纯化，得到酰胺。
实施例1：1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮
在室温下，将净的2-巯基-1-甲基咪唑(84mg，0.73mmol)加入2-溴-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙酮(200.5mg，0.73mmol)的CH3CN(5mL)溶液，然后将净的Et3N(0.203mL，1.46mmol)加入混合物，将反应物搅拌过夜。然后通过加入一小勺树脂2-氯三苯甲基氯将反应猝灭，搅拌1H，然后将混合物过滤，真空浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc0-50％梯度)纯化，得到标题化合物(216.5mg，97％)，为膏状-黄色固体。TLC单个斑点的Rf 0.13(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[95.5-97.0℃]；1HNMR(270MHz，CDCl3)：δ1.19(q，J＝3.7Hz，2H)，1.63(q，J＝3.2Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.86(s，2H)，6.87(d，J＝1.2Hz，1H)，6.98(d，J＝1.2Hz，1H)，7.32(d，J＝0.7Hz，4H)；LC/MS(APCI)m/z 307(M++H)；HPLC tr＝1.88min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例2：1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-亚磺酰基)-乙酮
在-10℃下，将净的m-CPBA(77mg，0.34mmol，60-77％纯度)加入1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(95.9mg，0.31mmol)的无水DCM(5mL)溶液中。15分钟后，TLC显示原料不再存在，所以利用NaHCO3饱和溶液将反应猝灭。将水层用DCM萃取，将有机层依次用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc 0-70％梯度)纯化，得到标题化合物(62.5mg，62％)，为结晶的黄色油状物。TLC的单斑点，Rf 0.09(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[70.9-73.9℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.23(d，J＝4.2Hz，2H)，1.44-1.58(m，1H)，1.63-1.77(m，1H)，3.88(s，3H)，4.19(d，J＝16.0Hz，1H)，4.78(d，J＝16.0Hz，1H)，6.97(d，J＝1.0Hz，1H)，7.14(d，J＝1.0Hz，1H)，7.35(s，4H)；LC/MS(APCI)m/z323(M+)；HPLC tr＝1.64min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例3：1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-乙酮
在0℃下，将净的m-CPBA(141mg，0.62mmol)加入1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(96.5mg，0.31mmol)的无水DCM(5mL)溶液。将反应物在室温下搅拌60h，然后加入饱和NaHCO3溶液猝灭。将水层用DCM萃取。将有机层依次用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc0-70％梯度)纯化，得到标题化合物(42mg，40％)，为黄色潮湿固体。TLC的单斑点，Rf0.13(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[90.5-95.4℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.25(q，J＝4.0Hz，2H)，1.61(q，J＝4.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.35(s，2H)，6.97(dd，J＝0.7Hz，1H)，7.12(d，J＝1.0Hz，1H)，7.25-7.37(m，4H)；LC/MS(APCI)m/z338(M+-H)，339(M+)；HPLCtr＝1.72min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例4：1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酮
在室温(20℃)下，将净的2-巯基吡啶(87mg，0.78mmol)加入2-溴-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙酮(213.5mg，0.78mmol)的DCM(5mL)溶液中，然后将净的Et3N(0.217mL，1.56mmol)加入混合物，将反应物搅拌48h。通过加入一小勺树脂2-氯三苯甲基氯将反应猝灭，搅拌1h，过滤，然后真空浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc 0-20％梯度)纯化，得到期望的化合物(218.4mg，92％)，为透明油状物。TLC的单斑点，Rf0.44(己烷/EtOAc 7∶3)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.20(q，J＝3.5Hz，2H)，1.67(q，J＝3.3Hz，2H)，3.91(s，2H)，6.93(ddd，J＝7.0，5.0，1.0Hz，1H)，7.14(dt，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.37-7.46(m，3H)，8.31(ddd，J＝5.0，1.7，1.0Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z304(M+)，326(M++Na)；HPLC tr＝2.58min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例5：1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2-(吡啶-2-亚磺酰基)-乙酮
在-10℃下，将净的m-CPBA(64mg，0.29mmol)加入1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酮(79.5mg，0.26mmol)的无水DCM(5mL)溶液中，保持10min。用饱和NaHCO3溶液将反应猝灭。将水层用DCM萃取。将有机层依次用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，真空浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc 0-70％梯度)纯化，得到标题化合物(77.7mg，93％)，为白色固体。TLC的单斑点，Rf0.08(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[97.8-99.7℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.18-1.27(m，2H)，1.68-1.79(m，2H)，3.76(d，J＝15.3Hz，1H)，4.10(d，J＝15.3Hz，1H)，7.28(s，4H)，7.34(ddd，J＝7.0，4.7，2.5Hz，1H)，7.84-7.94(m，1H)，8.54(dd，J＝7.0，1.2Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z320(M+)；HPLC tr＝1.78min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例6：1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2-(吡啶-2-磺酰基)-乙酮
在0℃下，将净的m-CPBA(125mg，0.56mmol)加入1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酮(77.1mg，0.25mmol)的无水DCM(5mL)溶液。将反应物在室温下搅拌5h，然后加入饱和NaHCO3溶液猝灭。将水层用DCM萃取。将有机层依次用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，蒸发。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc 0-70％梯度)纯化，得到标题化合物(75.7mg，90％)，为白色结晶固体。TLC的单斑点，Rf0.19(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[116.5-117.4℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：
1.21-1.29(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)，4.45(s，2H)，7.29-7.38(m，4H)，7.53(ddd，J＝7.4，4.7，1.2Hz，1H)，7.95(t，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.40(dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，8.68(ddd，J＝4.7，1.5，1.0Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z358(M++Na)；HPLC tr＝1.77min(98.7％)，流动相10％水-乙腈。
实施例7：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-3-基甲基硫烷基)-乙酮
向吡啶-3-基甲基硫代甲亚胺酸酯(carbamimidothioate)二盐酸盐(480mg，2.0mmol)的水(10mL)溶液中加入NaOH(160mg)。在氮气氛下，将混合物在80℃下搅拌30min，冷却至室温，用CH3CN-Et3N(3mL∶2mL)稀释。加入1-金刚烷基溴代甲基酮(514mg，2.0mmol)后，将混合物在室温下搅拌6h，在DCM和水之间分配。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(EtOAc-己烷梯度洗脱)纯化，得到产物(320mg，53％)，为灰白色固体。mp 45-47℃；TLC的单斑点，Rf：0.51(40％EtOAc/己烷)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62-1.75(6H，m，3×CH2)，1.80(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.02(3H，宽峰，3×CH)，3.21(2H，s，CH2)，3.71(2H，s，CH2)，7.24(1H，dd，J＝7.7，4.7Hz，ArH)，7.69(1H，dt，J＝7.7，1.8Hz，ArH)，8.49(1H，dd，J＝4.7，1.7Hz，ArH)和8.53(1H，d，J＝2.2Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 302(M++H)，tr＝1.36min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H24NOS(M++H)理论值302.1579，实测值302.1583；HPLC tr＝2.75min(99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例8：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-3-基甲亚磺酰基)-乙酮
向1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-3-基甲基硫烷基)-乙酮(260mg，0.86mmol)的DCM(25mL)冷溶液中加入mCPBA(230mg，纯度60-77％)。将混合物在-5℃下搅拌30min，在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(甲醇-DCM；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(250mg，92％)。mp 116-119℃；TLC的单斑点，Rf：0.25(40％EtOAc/己烷)；1HNMR(270MHz，CDCl3)δ1.62-1.81(12H，m，6×CH2)，2.05(3H，宽峰，3×CH)，3.56(1H，d，J＝16Hz，CH)，3.93(1H，d，J＝16Hz，CH)，4.02(1H，d，J＝14Hz，CH)，4.25(1H，d，J＝14Hz，CH)，7.32(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz，ArH)，7.69(1H，dt，J＝7.9，2.2Hz，ArH)，8.49(1H，d，J＝1.9Hz，ArH)和8.61(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 316(M+-H)；)，tr＝1.00min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H24NO2S(M++H)理论值318.1528，实测值318.1514；HPLC tr＝1.78min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例9：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-3-基甲磺酰基)-乙酮和
实施例10：1-金刚烷-1-基-2-(1-氧基-吡啶-3-基甲磺酰基)-乙酮
向1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-3-基甲亚磺酰基)-乙酮(130mg，0.41mmol)的DCM(5mL)溶液中加入mCPBA(110mg，纯度60-77％)。将混合物在室温下搅拌过夜，在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(甲醇-DCM；梯度洗脱)纯化，得到实施例9化合物，为白色固体(46mg，34％)。mp 150-151℃；TLC的单斑点，Rf：0.76(10％CH3OH/DCM)；1HNMR(270MHz，CDCl3)δ1.63-1.73(6H，m，3×CH2)，1.79(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.08(3H，宽峰，3×CH)，3.89(2H，s，CH2)，)，4.54(2H，s，CH2)，7.34(1H，dd，J＝7.9，5.0Hz，ArH)，7.85(1H，dt，J＝7.9，1.7Hz，ArH)，8.63(1H，dd，J＝5.0，1.7Hz，ArH)和8.68(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 334(M++H)；tr＝1.05min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H24NO3S(M++H)理论值334.1477，实测值334.1475；HPLC tr＝1.93min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
得到实施例10化合物，为白色固体(80mg，56％)。mp 182-183.5℃；TLC的单斑点，Rf：0.52(10％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.61-1.74(6H，m，3×CH2)，1.80(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.09(3H，宽峰，3×CH)，3.96(2H，s，CH2)，)，4.47(2H，s，CH2)，7.24-7.42(2H，m，ArH)，8.20(1H，dt，J＝6.4，1.7Hz，ArH)和8.36(1H，br，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 350(M++H)；tr＝1.01min，流动相5％水-甲醇；HRMS(FAB+)C18H24NO4S(M++H)理论值350.1426，实测值350.1410；HPLCtr＝1.62min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例11：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-乙酮
向吡啶-2-基甲基硫代甲亚胺酸酯二盐酸盐(480mg，2.0mmol)的水(10mL)溶液中加入NaOH(160mg)。在氮气下，将混合物在80℃下搅拌45min，冷却至室温，用CH3CN-Et3N(3mL∶2mL)稀释。加入1-金刚烷基溴代甲基酮(514mg，2.0mmol)后，将混合物在室温下搅拌过夜，在DCM和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(EtOAc-己烷梯度洗脱)纯化，得到产物(550mg，91％)，为灰白色固体。mp 38-39℃；TLC的单斑点，Rf：0.49(50％EtOAc/己烷)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.61-1.75(6H，m，3×CH2)，1.81(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.02(3H，宽峰，3×CH)，3.38(2H，s，CH2)，3.83(2H，s，CH2)，7.15(1H，ddd，J＝7.6，4.8，1.0Hz，ArH)，7.36(1H，dt，J＝7.8，1.0Hz，ArH)，7.63(1H，td，J＝7.6，1.7Hz，ArH)和8.54(1H，dq，J＝5.0，1.0Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 302(M++H)，tr＝1.31min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H24NOS(M++H)理论值302.1579，实测值302.1585；HPLC tr＝2.82min(99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例12：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(514mg，2.0mmol)的乙腈(8mL)溶液中依次加入吡啶-2-硫醇(244mg，2.1mmol)、三乙胺(1mL)。使混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在乙酸乙酯和饱和碳酸钠之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(己烷-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(570mg，99％)。mp 60-61℃；TLC的单斑点，Rf：0.69(20％己烷/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.68-1.79(6H，m，3×CH2)，1.94(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.07(3H，宽峰，3×CH)，4.23(2H，s，CH2)，6.93(1H，ddd，J＝7.4，4.9，1.0Hz，ArH)，7.21(1H，dt，J＝8.2，1.0Hz，ArH)，7.44(1H，ddd，J＝9.2，7.4，2.0Hz，ArH)和8.32(1H，dq，J＝4.9，1.0Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 288(M++H)；tr＝1.47min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C17H22NOS(M++H)理论值288.1422，实测值288.1431；HPLC tr＝3.60min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例13：1-金刚烷-1-基-2-(嘧啶-2-基硫烷基)-乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(514mg，2.0mmol)的乙腈(8mL)溶液中依次加入嘧啶-2-硫醇(249mg，2.1mmol)、三乙胺(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在乙酸乙酯和饱和碳酸钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(己烷-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(510mg，88％)。mp 100-101℃；TLC的单斑点，Rf：0.28(20％己烷/DCM)；1HNMR(270MHz，CDCl3)δ1.69-1.82(6H，m，3×CH2)，1.94(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.07(3H，宽峰，3×CH)，4.19(2H，s，CH2)，6.93(1H，t，J＝4.9Hz，ArH)和8.45(2H，d，J＝4.9Hz，ArH)；
LC/MS(ESI)m/z 311(M++Na)，)，tr＝1.02min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C16H21N2OS(M++H)理论值289.1375，实测值289.1360；HPLC tr＝2.73min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例14：1-金刚烷-1-基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(514mg，2.0mmol)的乙腈(8mL)溶液中依次加入1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇(345mg，2.1mmol)、三乙胺(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在乙酸乙酯和饱和碳酸钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(己烷-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(580mg，85％)。mp 146-147.5℃；TLC的单斑点，Rf：0.65(40％己烷/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.68-1.79(6H，m，3×CH2)，1.93(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.07(3H，宽峰，3×CH)，3.72(3H，s，CH3)，4.57(2H，s，CH2)，7.16-7.26(3H，m，ArH)和7.61(1H，m，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 341(M++H)，)，tr＝1.26min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C20H25N2OS(M++H)理论值341.1688，实测值341.1674；HPLC tr＝3.16min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例15：1-金刚烷-1-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-亚磺酰基)-丙-1-酮
向1-金刚烷-1-基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-亚磺酰基)-乙酮(109mg，0.35mmol)的THF(5mL)溶液中依次加入NaH(70mg，60％分散体)、CH3I(0.11mL，1.75mmol)和DMF(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，使其在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(CH3OH-DCM梯度洗脱)纯化，得到产物(65mg，56％)，为灰白色固体。mp 98-102℃；TLC的单斑点，Rf：0.21(6％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.60-1.69(6H，m，3×CH2)，1.73(3H，s，CH3)，1.74-1.87(6H，m，3×CH2)，1.98(3H，宽峰，3×CH)，2.02(3H，s，CH3)，3.88(3H，s，CH3)，6.89(1H，d，J＝1.0Hz，ArH)和7.08(1H，d，J＝1.0Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 335(M++H)，tr＝1.14min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H27N2O2S(M++H)理论值335.1793，实测值335.1775；HPLC tr＝2.51min(92％)，流动相10％水-乙腈。
实施例16：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-2-基甲磺酰基)-乙酮和
实施例17：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-2-基甲亚磺酰基)-乙酮
向1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-2-基甲亚磺酰基)-乙酮(400mg，1.33mmol)的DCM(30mL)冷(-5℃)溶液中加入mCPBA(357mg，纯度60-77％)。将混合物在-5℃下搅拌1h，在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(甲醇-DCM；梯度洗脱)纯化，得到实施例16化合物，为白色固体(50mg，11％)。mp 115.5-117℃；TLC的单斑点，Rf：0.87(5％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.64-1.78(6H，m，3×CH2)，1.83(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.07(3H，宽峰，3×CH)，4.26(2H，s，CH2)，)，4.70(2H，s，CH2)，7.28(1H，ddd，J＝7.7，4.9，1.2Hz，ArH)，7.42(1H，d，J＝7.7Hz，ArH)，7.72(1H，td，J＝7.6，2.0Hz，ArH)和8.59(1H，dq，J＝4.9，0.8Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 332(M+-H)；tr＝1.00min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H24NO3S(M++H)理论值334.1477，实测值334.1470；HPLC tr＝2.13min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
得到实施例17化合物，为白色固体(220mg，52％)。mp 87-88.5℃；TLC的单斑点，Rf：0.52(10％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.69-1.79(6H，m，3×CH2)，1.80(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.05(3H，宽峰，3×CH)，3.87(1H，d，J＝15.9Hz，CH)，4.02(1H，d，J＝15.9Hz，CH)，4.19(1H，d，J＝12.9Hz，CH)，4.36(1H，d，J＝12.9Hz，CH)，7.25(1H，ddd，J＝7.6，4.9，0.9Hz，ArH)，7.35(1H，d，J＝7.7Hz，ArH)，7.70(1H，td，J＝7.6，1.7Hz，ArH)和8.60(1H，dq，J＝5.0，0.7Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 340(M++Na)；tr＝1.09min，流动相5％水-甲醇；HRMS(FAB+)C18H24NO2S(M++H)理论值318.1528，实测值318.1521；HPLC tr＝1.93min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例18：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-2-磺酰基)-乙酮和
实施例19：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-2-亚磺酰基)-乙酮
向1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酮(409mg，1.43mmol)的DCM(30mL)冷(-5℃)溶液中加入mCPBA(394mg，纯度60-77％)。将混合物在-5℃下搅拌1h，使其在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(EtOAc-DCM；梯度洗脱)纯化，得到实施例18化合物，为白色固体(24mg，5％)。mp 129-131℃；TLC的单斑点，Rf：0.70(30％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.54-1.76(12H，m，6×CH2)，2.04(3H，宽峰，3×CH)，4.67(2H，s，CH2)，7.53(1H，ddd，J＝7.8，4.9，1.8Hz，ArH)，7.97(1H，td，J＝7.7，1.8Hz，ArH)，8.08(1H，dt，J＝8.0，1.0Hz，ArH)和8.70(1H，dq，J＝5.0，0.8Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 318(M+-H)；tr＝0.97min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C17H22NO3S(M++H)理论值320.1320，实测值320.1315；HPLC tr＝2.14min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
得到实施例19化合物，为白色固体(368mg，85％)。mp 66-68℃；TLC的单斑点，Rf：0.60(30％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.58-1.76(6H，m，3×CH2)，1.81(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.04(3H，宽峰，3×CH)，4.05(1H，d，J＝15.6Hz，CH)，4.32(1H，d，J＝15.6Hz，CH)，7.38(1H，m，ArH)，7.90-8.20(2H，m，ArH)和8.61(1H，dq，J＝5.1，0.8Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 302(M+-H)；tr＝1.03min，流动相5％水-甲醇；HRMS(FAB+)C17H22NO2S(M++H)理论值304.1371，实测值304.1366；HPLC tr＝2.17min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例20：1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酮
在室温下，将净的2-巯基吡啶(42mg，0.38mmol)加入2-溴-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-乙酮(110mg，0.38mmol)的CH3CN(5mL)溶液中，然后将净的Et3N(0.107mL，0.76mmol)加入混合物，将反应物搅拌过夜。通过加入一小勺树脂2-氯三甲苯基氯将剩余痕量硫醇猝灭，搅拌1h，然后将混合物过滤，真空浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc 0-30％梯度)纯化，得到期望的化合物(97mg，80.6％)，为黄色油状物。TLC的单斑点，Rf0.43(己烷/EtOAc 7∶3)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.79-2.04(m，2H)，2.38-2.52(m，2H)，2.90-3.02(m，2H)，3.87(s，2H)，6.93(ddd，J＝7.4，5.0，1.2Hz，1H)，7.14(dt，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.20-7.27(m，3H)，7.29-7.36(m，2H)，7.42(ddd，J＝8.0，7.3，2.0Hz，1H)，8.21(ddd，J＝5.0，2.0，1.0Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z 318(M++H)，340(M++Na)；HPLC tr＝3.15min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例21：1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮
在室温下，将净的2-巯基-1-甲基咪唑(83mg，0.73mmol)加入2-溴-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-乙酮(210mg，0.73mmol)的CH3CN(7mL)溶液，然后将净的Et3N(0.203mL，1.46mmol)加入混合物，将反应物搅拌过夜，再搅拌4天。通过加入一小勺树脂2-氯三甲苯基氯将剩余痕量硫醇猝灭，搅拌1h，然后将混合物过滤，真空浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc 0-50％梯度)纯化，得到期望的化合物(179mg，76％)，为黄色油状物。TLC的单斑点，Rf0.18(己烷/EtOAc 5∶5)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：
1.74-1.92(m，2H)，2.29-2.44(m，2H)，2.69-2.84(m，2H)，3.59(s，3H)，3.84(s，2H)，6.85(d，J＝1.2Hz，1H)，6.96(d，J＝1.2Hz，1H)，7.13(dt，J＝8.7，2.5Hz，2H)，7.29(dt，J＝8.7，2.5Hz，2H)；LC/MS(APCI)m/z 321(M++H)；精确质量：(M+H)+理论值321.0823；实测值321.0824；HPLC tr＝2.15min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例22：1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-(噻吩-2-基甲磺酰基)-乙酮
实施例23：1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-(噻吩-2-基甲亚磺酰基)-乙酮
在0℃下，将净的m-CPBA(85mg，0.38mmol)加入1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酮(60mg，0.19mmol)的无水DCM(5mL)溶液，保持过夜。通过加入饱和NaHCO3溶液将反应猝灭。将水层用DCM萃取，将有机层依次用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，真空浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc 0-40％梯度)纯化，得到期望的实施例22砜(50.4mg，72％)，为白色固体；和实施例23亚砜(33.1mg，49％)，为白色固体。
实施例22：TLC的单斑点，Rf0.18(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[88.4-90.6℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.78-1.94(m，2H)，2.28-2.42(m，2H)，2.71-2.85(m，2H)，4.37(s，2H)，7.08(dt，J＝8.7，2.7Hz，2H)，7.32(dt，J＝8.9，2.5Hz，2H)，7.53(ddd，J＝7.4，4.7，1.2Hz，1H)，7.96(td，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.07(dt，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.61(ddd，J＝4.7，1.7，1.0Hz，1H)；LC/MS(APCI)348(M+-H)；HPLC tr＝2.06min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例23：TLC的单斑点，Rf0.09(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[121.9-123.3℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.78-2.04(m，2H)，2.24-2.48(m，2H)，2.72-2.98(m，2H)，3.72(d，J＝15.1Hz，1H)，3.98(d，J＝15.3Hz，1H)，7.10(d br，J＝8.6Hz，2H)，7.25-7.37(m，3H)，7.85-7.97(m，2H)，8.57(qd，J＝4.7，0.7Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z356(M++Na)；精确质量：(M++Na)理论值356.0482；实测值356.0484；HPLC tr＝2.14min(98.6％)，流动相10％水-乙腈。
实施例24：1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-乙酮
实施例25：1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-亚磺酰基)-乙酮
在0℃下，将净的m-CPBA(81mg，0.36mmol)加入1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(58.3mg，0.18mmol)的无水DCM(5mL)溶液，过夜。通过加入饱和NaHCO3溶液将反应猝灭。将水层用DCM萃取，将有机层依次用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，真空浓缩。粗产物经闪层析(DCM/MeOH 0-10％梯度)纯化，得到期望的实施例24砜(26.5mg，42％)，为白色固体；和实施例25亚砜(33.6mg，55％)，为白黄色油状物。
实施例24：TLC的单斑点，Rf0.83(DCM/MeOH 9∶1)；Mp＝[94.5-96.5℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.76-1.92(m，2H)，2.28-2.44(m，2H)，2.68-2.82(m，2H)，4.01(s，3H)，4.29(s，2H)，6.99(d，J＝0.7Hz，1H)，7.07(dt，J＝8.6，2.5Hz，2H)，7.12(d，J＝1.0Hz，1H)，7.32(dt，J＝8.6，2.7Hz，2H)；LC/MS(APCI)m/z353(M+)；HPLC tr＝1.95min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例25：TLC的单斑点，Rf0.34(DCM/MeOH 9∶1)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.76-1.94(m，2H)，2.27-2.47(m，2H)，2.72-2.89(m，2H)，3.88(s，3H)，4.17(d，J＝15.8Hz，1H)，4.60(d，J＝16.0Hz，1H)，6.97(d，J＝1.0Hz，1H)，7.09(d，J＝1.0Hz，1H)，7.14(dt，J＝8.6，2.5Hz，2H)，7.32(dt，J＝8.9，2.5Hz，2H)；LC/MS(APCI)m/z337(M+)；HPLC tr＝2.93min(＞91％纯度)，流动相30％水-甲醇。
实施例26：1-金刚烷-1-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(514mg，2.0mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次加入6-甲基吡啶-2-硫醇(275mg，2.2mmol)、三乙胺(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在乙酸乙酯和饱和碳酸钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(己烷-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(538mg，89％)。mp 115.5-116.5℃
TLC的单斑点，Rf：0.75(25％EtOAc/己烷)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.68-1.82(6H，m，3×CH2)，1.95(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.07(3H，宽峰，3×CH)，2.43(3H，s，CH3)，4.22(2H，s，CH2)，6.78(1H，d，J＝7.9Hz，ArH)，7.03(1H，d，J＝7.9Hz，ArH)和7.33(1H，t，J＝7.9Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 302(M++H)；tr＝1.60min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H24NOS(M++H)理论值302.1579，实测值302.1583；HPLC tr＝4.45min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例27：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-4-基硫烷基)-乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(514mg，2.0mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次加入吡啶4-硫醇(244mg，2.2mmol)、三乙胺(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在乙酸乙酯和饱和碳酸钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(己烷-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(494mg，86％)。mp 114-115℃；TLC的单斑点，Rf：0.32(25％EtOAc/DCM)；1HNMR(270MHz，CDCl3)δ1.70-1.82(6H，m，3×CH2)，1.90(6H，d，J＝2.8Hz，3×CH2)，2.08(3H，宽峰，3×CH)，4.01(2H，s，CH2)，7.08(2H，dd，J＝4.7，1.8Hz，ArH)和8.38(2H，dd，J＝4.7，1.8Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 288(M++H)；tr＝1.12min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C17H22NOS(M++H)理论值288.1422，实测值288.1420；HPLC tr＝2.64min (＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例28：1-金刚烷-1-基-2-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(514mg，2.0mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次加入4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(253mg，2.2mmol)、三乙胺(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在乙酸乙酯和饱和碳酸钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(己烷-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(340mg，58％)。mp 134.5-135.5℃；TLC的单斑点，Rf：0.22(10％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.60-1.80(6H，m，3×CH2)，1.87(6H，d，J＝2.8Hz，3×CH2)，2.05(3H，宽峰，3×CH)，3.63(3H，s，CH3)，4.47(2H，s，CH2)和8.09(1H，s，ArH)；LC/MS(ESI)m/z292(M++H)；tr＝1.69min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C15H22N3OS(M++H)理论值292.1484，实测值292.1484；HPLC tr＝1.96min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例29：6-(2-金刚烷-1-基-2-氧代-乙基硫烷基)-烟酸
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(514mg，2.0mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次加入6-巯基烟酸(326mg，2.1mmol)、三乙胺(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，用水稀释，用4N HCl中和，用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(CH3OH-DCM；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(430mg，65％)。mp 174-176℃
TLC的单斑点，Rf：0.46(50％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.65-1.80(6H，m，3×CH2)，1.95(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.00(3H，宽峰，3×CH)，4.28(2H，s，CH2)，7.31(1H，dd，J＝8.6，0.7Hz，ArH)，8.06(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz，ArH)和8.97(1H，dd，J＝2.2，0.7Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 332(M++H)；tr＝1.15min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H22NO3S(M++H)理论值332.1320，实测值332.1302；HPLC tr＝1.57min(95％)，流动相10％水-乙腈。
实施例30：1-(金刚烷-1-基)-2-[(6-甲基吡啶-2-)磺酰基]乙-1-酮和
实施例31：1-(金刚烷-1-基)-2-[(6-甲基吡啶-2-)亚磺酰基]乙-1-酮
向1-金刚烷-1-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-乙酮(373mg，1.24mmol)的DCM(30mL)冷(-5℃)溶液中加入mCPBA(342mg，纯度60-77％)。将混合物在-5℃下搅拌1h，使其在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(甲醇-DCM；梯度洗脱)纯化，得到实施例30化合物，为白色固体(33mg，8％)。mp 151-152℃；TLC的单斑点，Rf：0.70(25％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.56-1.72(6H，m，3×CH2)，1.77(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.05(3H，宽峰，3×CH)，2.60(3H，s，CH3)，4.67(2H，s，CH2)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，7.82(1H，t，J＝7.4Hz，ArH)和7.89(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 334(M++H)；tr＝1.06min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H24NO3S(M++H)理论值334.1477，实测值334.1458；HPLC tr＝2.45min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
得到实施例31化合物，为白色固体(270mg，69％)。mp 75-76℃；TLC的单斑点，Rf：0.55(25％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.59-1.76(6H，m，3×CH2)，1.81(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.04(3H，宽峰，3×CH)，2.57(3H，s，CH3)，4.03(1H，d，J＝15.4Hz，CH)，4.26(1H，d，J＝15.4Hz，CH)，7.21(1H，t，J＝4.4Hz，ArH)和7.80(2H，d，J＝4.4Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 318(M++H)；tr＝1.11min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H24NO3S(M++H)理论值334.1477，实测值334.1458；HPLC tr＝2.48min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例32：1-(金刚烷-1-基)-2-(吡啶-4-磺酰基)乙-1-酮和
实施例33：1-(金刚烷-1-基)-2-(吡啶-4-亚磺酰基)乙-1-酮
向1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-4-基硫烷基)-乙酮(370mg，1.29mmol)的DCM(30mL)冷(-5℃)溶液中加入mCPBA(355mg，纯度60-77％)。将混合物在-5℃下搅拌1h，在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(甲醇-DCM；梯度洗脱)纯化，得到实施例32化合物，为白色固体(25mg，6％)。mp 143-144℃；TLC的单斑点，Rf：0.51(35％EtOAc/DCM)；1HNMR(270MHz，CDCl3)δ1.61-1.70(6H，m，3×CH2)，1.74(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.05(3H，宽峰，3×CH)，4.33(2H，s，CH2)，7.79(2H，dd，J＝4.7，1.4Hz，ArH)和8.90(2H，dd，J＝4.7，1.4Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z320(M++H)；tr＝1.00min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C17H22NO3S(M++H)理论值320.1320，实测值320.1304；HPLC tr＝2.14min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
得到实施例33化合物，为白色固体(300mg，77％)。mp 136-138℃；TLC的单斑点，Rf：0.46(35％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.60-1.68(6H，m，3×CH2)，1.74(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.02(3H，宽峰，3×CH)，3.86(1H，d，J＝15.7Hz，CH)，4.21(1H，d，J＝15.7Hz，CH)，7.62(2H，dd，J＝4.7，1.3Hz，ArH)和8.78(2H，dd，J＝4.7，1.4Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 304(M++H)；tr＝1.02min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C17H22NO2S(M++H)理论值304.1371，实测值304.1359；HPLC tr＝2.02min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例34：6-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]硫烷基}-N-乙基吡啶-3-甲酰胺
用通用酰胺形成方法，由6-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]硫烷基}吡啶-3-甲酸(80mg，0.24mmol)和乙胺(2M THF溶液，0.24mL，0.48mmol)合成标题化合物。得到标题化合物(70mg，81％)，为白色固体。mp 135.5-137℃；TLC的单斑点，Rf：0.66(40％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.68-1.79(6H，m，3×CH2)，1.93(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.07(3H，宽峰，3×CH)，3.46(2H，m，CH2)，4.23(2H，s，CH2)，6.15(1H，s，NH)，7.22(1H，dd，J＝8.6，1.0Hz，ArH)，7.80(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz，ArH)和8.66(1H，d，J＝1.6Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 359(M++H)，tr＝1.19min(99％)，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C20H27N2O2S(M++H)理论值359.1793，实测值359.1773；HPLC tr＝2.64min(98％)，流动相10％水-乙腈。
实施例35：6-(2-金刚烷-1-基-2-氧代-乙基硫烷基)-N，N-二甲基-烟酰胺
用通用酰胺形成方法，由6-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]硫烷基}吡啶-3-甲酸(80mg，0.24mmol)和二甲胺(40％水溶液，0.06mL，0.48mmol)合成标题化合物。得到标题化合物(60mg，70％)，为白色固体。mp 62.5-64.5℃；TLC的单斑点，Rf：0.60(30％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.65-1.79(6H，m，3×CH2)，1.94(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.07(3H，宽峰，3×CH)，3.02(3H，s，CH3)，3.07(3H，s，CH3)，4.23(2H，s，CH2)，7.24(1H，dd，J＝8.3，0.8Hz，ArH)，7.53(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz，ArH)和8.41(1H，dd，J＝2.2，0.8Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z359(M++H)，tr＝1.09min(99％)，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C20H27N2O2S(M++H)理论值359.1793，实测值359.1778；HPLC tr＝2.61min(99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例36：6-(2-金刚烷-1-基-2-氧代-乙基硫烷基)-N-甲基-烟酰胺
用通用酰胺形成方法，由6-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]硫烷基}吡啶-3-甲酸(80mg，0.24mmol)和甲胺(40％水溶液，0.04mL，0.48mmol)合成标题化合物。得到标题化合物(38mg，46％)，为白色固体。mp 184-185.5℃；TLC的单斑点，Rf：0.57(30％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.63-1.80(6H，m，3×CH2)，1.94(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.07(3H，宽峰，3×CH)，2.97(3H，d，J＝5.0Hz，CH3)，4.23(2H，s，CH2)，6.22(1H，br，NH)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.80(1H，dd，J＝8.7，1.6Hz，ArH)和8.66(1H，d，J＝1.6Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z345(M++H)，tr＝1.11min(99％)，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C19H25N2O2S(M++H)理论值345.1637，实测值345.1623；HPLC tr＝2.40min(99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例37：6-(2-金刚烷-1-基-2-氧代-乙基硫烷基)-烟酰胺
用通用酰胺形成方法，由6-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]硫烷基}吡啶-3-甲酸(130mg，0.39mmol)和氨(7N的甲醇溶液，0.14mL，0.98mmol)合成标题化合物。得到标题化合物(38mg，30％)，为白色固体。mp 172-1735℃；TLC的单斑点，Rf：0.33(50％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.69-1.82(6H，m，3×CH2)，1.95(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.08(3H，br，3×CH)，4.24(2H，s，CH2)，5.98(2H，br，NH2)，7.26(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.86(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz，ArH)和8.72(1H，d，J＝2.2Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 331(M++H)，tr＝1.05min(99％)，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H23N2O2S(M++H)理论值331.1480，实测值331.1464；HPLC tr＝2.23min(99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例38：1-金刚烷-1-基-3-吡啶-3-基-丙烯酮
向金刚烷-1-基甲基酮(256mg，2.0mmol)的甲醇(10mL)溶液中依次加入吡啶-3-甲醛(carbaldehyde)(214mg，2.0mmol)、NaOH(200mg，5.0mmol)。将混合物在氮气下搅拌过夜，用1N HCl中和，用水稀释。将固体收集，用水洗涤，真空干燥。经闪柱(DCM-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(330mg，62％)。mp 107-108.5℃；TLC的单斑点，Rf：0.50(30％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.69-1.80(6H，m，3×CH2)，1.87(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.08(3H，br，3×CH)，7.24(1H，d，J＝15.7Hz，CH)，7.31(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz，ArH)，7.62(1H，d，J＝15.7Hz，CH)，7.86(1H，dt，J＝8.0，1.9Hz，ArH)，8.58(1H，dd，J＝4.6，1.8Hz，ArH)和8.77(1H，d，J＝2.2Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 268(M++H)；tr＝1.31min(＞99％)，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H22NO(M++H)理论值268.1701，实测值268.1699；HPLCtr＝3.17min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例39：1-金刚烷-1-基-3-吡啶-3-基-丙-1-酮
在常压下，将1-金刚烷-1-基-3-吡啶-3-基-丙烯酮(120mg，0.45mmol)的甲醇(20mL)溶液在10％Pd/C(75mg)存在下氢化12h。通过硅藻土过滤将催化剂除去后，将溶液浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(35mg，29％)。mp 43-44.5℃；TLC的单斑点，Rf：0.55(40％EtOAc/DCM)；1HNMR(270MHz，CDCl3)δ1.61-1.73(6H，m，3×CH2)，1.74(6H，d，J＝2.8Hz，3×CH2)，2.01(3H，宽峰，3×CH)，2.72-2.88(4H，m，2×CH2)，7.18(1H，dd，J＝7.7，4.9Hz，ArH)，7.50(1H，dd，J＝7.7Hz，ArH)和8.41-8.43(2H，m，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 270(M++H)；tr＝1.23min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H24NO(M++Na)理论值270.1858，实测值270.1855；HPLC tr＝3.15min(98％)，流动相10％水-乙腈。
实施例40：1-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮
在室温下，将净的2-巯基-1-甲基咪唑(72mg，0.63mmol)加入2-溴-1-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-乙酮(200mg，0.63mmol)的CH3CN(6mL)溶液，然后将净的Et3N(0.177mL，1.27mmol)加入混合物，将反应物搅拌36h。通过加入一小勺树脂2-氯三甲苯基氯将剩余痕量硫醇猝灭，搅拌1h，然后将混合物过滤，真空浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc0-50％梯度)纯化。得到期望的化合物(20mg，95％)，为透明油状物。TLC的单斑点，Rf0.2(己烷/EtOAc 5∶5)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：
1.19-1.66(m，6H，)，1.73-1.87(m，2H)，2.23-2.36(m，2H)，3.56(s，3H)，3.90(s，2H)，6.82(d，J＝1.4Hz，1H)，6.91(d，J＝1.4Hz，1H)，7.13-7.20(m，2H)，7.22-7.29(m，2H)；LC/MS(APCI)m/z349(M+)；HPLC tr＝2.80min (＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例41：1-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮
在室温下，将净的2-巯基-1-甲基咪唑(57mg，0.50mmol)加入2-溴-1-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙酮(150mg，0.50mmol)的CH3CN(5mL)溶液，然后将净的Et3N(0.139mL，1.00mmol)加入混合物，将反应物搅拌过夜和过夜。通过加入一小勺树脂2-氯三苯甲基氯将残余痕量硫醇猝灭，搅拌30min，然后将混合物过滤，真空浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc 0-40％梯度)纯化，得到期望的化合物(20mg，90％)，为黄色油状物。TLC的单斑点，Rf0.2(己烷/EtOAc 6∶4)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.52-1.74(m，4H)，1.80-1.92(m，2H)，2.42-2.54(m，2H)，3.58(s，3H)，3.88(s，2H)，6.84(d，J＝1.1Hz，1H)，6.94(d，J＝1.0Hz，1H)，7.12-7.19(m，2H)，7.23-7.30(m，2H)；LC/MS(APCI)m/z335(M+)；HPLC tr＝2.60min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例42：1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮
将1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-羟基-乙酮(72mg，0.32mmol)溶于无水THF(3mL)，在0℃下冷却。将NaH的THF(1+1mL)溶液加入混合物，搅拌10min，然后加入净的2-氯化皮考啉(2-pycolylchloride)盐酸盐(57.4mg，0.35mmol)，使反应物缓慢升温至室温过夜。22h后，通过加入水将反应猝灭，用乙酸乙酯萃取，将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗反应物经硅胶柱层析(己烷/EtOAc 0-70％梯度)纯化，得到标题化合物(43mg，43％)，为透明油状物。TLC的单斑点，Rf0.25(己烷/EtOAc 7∶3)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：
1.82-2.08(m，2H)，2.38-2.52(m，2H)，2.71-2.83(m，2H)，4.66(s，4H)，7.22-7.26(m，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(td，J＝7.7，1.9Hz，1H)，8.57(d br，J＝4.0Hz，1H)；HPLC tr＝2.35min(100％)，流动相20％水-甲醇。
实施例43：1-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-乙酮
实施例44：1-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-亚磺酰基)-乙酮
在0℃下，将净的m-CPBA(132mg，0.59mmol)加入1-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(100mg，0.29mmol)的无水DCM(5mL)溶液，保持40min。通过加入NaHCO3饱和溶液将反应猝灭。将水层用DCM萃取，将有机层依次用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，真空浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc0-80％梯度)纯化，得到期望的实施例43砜(11.6mg，11％)，为灰白色固体；和期望的实施例44亚砜(66.9mg，66％)，为透明油状物。
实施例43：TLC的单斑点，Rf0.51(己烷/EtOAc 2∶8)；Mp＝[138.4-141.3℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.52-1.76(m，4H)，1.76-1.92(m，2H)，2.34-2.48(m，2H)，3.99(s，3H)，6.98(s br，1H)，7.08-7.15(m，3H)，7.28-7.35(m，2H)；LC/MS(APCI)m/z 365(M+)；HPLC tr＝2.35min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例44：TLC的单斑点，Rf0.12(己烷/EtOAc 2∶8)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.46-1.76(m，4H)，1.76-1.96(m，2H)，2.42-2.58(m，2H)，3.87(s，3H)，4.20(d，J＝16.0Hz，1H)，4.66(d，J＝15.9Hz，1H)，6.95(sbr，1H)，7.08(d br，J＝0.8Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)；LC/MS(APCI)m/z351(M+，40)；HPLC tr＝2.21min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例45：1-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-乙酮
实施例46：1-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-亚磺酰基)-乙酮
在0℃下，将净的m-CPBA(229mg，1.03mmol)加入1-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(179mg，0.51mmol)的无水DCM(9mL)溶液，保持2小时。通过加入NaHCO3饱和溶液将反应猝灭。将水层用DCM萃取，然后将有机层依次用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，真空浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc0-80％梯度)纯化，得到期望的实施例45砜(84.1mg，43％)，为灰白色固体；和期望的实施例46亚砜(77.9mg，42％)，为黄色油状物。
实施例45：TLC的单斑点，Rf0.48(己烷/EtOAc 3∶7)；Mp＝[109.1-113.2℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.52-1.62(m，4H)，1.73-1.89(m，2H)，2.08-2.22(m，2H)，4.01(s，3H)，4.30(s，2H)，6.98(s，1H)，7.08-7.16(m，3H)，7.26-7.34(m，2H)；LC/MS(APCI)m/z403(M++Na)；HPLC(01177a-1)tr＝2.44min(98.8％)，流动相10％水-乙腈。
实施例46：TLC的单斑点，Rf0.10(己烷/EtOAc 3∶7)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.20-1.66(m，6H)，1.73-1.92(m，2H)，2.15-2.32(m，2H)，3.59(s，3H)，4.19(d，J＝16.5Hz，1H)，4.67(d，J＝16.2Hz，1H)，6.94(d，J＝1.1Hz，1H)，7.06(d，J＝1.1Hz，1H)，7.14-7.21(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)；LC/MS(APCI)m/z387.12(M++Na)；HPLC tr＝2.29min(98.9％)，流动相10％水-乙腈。
实施例47：1-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酮
在室温下，将净的2-巯基吡啶(66mg，0.59mmol)加入2-溴-1-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-乙酮(186.9mg，0.59mmol)的CH3CN(6mL)溶液中，然后将净的Et3N(0.165mL，1.18mmol)加入混合物，将反应物搅拌过夜。将反应物真空浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc 0-20％梯度)纯化，得到期望的化合物(158.7mg，77％)，为黄色油状物。TLC的单斑点，Rf0.32(己烷/EtOAc 8∶2)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.20-1.41(m，1H)，1.48-1.70(m，5H)，1.82-1.96(m，2H)，2.34-2.48(m，2H)，3.99(s，2H)，6.90(dd br，J＝7.4，4.9Hz，1H)，7.11(d br，J＝8.3Hz，1H)，7.26-7.34(m，4H)，7.40(td，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.16(dt br，J＝4.9Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z 368(M++Na)；精确质量(理论MH+)＝346.1027；(实测)＝346.1029；HPLC tr＝4.34min(91.5％)，流动相10％水-乙腈。
实施例48：1-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-2-(吡啶-2-磺酰基)-乙酮
实施例49：1-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-2-(吡啶-2-亚磺酰基)-乙酮
在0℃下，将净的m-CPBA(175mg，0.78mmol)加入1-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酮(135mg，0.39mmol)的无水DCM(7mL)溶液，保持2h30。通过加入NaHCO3饱和溶液将反应猝灭。将水层用DCM萃取，然后将有机层依次用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc 0-40％梯度)纯化，得到期望的实施例48砜(114.9mg，78％)，为白色固体；和期望的实施例49亚砜(28.1mg，19％)，为白色固体。
实施例48：TLC的单斑点，Rf0.16(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[95.0-98.5℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.19-1.36(m，2H)，1.36-1.62(m，4H)，1.72-1.90(m，2H)，2.06-2.24(m，2H)，4.37(s，2H)，7.09-7.16(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.52(ddd，J＝7.4，4.7，1.1Hz，1H)，7.95(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.05(d br，J＝7.7Hz，1H)，8.56(d br，J＝4.7Hz，1H)；精确质量(理论)＝378.0925；(实测)＝378.0919；HPLC tr＝2.65min(98.4％)，流动相10％水-乙腈。
实施例49：TLC的单斑点，Rf0.10(己烷/EtOAc 3∶7)；Mp＝[133.5-141.5℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.15-1.40(m，1H)，1.40-1.70(m，5H)，1.75-1.95(m，2H)，2.17-2.36(m，2H)，3.75(d，J＝15.6Hz，1H)，3.99(d，J＝15.6Hz，1H)，7.14-7.37(m，5H)，7.83-7.94(m，2H)，8.50(dt，J＝4.7，1.4Hz，1H)；精确质量(理论)＝362.0976；(实测)＝362.0982；HPLC tr＝2.63min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例50：1-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-2-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酮
在室温下，依次将5-羟基-2-甲基吡啶(14mg，0.12mmol)、K2CO3(33mg，0.24mmol)加入2-溴-1-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙酮(37.4mg，0.12mmol)的丙酮(3mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌21h，然后通过加入水将反应猝灭。用EtOAc(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物经闪层析(hex/EtOAc 0-40％梯度)纯化，得到期望的标题化合物(33.5mg，84％)，为透明油状物。TLC的单斑点，Rf0.11(己烷/EtOAc 6∶4)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.90-2.02(m，2H)，2.43(s，3H)，2.45-2.60(m，2H)，4.54(s，2H)，6.76(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.95(d，J＝3.0Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z330(M+)；HPLC tr＝2.85min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例51：1-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-2-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酮
在室温下，依次将5-羟基-2-甲基吡啶(43mg，0.39mmol)、K2CO3(108mg，0.78mmol)加入2-溴-1-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-乙酮(124.2mg，0.39mmol)的丙酮(5mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜(20h)，然后加入水将反应猝灭。用EtOAc(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物经闪层析(hex/EtOAc 0-40％梯度)纯化，得到标题化合物(120mg，89％)，为透明油状物。TLC的单斑点，Rf0.15(己烷/EtOAc 6∶4)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.26-1.70(m，2H)，1.78-1.94(m，2H)，2.28-2.42(m，2H)，2.42(s，3H)，4.56(s，2H)，6.68(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22-7.36(m，4H)，7.95(d，J＝3.0Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z344(M+)；HPLC tr＝3.22min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例52：3-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-丁-2-酮
在室温下，将净的2-巯基-1-甲基咪唑(40.8mg，0.35mmol)加入1-溴-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(98.5mg，0.35mmol)的CH3CN(5mL)溶液，然后将净的Et3N(0.098mL，0.70mmol)加入混合物，将反应物搅拌过夜。通过在30min内加入一小勺树脂2-氯三苯甲基氯捕集硫醇残余物，然后将混合物过滤，真空浓缩。粗混合物经闪层析(己烷/EtOAc0-40％梯度)纯化，得到期望的化合物(108.5mg，100％)，为棕色固体。TLC的单斑点，Rf0.47(MeOH/DCM 1∶9)；Mp＝[43.7-47.3℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：
1.46(s，6H)，3.59(s，3H)，3.86(s，2H)，6.84(d，J＝1.1Hz，1H)，6.94(d，J＝1.4Hz，1H)，7.07-7.15(m，2H)，7.23-7.30(m，2H)；精确质量：理论(M++H)309.0823；实测309.0811；HPLC tr＝2.06min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例53：1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酮
在室温下，依次将5-羟基-2-甲基吡啶(39mg，0.36mmol)、K2CO3(99.5mg，0.72mmol)加入2-溴-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-乙酮(104mg，0.36mmol)的丙酮(5mL)溶液。将反应物在室温下搅拌24h，然后加入水猝灭。用EtOAc(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物经闪层析(己烷/EtOAc 0-50％梯度)纯化，得到标题化合物(116.2mg，＞99％)，为橙色固体。TLC的单斑点，Rf0.13(己烷/EtOAc6∶4)；Mp＝[48.5-50.3℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.84-2.05(m，2H)，2.44(s，3H)，2.38-2.51(m，2H)，2.77-2.90(m，2H)，4.50(s，2H)，6.83(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.29-7.37(m，2H)，7.98(1H，d，J＝3.0Hz)；LC/MS(APCI)m/z316(M+)；HPLC tr＝2.29min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例54：1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酮
在室温下，依次将5-羟基-2-甲基吡啶(60mg，0.55mmol)、K2CO3(152mg，1.10mmol)加入2-溴-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙酮(150mg，0.55mmol，不纯化合物)的丙酮(7mL)溶液。将反应物在室温下搅拌20h，然后加入水猝灭。用EtOAc(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物经闪层析(己烷/EtOAc 0-50％梯度)纯化，得到标题化合物(29mg，17％)，为橙色固体。TLC的单斑点，Rf0.14(己烷/EtOAc 6∶4)；Mp＝[75.3-81.4℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.19-1.29(m，2H)，1.69-1.75(m，2H)，2.44(s，3H)，4.55(s，2H)，6.94(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(s，4H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z302(M+)；HPLC tr＝2.03min(97％)，流动相10％水-乙腈。
实施例55：1-金刚烷-1-基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙酮
在室温下，将K2CO3(107mg，0.78mmol)加入1-金刚烷基溴代甲基酮(100mg，0.39mmol)和5-三(氟甲基)-2-吡啶醇(64mg，0.39mmol)的丙酮(5mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌20h，然后加入水猝灭。用EtOAc(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物经闪层析(己烷/EtOAc 0-20％梯度)纯化，得到标题化合物(118.6mg，90％)，为白色固体。TLC的单斑点，Rf0.22(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[101.7-103.5℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ2.65-2.83(m，2H)，1.93(d，J＝2.7Hz，6H)，2.08(br s，3H)，4.85(s，2H)，6.58(d br，J＝10.4Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)；LC/MS(APCI)m/z338(M+-H)，339(M+)；精确质量：理论(M++H)340.1519；实测340.1521；HPLC tr＝2.20min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例56：1-金刚烷-1-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-乙酮
在0℃下，将净的NaH(23mg，1.56mmol)加入6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醇(0.098mL，0.78mmol)的无水THF(5mL)溶液中，搅拌30min。然后通过导管将1-金刚烷基溴代甲基酮(200mg，0.78mmol)加入悬浮液，将反应物搅拌24h。通过加入水将反应猝灭。用EtOAc(×2)进行萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物经闪层析(己烷/EtOAc 0-20％梯度)纯化，得到标题化合物(76.6mg，28％)，为白色固体。TLC的单斑点，Rf0.31(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[105.7-109.8℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.58-1.80(m，6H)，1.80(d，J＝2.7Hz，6H)，2.01(s br，3H)，4.38(s，2H)，4.63(s，2H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.65(s br，1H)；LC/MS(APCI)m/z376(M++Na)；精确质量：理论(M++H)354.1675；实测354.1664；HPLC tr＝3.22min(96.6％)，流动相5％水-甲醇。
实施例57：1-金刚烷-1-基-2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-乙酮
在室温下，将K2CO3(108mg，0.78mmol)加入1-金刚烷基溴代甲基酮(100mg，0.39mmol)和5-氯-3-吡啶醇(50mg，0.39mmol)的丙酮(5mL)溶液。将反应物搅拌20h，然后加入水猝灭。用EtOAc(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物经闪层析(己烷/EtOAc 0-30％梯度)纯化，得到标题化合物(89.9mg，75.5％)，为珠光白色固体。TLC的单斑点，Rf0.34(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[126.5-128.0℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.63-1.82(m，6H)，1.88(d，J＝2.5Hz，6H)，2.07(s br，3H)，4.89(s，2H)，7.06-7.12(m，1H)，8.12(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(d，J＝1.4Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z328(M++Na)；精确质量：理论(M++H)306.1255；实测306.1244；HPLC tr＝2.82min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例58：1-金刚烷-1-基-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-乙酮
在室温下，将K2CO3(108mg，0.78mmol)加入1-金刚烷基溴代甲基酮(100mg，0.39mmol)和6-氯-2-吡啶醇(50.5mg，0.39mmol)的丙酮(5mL)溶液。将反应物在室温下搅拌20h，然后加入水猝灭。用EtOAc(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物无需任何纯化，将期望的醚(119mg，＞99％)分离，为白色固体。TLC的单斑点，Rf0.40(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[89.5-93.2℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.65-1.82(m，6H)，1.93(d，J＝2.5Hz，6H)，2.06(s br，3H)，5.10(s，2H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝8.3Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z328(M++Na)；精确质量：理论(M++H)306.1255；实测306.1261；HPLC tr＝4.04min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例59：1-金刚烷-1-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基硫烷基)-乙酮
在室温(T＝16℃)下，将NaOH(1M的水溶液，1.08mL，1.08mmol)加入硫代乙酸S-(2-金刚烷-1-基-2-氧代-乙基)酯(272mg，1.08mmol)的丙酮(5mL)溶液。当原料消耗完后，通过导管加入5-氯甲基-2-三氟甲基-吡啶(211mg，1.08mmol)和Et3N(150μL，1.08mmol)的CH3CN(5mL)溶液，搅拌过夜。将反应用水猝灭，用EtOAc(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗产物经闪层析(己烷/EtOAc0-10％梯度)纯化，得到期望的化合物(78.6mg，20％)，为黄色固体。TLC的单斑点，Rf0.50(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[79.7-82.2℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.58-1.80(m，6H)，1.80(d，J＝2.7Hz，6H)，2.02(s br，3H)，3.18(s，2H)，3.76(s，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.65(s br，1H)；LC/MS(APCI)m/z368(M+-1H)；精确质量：理论(M+H)+370.1447；实测370.1436；HPLC tr＝3.44min(97.5％)，流动相10％水-乙腈。
实施例60：1-金刚烷-1-基-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-乙酮
在室温下，将K2CO3(108mg，0.78mmol)加入1-金刚烷基溴代甲基酮(100mg，0.39mmol)和2-氯-3-吡啶醇(50.5mg，0.39mmol)的丙酮(5mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌20h，然后加入水猝灭反应。用EtOAc(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物无需任何纯化，将期望的化合物(117.4mg，98％)分离，为灰白色固体。TLC的单斑点，Rf0.26(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[124.2-128.9℃]；1HNMR(270MHz，CDCl3)：δ1.63-1.82(m，6H)，1.88(d，J＝2.8Hz，6H)，2.05(s br，3H)，4.94(s，2H)，6.92(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，7.96(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z328.04(M++Na)；精确质量：理论(M++H)306.1255；实测306.1246；HPLC tr＝2.38min(99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例61：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-3-基氧基)-乙酮
向3-羟基吡啶(95mg，1.0mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入CH3ONa(60mg，1.1mmol)。在室温下，将混合物在氮气下搅拌30min，蒸发至干，加入金刚烷-1-基溴代甲基酮(257mg，1.0mmol)的DMF(3mL)溶液。将混合物在氮气下搅拌过夜，用水稀释，用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(50mg，18％)。mp 73-75℃；TLC的单斑点，Rf：0.57(50％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.75-1.82(6H，m，3×CH2)，1.92(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.08(3H，br，3×CH)，4.91(2H，s，CH2)，7.10-7.21(2H，m，ArH)，8.22(1H，dd，J＝4.6，1.3Hz，ArH)和8.26(1H，d，J＝2.7Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 270(M+-H)，tr＝1.09min(99％)，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)理论C17H22NO2(M++H)272.1651，实测272.1672；HPLC tr＝2.39min(96％)，流动相10％水-乙腈。
实施例62：1-金刚烷-1-基-2-(6-氯-吡啶-3-基甲基硫烷基)-乙酮
向1-(金刚烷-1-基)-2-(乙酰基硫烷基)乙-1-酮(504mg，2.0mmol)的丙酮(4mL)溶液中加入1N NaOH(2.0mL，2.0mmol))。在室温下，将混合物在氮气氛下搅拌1h，加入2-氯-5-(氯甲基)吡啶(324mg，2.0mmol)的CH3CN-Et3N(4mL-2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌24h，使其在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(EtOAc-己烷梯度洗脱)纯化，得到产物(220mg，33％)，为灰白色固体。mp 88-90℃；TLC的单斑点，Rf：0.66(30％EtOAc/己烷)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.63-1.81(6H，m，3×CH2)，2.03(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.04(3H，br，3×CH)，3.19(2H，s，CH2)，3.68(2H，s，CH2)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.68(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz，ArH)和8.31(1H，d，J＝2.5Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 334(M+-H)，tr＝1.30min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)理论C18H23ClNOS(M++H)336.1189，实测336.1171；HPLC tr＝4.10min(95％)，流动相30％水-乙腈。
实施例63：1-金刚烷-1-基-2-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-乙酮
向1-金刚烷-1-基-2-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙酮(200mg，0.69mmol)的DCM(20mL)冷溶液中加入mCPBA(188mg，纯度60-77％)。将混合物在-10℃下搅拌50min，使其在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(甲醇-DCM；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(180mg，85％)。mp 124.5-127℃；TLC的单斑点，Rf：0.49(10％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62-1.84(12H，m，6×CH2)，2.07(3H，br，3×CH)，3.97(3H，s，CH3)，4.62(1H，d，J＝15Hz，CH)，5.09(1H，d，J＝15Hz，CH)和8.20(1H，s，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 306(M+-H)；)，tr＝0.93min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)理论C15H21N3O2SNa(M++Na)330.1252，实测330.1223；HPLC tr＝2.10min(94％)，流动相10％水-乙腈。
实施例64：1-金刚烷-1-基-2-(6-氯-吡啶-3-基甲磺酰基)-乙酮和
实施例65：1-金刚烷-1-基-2-(6-氯-吡啶-3-基甲亚磺酰基)-乙酮
向1-金刚烷-1-基-2-(6-氯-吡啶-3-基甲基硫烷基)-乙酮(180mg，0.54mmol)的DCM(20mL)冷溶液中加入mCPBA(147mg，纯度60-77％)。将混合物在-10℃下搅拌45min，使其在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(EtOAc-DCM；梯度洗脱)纯化，得到实施例64化合物，为白色固体(28mg，14％)。mp 159-161℃；TLC的单斑点，Rf：0.69(20％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62-1.78(6H，m，3×CH2)，1.79(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.08(3H，br，3×CH)，3.90(2H，s，CH2)，4.52(2H，s，CH2)，7.38(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.82(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz，ArH)和8.47(1H，d，J＝2.5Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 366(M+-H)；)，tr＝1.02min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H22ClNO3SNa(M++Na)理论值390.0907，实测值390.0886；HPLC tr＝1.02min(96％)，流动相10％水-乙腈。
得到实施例65化合物，为白色固体(92mg，48％)。mp 153-154℃；TLC的单斑点，Rf：0.27(20％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.63-1.77(12H，m，6×CH2)，2.07(3H，br，3×CH)，3.55(1H，d，J＝16Hz，CH)，3.96(1H，d，J＝16Hz，CH)，4.00(1H，d，J＝14Hz，CH)，4.24(1H，d，J＝14Hz，CH)，7.37(1H，d，J＝8.2Hz，ArH)，7.68(1H，dd，J＝8.2，2.5Hz，ArH)和8.27(1H，d，J＝2.4Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 350(M+-H)；)，tr＝1.00min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H22ClNO2SNa(M++Na)理论值374.0957，实测值374.0946；HPLC tr＝1.45min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例66：1-金刚烷-1-基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基)-乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(514mg，2.0mmol)的乙腈(15mL)溶液中依次加入6-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇(360mg，2.2mmol)、三乙胺(0.5mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(610mg，86％)。mp 141-142℃；TLC的单斑点，Rf：0.72(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.69-1.80(6H，m，3×CH2)，1.94(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.08(3H，br，3×CH)，4.26(2H，s，CH2)，7.30(1H，t，J＝8.6Hz，ArH)，7.64(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz，ArH)和8.55(1H，s，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 354(M+-H)；tr＝1.50min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H20F3NOSNa(M++Na)理论值378.1115，实测值378.109；HPLCtr＝6.63min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例67：1-金刚烷-1-基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-乙酮和
实施例68：1-金刚烷-1-基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-亚磺酰基)-乙酮
向1-金刚烷-1-基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基)-乙酮(470mg，1.32mmol)的DCM(40mL)冷(-5℃)溶液中加入mCPBA(362mg，纯度60-77％)。将混合物在-5℃下搅拌45min，使其在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(EtOAc-己烷；梯度洗脱)纯化，得到实施例67化合物，为白色固体(157mg，31％)。mp 138-139℃；TLC的单斑点，Rf：0.42(40％EtOAc/己烷)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.54-1.77(12H，m，6×CH2)，2.06(3H，br，3×CH)，4.72(2H，s，CH2)，8.25(2H，s，ArH)和8.93(1H，s，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 386(M+-H)；tr＝2.59min，流动相20％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H20F3NO3SNa(M++Na)理论值410.1014，实测值410.0985；HPLC tr＝2.36min(97％)，流动相10％水-乙腈。
得到实施例68化合物，为白色固体(118mg，24％)。TLC的单斑点，Rf：0.36(40％EtOAc/己烷)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.67-1.81(12H，m，6×CH2)，2.05(3H，br，3×CH)，4.08(1H，d，J＝15Hz，CH)，4.35(1H，d，J＝15Hz，CH)，4.38(2H，s，CH2)，)，8.18(2H，s，ArH)和8.86(1H，s，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 370(M+-H)；tr＝2.92min，流动相20％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H20F3NO2SNa(M++Na)理论值394.1065，实测值394.1042；HPLC tr＝2.41min(98％)，流动相10％水-乙腈。
实施例69：1-金刚烷-1-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲磺酰基)-乙酮
在0℃下，将净的m-CPBA(76mg，0.33mmol)加入1-金刚烷-1-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基硫烷基)-乙酮(60.8mg，0.16mmol)的无水DCM(4mL)溶液，保持1小时。通过加入NaHCO3饱和溶液将反应猝灭，用DCM萃取，依次用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩。粗混合物经硅胶闪层析纯化，用0-40％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到期望的砜(18.3mg，28％)，为白色固体。TLC的单斑点，Rf0.14(己烷/EtOAc 8∶2)；Mp＝[145.3-149.1℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：
1.60-1.76(m，6H)，1.79(d，J＝2.7Hz，6H)，2.08(br s，3H)，3.93(s，2H)，4.07(s，2H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.80(s，1H)；LC/MS(APCI)m/z400(M+-H)；HPLC tr＝2.12min(97％)，流动相10％水-甲醇。
实施例70：2-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酮
在室温下，将K2CO3(113mg，0.82mmol)加入2-溴-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酮(100mg，0.41mmol)和5-羟基-2-甲基吡啶(45mg，0.41mmol)的丙酮(5mL)溶液。将反应物在室温下搅拌20h，然后加入水猝灭。用EtOAc(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物经闪层析(DCM/MeOH 0-5％梯度)纯化，得到期望的化合物(62.7mg，57％)，为黄色油状物。TLC的单斑点，Rf0.46(DCM/MeOH 9∶1)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ2.22(6H，s)，2.27(3H，s)，2.46(3H，s)，4.86(2H，s)，6.84(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.8，8.5Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)；LC/MS(APCI)m/z270(M++H)；HPLC tr＝1.84min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例71：3-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-丁-2-酮
在室温下，将5-羟基-2-甲基吡啶(46mg，0.42mmol)和K2CO3(116mg，0.84mmol)加入1-溴-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(116mg，0.42mmol)的丙酮(5mL)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用水猝灭。用EtOAc(2x)萃取，然后将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物经闪层析(己烷/EtOAc 0-40％梯度)纯化，得到期望的化合物(67mg，53％)，为灰白色固体。TLC的单斑点，Rf0.9(己烷/EtOAc 7∶3)；Mp＝[68.5-70.9℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.54(s，6H)，2.42(s，3H)，4.55(s，2H)，6.82(dd，J＝3.0，8.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.27-7.36(m，2H)，7.96(d，J＝3.0Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z304(M+)；HPLC tr＝1.98min(99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例72：2-(吡啶-3-基氧基)-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酮
在室温下，将K2CO3(113mg，0.82mmol)加入2-溴-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酮(100mg，0.41mmol)和3-羟基吡啶(39mg，0.41mmol)的丙酮(5mL)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用水猝灭。用EtOAc(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物经闪层析(己烷/EtOAc 0-40％梯度)纯化，得到期望的化合物(17.3mg，17％)，为棕色油状物。TLC的单斑点，Rf0.9(己烷/EtOAc 7∶3)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ2.24(s，6H)，2.28(s，3H)，4.90(s，2H)，6.86(s，2H)，7.21(t，J＝2.7Hz，2H)，8.25(t，J＝3.0Hz，1H)，8.31(s br，1H)；LC/MS(APCI)m/z256(M++H)；HPLC tr＝1.85min(98.8％)，流动相10％水-乙腈。
实施例73：2-(吡啶-2-基硫烷基)-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酮
在室温下，将Et3N(0.136mL，0.98mmol)加入2-溴-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酮(119mg，0.49mmol)和2-巯基吡啶(54mg，0.49mmol)的CH3CN(5mL)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用NH4Cl饱和溶液猝灭。用DCM(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物经闪层析(己烷/EtOAc 0-30％梯度)纯化，得到期望的化合物(137mg，＞99％)，为黄色油状物。TLC的单斑点，Rf0.6(己烷/EtOAc 6∶4)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ2.26(s，9H)，4.46(s，2H)，6.82(s，2H)，6.96(dd，J＝7.4，5.0Hz，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.47(td，J＝6.0，1.7Hz，1H)，8.32(d br，J＝5.0Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z272(M++H)；HPLC tr＝2.56min(98％)，流动相10％水-乙腈。
实施例74：2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酮
在室温下，将Et3N(0.239mL，0.98mmol)加入2-溴-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酮(208mg，0.86mmol)和2-巯基-1-甲基咪唑(98mg，0.86mmol)的CH3CN(8mL)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用NH4Cl饱和溶液猝灭。用DCM(×2)萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗残余物经闪层析(己烷/EtOAc 0-40％梯度)纯化，得到期望的化合物(229mg，97％)，为黄色油状物。TLC的单斑点，Rf0.23(己烷/EtOAc 6∶4)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ2.10(s，6H)，2.25(s，3H)，4.32(s，2H)，6.79(s，2H)，6.87(s br，1H)，7.00(s br，1H)；LC/MS(APCI)m/z275(M++H)；HPLC tr＝1.99min(99.5％)，流动相10％水-乙腈。
实施例75：2-(吡啶-2-磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酮
在室温下，将净的m-CPBA(125mg，0.56mmol)加入1-2，4，6-三甲苯基-2-(吡啶-2-基硫基)乙酮(53mg，0.19mmol)的DCM(10mL)溶液，搅拌过夜。通过加入NaHCO3(10mL)饱和溶液将反应猝灭，用DCM萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩。粗混合物经硅胶闪层析纯化，用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱，得到期望的化合物(47.5mg，62％)，为白色固体。TLC的单斑点，Rf0.31(PE/EtOAc 7∶3)；Mp＝[95.7-101.8℃]；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ2.19(s，6H)，2.23(s，3H)，4.89(s，1H)，6.77(s，2H)，7.50-7.57(m，1H)，7.95(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，8.04-8.10(m，1H)，8.69(dt，J＝4.7，0.8Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z304(M++H)；HPLC tr＝1.90min(93％)，流动相10％水-乙腈。
实施例76：1-金刚烷-1-基-2-(1-氧基-吡啶-2-基甲磺酰基)-乙酮
向1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-2-基甲亚磺酰基)-乙酮(1.7g，5.65mmol)的DCM(100mL)溶液中加入mCPBA(2.44g，纯度60-77％)。将混合物在室温下搅拌12h，使其在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(甲醇-DCM；梯度洗脱)纯化，得到白色固体(700mg，35％)。mp 225-227.5℃；TLC的单斑点，Rf：0.46(5％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.60-1.77(6H，m，3×CH2)，1.82(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.05(3H，宽峰，3×CH)，4.60(2H，s，CH2)，)，4.93(2H，s，CH2)，7.27-7.33(2H，m，ArH)，7.46(1H，dd，J＝5.5，4.4Hz，ArH)和8.21(1H，dd，J＝4.4，3.0Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 350(M++H)；tr＝1.65min，流动相10％水-甲醇；HRMS(FAB+)C18H24NO4S(M++H)理论值350.1426，实测值350.1414；HPLC tr＝1.80min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例77：1-金刚烷-1-基-2-(4-甲基-4H-H，2，4]三唑-3-磺酰基)-乙酮
向1-金刚烷-1-基-2-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫烷基)-乙酮(250mg，0.86mmol)的DCM(20mL)溶液中加入mCPBA(400mg，纯度60-77％)。将混合物在室温下搅拌12h，使其在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(EtOAc-DCM；梯度洗脱)纯化，得到白色固体(85mg，31％)。mp149-150℃；TLC的单斑点，Rf：0.51(30％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.60-1.80(12H，m，6×CH2)，2.05(3H，br，3×CH)，4.02(3H，s，CH3)，4.71(2H，s，CH2)和8.17(1H，s，ArH)；LC/MS(ESI)m/z322(M+-H)；tr＝1.61min，流动相10％水-甲醇；HPLC tr＝1.65min(97％)，流动相10％水-乙腈。
实施例78：1-金刚烷-1-基-2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(643mg，2.5mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(331mg，2.5mmol)、三乙胺(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在乙酸乙酯和饱和碳酸钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(DCM-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(670mg，87％)。mp 102-105℃；TLC的单斑点，Rf：0.37(8％EtOAc/DCM)；1HNMR(270MHz，CDCl3)δ1.65-1.80(6H，m，3×CH2)，1.90(6H，d，J＝2.8Hz，3×CH2)，2.06(3H，br，3×CH)，2.69(3H，s，CH3)和4.48(2H，s，CH2)；LC/MS(ESI)m/z 309(M++H)；tr＝2.58min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C15H20N2OS2Na(M++Na)理论值331.0915，实测值331.0873；HPLC tr＝2.67min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例79：1-金刚烷-1-基-2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-磺酰基)-乙酮
实施例80：1-金刚烷-1-基-2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-亚磺酰基)-乙酮
向1-金刚烷-1-基-2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-乙酮(532mg，1.72mmol)的DCM(20mL)冷(-5℃)溶液中加入mCPBA(517mg，纯度60-77％)。将混合物在-5℃下搅拌1.5h，使其在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(EtOAc-DCM；梯度洗脱)纯化，得到实施例79化合物，为白色固体(60mg，10％)。mp 111-113℃；TLC的单斑点，Rf：0.69(12％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.65-1.75(6H，m，3×CH2)，1.76(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.06(3H，br，3×CH)，2.89(3H，s，CH3)和4.75(2H，s，CH2)；LC/MS(ESI)m/z 341(M++H)；tr＝1.95min，流动相10％水-甲醇；HPLC tr＝2.02min(95％)，流动相10％水-乙腈。
得到实施例80化合物，为白色固体(310mg，56％)。TLC的单斑点，Rf：0.37(12％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.66-1.79(6H，m，3×CH2)，1.82(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.06(3H，br，3×CH)，2.85(3H，s，CH3)和4.44(2H，q，J＝15Hz，CH2)；LC/MS(ESI)m/z 325(M++H)；tr＝2.00min，流动相20％水-甲醇；HPLC tr＝2.00min(99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例81：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-4-基甲基硫烷基)-乙酮
向1-(金刚烷-1-基)-2-(乙酰基硫烷基)乙-1-酮(920mg，3.6mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入1N NaOH(4.0mL，4.0mmol))。在室温下，将混合物在氮气下搅拌1h，加入4-氯化皮考啉(4-picolyl chloride)(591mg，5.7mmol)的CH3CN-Et3N(10mL-4mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌24h，使其在EtOAc和盐水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(EtOAc-DCM，梯度洗脱)纯化，得到产物(205mg，19％)，为黄色油状物。TLC的单斑点，Rf：0.33(20％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62-1.75(6H，m，3×CH2)，1.78(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.01(3H，br，3×CH)，3.17(2H，s，CH2)，3.66(2H，s，CH2)，7.24(2H，d，J＝5.1Hz，ArH)和8.53(2H，d，J＝5.1Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 302(M++H)，tr＝2.90min，流动相10％水-甲醇；HPLC tr＝3.06min(95％)，流动相10％水-乙腈。
实施例82：1-2，4，6-三甲苯基(mesityl)-2-(吡啶-2-基亚磺酰基)乙酮
在-10℃下，向1-2，4，6-三甲苯基-2-(吡啶-2-基硫基)乙酮(105mg，0.39mmol)的DCM(10mL)溶液中加入m-CPBA(95.6mg，0.43mmol)。将混合物在-10℃下搅拌10min，然后用NaHCO3饱和溶液猝灭，用DCM(×2)萃取，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶闪层析纯化，用0-40％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到期望的化合物(91mg，82％)，为黄色油状物。TLC的单斑点，Rf0.19(EtOAc/PE 4∶6)；1H NMR(CDCl3，270MHz)δ2.25(s，9H)，4.20(d，J＝15.7Hz，1H)，4.52(d，J＝15.8Hz，1H)，6.81(s，2H)，7.34-7.39(m，1H)，7.92(td，J＝7.4，1.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，8.58(d，J＝4.7Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z288(M++H)；精确质量：理论(M++H)288.1053；实测288.1052；HPLC tr＝1.84min(96％)，流动相10％水-乙腈。
实施例83：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-4-基甲磺酰基)-乙酮
实施例84：1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-4-基甲亚磺酰基)-乙酮
向1-金刚烷-1-基-2-(吡啶-4-基甲基硫烷基)-乙酮(120mg，0.4mmol)的DCM(12mL)冷(-5℃)溶液中加入mCPBA(120mg，纯度60-77％)。将混合物在-5℃下搅拌1h，在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(CH3OH-DCM；梯度洗脱)纯化，得到实施例83化合物，为浅灰色固体(35mg，26％)。mp 119-123℃；TLC的单斑点，Rf：0.67(10％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62-1.78(12H，m，6×CH2)，2.07(3H，br，3×CH)，3.88(2H，s，CH2)，4.51(2H，s，CH2)，7.42(2H，dd，J＝4.4，1.3Hz，ArH)和8.64(2H，dd，J＝4.4，1.3Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 334(M++H)；tr＝1.85min，流动相10％水-甲醇
HRMS(ESI)C18H24NO3S(M++H)理论值334.1477，实测值334.1443；HPLC tr＝1.95min(98％)，流动相10％水-乙腈。
得到实施例84化合物，为白色固体(62mg，49％)。TLC的单斑点，Rf：0.51(10％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62-1.76(12H，m，6×CH2)，2.05(3H，br，3×CH)，3.57(1H，d，J＝16Hz，CH)，3.96(1H，d，J＝16Hz，CH)，4.00(1H，d，J＝14Hz，CH)，4.24(1H，d，J＝13Hz，CH)，7.24(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz，ArH)和8.63(2H，dd，J＝4.4，1.6Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z 318(M++H)；tr＝1.80min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H24NO2S(M++H)理论值318.1528，实测值318.1510；HPLC tr＝1.92min(99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例85：2-((4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-金刚烷基乙酮
在室温下，将(4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(178mg，1.28mmol)、1-金刚烷基溴代甲基酮(275mg，1.07mmol)和碳酸钾(888mg，6.43mmol)在丙酮(8mL)中的混合物搅拌72h。将混合物用水猝灭，用EtOAc(×2)萃取，用水(×2)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶闪层析纯化，用0-5％甲醇/DCM梯度洗脱)，得到期望的产物(96.5mg，29％)，为灰白色浆状固体。TLC的单斑点，Rf0.49(MeOH/DCM 5∶95)；1H NMR(CDCl3，270MHz)δ：1.59-1.75(m，6H)，1.77(d，J＝2.8Hz，6H)，1.99(s br，3H)，3.89(s，3H)，4.26(s，2H)，4.46(s，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.06(d，J＝2.5Hz，1H)；LC/MS(APCI)m/z316(M++H)；精确质量：理论(M++H)316.1907；实测316.1892；HPLC tr＝2.89min(94％)，流动相10％水-乙腈。
实施例86：2-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1-金刚烷基乙酮
在室温下，将(3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(128mg，0.92mmol)、1-金刚烷基溴代甲基酮(198mg，0.77mmol)和碳酸铯(500mg，1.53mmol)在丙酮(10mL)中的混合物搅拌15h。将混合物过滤，真空浓缩，经闪层析(0-25％-50％石油醚/EtOAc)纯化，得到期望的产物(161mg，66.2％收率)，为透明黄色油状物。TLC的单斑点，Rf0.6(石油醚/EtOAc 5∶5)；1H NMR(CDCl3，270MHz)：δ1.63-1.77(m，6H)，1.83(br s，6H)，2.03(brs，3H)，3.88-3.91(m，3H)，4.42-4.46(m，2H)，4.57(d，J＝3.0Hz，2H)，6.62(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，7.00-7.06(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)；)；LC/MS(ESI)t＝2.20min m/z316(M++H)；HPLC t＝3.05min(91.83％)，流动相10％水-乙腈。
实施例87：1-(金刚烷-1-基)-2-[(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫烷基]乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(298mg，1.16mmol)的乙腈(8mL)溶液中依次加入4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(150mg，1.16mmol)、三乙胺(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在乙酸乙酯和饱和碳酸钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-甲醇；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(190mg，54％)。mp 113-114℃；TLC的单斑点，Rf：0.20(8％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62-1.80(m，6H，3×CH2)，1.85(d，J＝2.8Hz，6H，3×CH2)，2.15(宽峰，3H，3×CH)，2.39(s，3H，CH3)，3.49(s，3H，CH3)和4.39(s，2H，CH2)；LC/MS(ESI)m/z306(M+H)+；tr＝1.58min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C16H24N3OS(M+H)+理论值306.1640，实测值306.1627；HPLC tr＝1.82min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例88：1-(金刚烷-1-基)-2-[(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫烷基]乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(463mg，1.8mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(266mg，2.0mmol)、三乙胺(2mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在DCM和盐水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(504mg，91％)。mp 198-199℃；TLC的单斑点，Rf：0.29(20％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62-1.80(m，6H，3×CH2)，1.85(d，J＝2.8Hz，6H，3×CH2)，2.15(宽峰，3H，3×CH)，2.39(s，3H，CH3)，3.49(s，3H，CH3)和4.39(s，2H，CH2)；LC/MS(ESI)m/z310(M+H)+；tr＝1.83min，流动相5％水-甲醇；HRMS(ESI)C14H20N3OS2(M+H)+理论值310.1048，实测值310.1037；HPLC tr＝1.96min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例89：1-(金刚烷-1-基)-2-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫烷基]乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(386mg，1.5mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(284mg，1.6mmol)、三乙胺(1.5mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在DCM和盐水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-甲醇；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(430mg，81％)。mp 187-188℃；TLC的单斑点，Rf：0.52(8％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62-1.82(6H，m，3×CH2)，1.90(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.08(3H，br，3×CH)，4.19(2H，s，CH2)，7.43(3H，m，ArH)，8.00(2H，m，ArH)和11.5(1H，br，NH)；HRMS(ESI)C20H24N3OS(M+H)+理论值354.1640，实测值354.1627；LC/MS(ESI)m/z354(M+H)+；tr＝2.54min，流动相10％水-甲醇；HPLC tr＝2.36min(99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例90：1-(金刚烷-1-基)-2-{[5-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(386mg，1.5mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入5-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(268mg，1.6mmol)、三乙胺(1.5mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在DCM和盐水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-甲醇；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(470mg，91％)。mp 177-178℃；TLC的单斑点，Rf：0.49(8％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.61-1.82(6H，m，3×CH2)，1.89(6H，d，J＝2.8Hz，3×CH2)，2.01(3H，br，3×CH)，4.21(2H，s，CH2)，6.50(1H，dd，J＝3.6，1.9Hz，ArH)，6.98(1H，d，J＝3.6Hz，ArH)和7.49(1H，d，J＝1.9Hz，ArH)；HRMS(ESI)C18H22N3O2S(M+H)+理论值344.1432，实测值344.1421；LC/MS(ESI)m/z344(M+H)+；tr＝2.15min，流动相10％水-甲醇；HPLC tr＝1.99min(97％)，流动相10％水-乙腈。
实施例91：N-(5-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]硫烷基}-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
向1-(金刚烷-1-基)-2-[(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫烷基]乙酮(225mg，0.73mmol)的AcOH(2mL)的溶液中加入乙酸酐(0.1mL)。在环境温度下搅拌16h后，用水将反应猝灭，将沉淀收集，用水洗涤，真空干燥。得到标题化合物，为白色固体(228mg，89％)。mp 208-210℃；TLC的单斑点，Rf：0.66(8％CH3OH/DCM)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-1.82(6H，m，3×CH2)，1.81(6H，d，J＝2.7Hz，3×CH2)，2.12(3H，br，3×CH)，2.41(3H，s，CH3)和4.38(2H，s，CH2)；HRMS(ESI)C16H22N3O2S2(M+H)+理论值352.1153，实测值352.1131；LC/MS(ESI)m/z352(M+H)+；tr＝1.98min，流动相10％水-甲醇；HPLC tr＝1.94min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例92：1-(金刚烷-1-基)-2-[(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫烷基]乙酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(463mg，1.8mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入1-甲基-1H-四唑-5-硫醇(232mg，2.0mmol)、三乙胺(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在乙酸乙酯和饱和碳酸钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(395mg，75％)。mp 112-113℃；TLC的单斑点，Rf：0.69(10％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62-1.80(6H，m，3×CH2)，1.88(6H，d，J＝2.8Hz，3×CH2)，2.07(3H，宽峰，3×CH)，3.97(3H，s，CH3)和4.53(2H，s，CH2)；LC/MS(ESI)m/z293(M+H)+；tr＝1.76min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C14H21N4OS(M+H)+理论值293.1436，实测值293.1417；HPLC tr＝2.01min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例93：N-(5-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]磺酰基}-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
实施例94：N-(5-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]亚磺酰基}-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
向N-(5-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]硫烷基}-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺(170mg，0.484mmol)的DCM(15mL)冷(-5℃)溶液中加入mCPBA(加入150mg，纯度60-77％)。将混合物在-5℃下搅拌1.5h，使其在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(EtOAc-DCM；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(20mg，11％)。mp 216-218℃；TLC的单斑点，Rf：0.52(70％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62-1.80(m，12H，6×CH2)，2.07(br，3H，3×CH)，2.47(s，3H，CH3)和4.67(s，2H，CH2)；LC/MS(ESI)m/z384(M+H)+；tr＝1.51min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C16H22N3O4S2(M+H)+理论值384.1051，实测值384.1087；HPLC tr＝1.68min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。得到实施例94化合物，为白色固体(89mg，50％)。TLC的单斑点，Rf：0.43(70％EtOAc/DCM)；1HNMR(270MHz，CDCl3)δ1.65-1.85(m，12H，6×CH2)，2.06(br，3H，3×CH)，2.45(s，3H，CH3)，4.36(d，J＝16Hz，1H，CH)和4.48(d，J＝16Hz，1H，CH)；LC/MS(ESI)m/z368(M+H)+；tr＝1.65min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C16H22N3O3S2(M+H)+理论值368.1102，实测值368.1087；HPLC tr＝1.63min(98％)，流动相10％水-乙腈。
实施例95：N-(5-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]硫烷基}-1，3，4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺
向1-(金刚烷-1-基)-2-[(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫烷基]乙酮(440mg，1.43mmol)的DCM(20mL)溶液中加入吡啶(0.4mL)、环丙烷甲酰氯(0.14mL，1.5mmol)。在环境温度下搅拌24h后，将反应用水猝灭，用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(EtOAc-DCM；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(430mg，79％)。mp 218-219℃；TLC的单斑点，Rf：0.38(10％EtOAc/DCM)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(m，2H，CH2)，1.22(m，2H，CH2)，1.65-1.80(m，6H，3×CH2)，1.85(d，J＝2.7Hz，6H，3×CH2)，2.39(m，4H，4×CH)和4.35(s，2H，CH2)；LC/MS(ESI)m/z378(M+H)+；tr＝2.51min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H23N3O2S2(M+H)+理论值378.1310，实测值378.1290；HPLC tr＝2.22min(98％)，流动相10％水-乙腈。
实施例96：N-(5-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]亚磺酰基}-1，3，4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺
向N-(5-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]硫烷基}-1，3，4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺(330mg，0.88mmol)的DCM(30mL)冷(-5℃)溶液中加入mCPBA(273mg，纯度60-77％)。将混合物在-5℃下搅拌45min，使其在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(EtOAc-DCM；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(190mg，55％)。mp 172.5-174℃；TLC的单斑点，Rf：0.33(15％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.12(m，2H，CH2)，1.25(m，2H，CH2)，1.62-1.82(m，12H，6×CH2)，2.05(br，4H，4×CH)，4.36(d，J＝16Hz，1H，CH)和4.45(d，J＝16Hz，1H，CH)；LC/MS(ESI)m/z394(M+H)+；tr＝1.85min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H24N3O3S2(M+H)+理论值394.1259，实测值394.1247；HPLC tr＝1.74min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例97：N-(5-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]磺酰基}-1，3，4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺
向N-(5-{[2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]硫烷基}-1，3，4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺(110mg，0.29mmol)的DCM(12mL)溶液中加入mCPBA(89mg，纯度60-77％)。将混合物在室温下搅拌10h，在DCM和5％碳酸钠溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经闪柱(EtOAc-DCM；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(53mg，45％)。mp 209-211℃；TLC的单斑点，Rf：0.58(25％EtOAc/DCM)；
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.12(m，2H，CH2)，1.25(m，2H，CH2)，1.60-1.80(m，12H，6×CH2)，2.08(br，4H，4×CH)和4.64(s，2H，CH2)；LC/MS(ESI)m/z 410(M+H)+；tr＝1.83min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H24N3O4S2(M+H)+理论值410.1208，实测值410.1202；HPLC tr＝1.82min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例98：1-金刚烷-1-基-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-乙酮
在0℃下，通过导管将(5-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(69mg，0.49mmol)的THF(2mL)溶液加入NaH(18mg，60％的矿物油分散体，0.74mmol)的THF(1.5mL)悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌30min，然后通过导管将1-金刚烷基溴代甲基酮(126mg，0.49mmol)加入THF(2mL)。让反应物缓慢升温至室温，然后加入水猝灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，经闪层析(DCM/MeOH 0-5％)纯化，得到期望的化合物(43mg，28％)，为浅黄色油状物。TLC的单斑点，Rf0.54(DCM/MeOH 9∶1)；1H NMR(CDCl3，270MHz)：δ1.56-1.81(m，6H)，1.81(d，J＝2.7Hz，6H)，2.02(br s，3H)，3.85(s，3H)，4.33(s，2H)，4.56(s，2H)，7.29(br s，1H)，8.14(br s，1H)，8.24(d，J＝3.0Hz，1H)；LC/MS(ESI)t＝2.05min，m/z316(M++H)；HPLC t＝2.18min(98.78％)，流动相10％水-乙腈。
实施例99：3-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丁-2-酮
在室温下，将三乙胺(0.739mL，5.30mmol)加入1-溴-3-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(733mg，2.65mmol)和4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(306mg，2.65mmol)的CH3CN(15mL)溶液，将反应物搅拌24h。将混合物用DCM(25mL)稀释，用水、NaHCO3和盐水洗涤，然后有机相经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经闪层析(DCM/EtOAc 0-70％)纯化，得到标题化合物(323mg，39％收率)，为黄色油状物。TLC的单斑点，Rf0.15(DCM/EtOAC 5∶5)；1H NMR(CDCl3，270MHz)：δ1.53(s，6H)，3.59(s，3H)，4.13(s，2H)，7.13-7.22(m，2H)，7.27-7.35(m，2H)，8.06(s，1H)；LC/MS(ESI)t＝1.59min m/z310(M+H)+；HPLC t＝1.59min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例100：1-(1-(4-氯苯基)环丙基)-2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酮
在室温下，将三乙胺(0.203mL，1.46mmol)加入2-溴-1-(1-(4-氯苯基)环丙基)乙酮(200mg，0.73mmol)和4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(84mg，0.73mmol)的CH3CN(5mL)溶液，将反应物搅拌15min。将混合物用DCM(25mL)稀释，用水、NaHCO3和盐水洗涤，然后有机相经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经闪层析(DCM/EtOAc 0-70％)纯化，得到标题化合物(64mg，28％收率)，为透明油状物。TLC的单斑点，Rf0.10(DCM/EtOAC 7∶3)；1H NMR(CDCl3，270MHz)：δ1.21(q，J＝3.3Hz，2H)，1.64(q，J＝3.6Hz，2H)，3.56(s，3H)，4.08(s，2H)，7.26-7.38(m，4H)，8.04(s，1H)；LC/MS(ESI)t＝1.54min m/z308(M+H)+；HPLC t＝1.54min(98.92％)，流动相10％水-乙腈。
实施例101：1-(金刚烷-1-基)-2-[(5-环丙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫烷基]乙-1-酮
将2-(环丙烷羰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺(700mg，4.05mmol)加入NaOH溶液(2N，5mL)。将混合物在氮气下回流5h，冷却至室温，真空浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)，然后加入金刚烷-1-基溴代甲基酮(771mg，3.0mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在DCM和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(390mg，39％)。mp 96-97.5℃；TLC的单斑点，Rf：0.32(30％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.00(m，4H，2×CH2)，1.60-1.80(m，7H，3×CH2和CH)，1.83(d，J＝2.8Hz，6H，3×CH2)，2.01(宽峰，3H，3×CH)，3.57(s，3H，CH3)和4.35(s，2H，CH2)；LC/MS(ESI)m/z232(M+H)+；tr＝1.98min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H26N3OS(M+H)+理论值332.1796，实测值332.1796；HPLCtr＝1.89min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例102：1-(金刚烷-1-基)-2-{[4-甲基-5-(噻吩-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}乙-1-酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(514mg，2.0mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入4-甲基-5-(噻吩-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(395mg，2.0mmol)、三乙胺(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在DCM和盐水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(395mg，53％)。mp 156-157℃；TLC的单斑点，Rf：0.75(18％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.66-1.82(m，6H，3×CH2)，1.88(d，J＝2.8Hz，6H，3×CH2)，2.05(宽峰，3H，3×CH)，3.73(s，3H，CH3)，4.46(s，2H，CH2)，7.14(t，J＝4.9Hz，ArH)，7.42(d，J＝4.8Hz，ArH)和7.47(d，J＝4.9Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z374(M+H)+；tr＝2.13min。流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C19H24N3OS2(M+H)+理论值374.1361，实测值374.1362；HPLC tr＝2.13min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例103：1-(金刚烷-1-基)-2-{[5-甲基-4-(丙-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}乙-1-酮
将2-乙酰基-N-异丙基肼硫代甲酰胺(780mg，4.46mmol)加入NaOH溶液(2N，5mL)。将混合物在氮气下回流6h，冷却至室温，真空浓缩。将残余物溶于乙腈(15mL)，然后加入金刚烷-1-基溴代甲基酮(900mg，3.5mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在DCM和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(510mg，44％)。mp 119-120.5℃；TLC的单斑点，Rf：0.33(30％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.49(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，1.65-1.85(m，6H，3×CH2)，1.87(d，J＝2.5Hz，6H，3×CH2)，2.03(br s，3H，3×CH)，2.45(s，3H，CH3)和4.45(m，3H，CH和CH2)；LC/MS(ESI)m/z334(M+H)+；tr＝1.91min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C18H28N3OS(M+H)+理论值334.1953，实测值334.1953；HPLC tr＝2.05min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例104：1-(金刚烷-1-基)-2-{[5-(二甲基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]硫烷基}乙-1-酮
向N，N-二甲基肼硫代甲酰胺(477mg，4mmol)的DMF(6mL)溶液中加入三乙胺(1mL)，然后滴加CS2(0.4mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在60℃下搅拌5h，冷却至室温。加入金刚烷-1-基溴代甲基酮(514mg，2.0mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(365mg，54％)。mp 150-151℃；TLC的单斑点，Rf：0.31(25％EtOAc/DCM)；
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.65-1.82(m，6H，3×CH2)，1.85(d，J＝2.8Hz，6H，3×CH2)，2.03(br，3H，3×CH)，3.11(s，6H，2×CH3)和4.40(s，2H，CH2)；LC/MS(ESI)m/z338(M+H)+；tr＝2.23min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C16H24N3OS2(M+H)+理论值338.1361，实测值338.1353；HPLC tr＝2.43min(99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例105：1-(金刚烷-1-基)-2-({4-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫烷基)乙-1-酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(161mg，0.63mmol)的乙腈(5mL)溶液中依次加入4-(4-氯苄基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(150mg，0.63mmol)、三乙胺(0.5mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，在DCM和盐水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(195mg，74％)。mp 158-159℃；TLC的单斑点，Rf：0.32(8％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.65-1.82(m，6H，3×CH2)，1.83(d，J＝2.6Hz，6H，3×CH2)，2.03(宽峰，3H，3×CH)，2.33(s，3H，CH3)，4.39(s，2H，CH2)，5.06(s，2H，CH2)，7.02(d，J＝8.4Hz，ArH)和7.31(d，J＝8.4Hz，ArH)；LC/MS(ESI)m/z416(M+H)+；tr＝2.32min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C22H27ClN3OS(M+H)+理论值416.1563，实测值416.1547；HPLC tr＝2.44min(＞99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例106：1-(金刚烷-1-基)-2-{[5-(甲基硫烷基)-1，3，4-噻二唑-2-基]硫烷基}乙-1-酮
向金刚烷-1-基溴代甲基酮(257mg，1.0mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次加入5-(甲基硫基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(164mg，1.0mmol)、三乙胺(0.5mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，使其在DCM和盐水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-乙酸乙酯；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(310mg，91％)。mp 133.5-135℃；TLC的单斑点，Rf：0.87(40％EtOAc/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.65-1.83(m，6H，3×CH2)，1.89(d，J＝2.7Hz，6H，3×CH2)，2.06(宽峰，3H，3×CH)，2.72(s，3H，CH3)和4.47(s，2H，CH2)；LC/MS(ESI)m/z341(M+H)+；tr＝2.67min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C15H21N2OS3(M+H)+理论值341.0816，实测值341.0807；HPLC tr＝3.05min(98％)，流动相10％水-乙腈。
实施例107：1-(金刚烷-1-基)-2-{[5-(甲氧基甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫烷基}乙-1-酮
向4-甲基-3-硫代氨基脲(526mg，5.0mmol)的DCM(10mL)溶液中加入吡啶(1.2mL)，然后在0℃下滴加甲氧基(metholoxy)乙酰氯(0.46mL，5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩；加入2N NaOH溶液(6mL)。将混合物在氮气下回流6h，冷却至室温；加入金刚烷-1-基溴代甲基酮(643mg，2.5mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，在DCM和盐水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。经闪柱(DCM-CH3OH；梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(550mg，66％)。mp 109-111℃；TLC的单斑点，Rf：0.70(10％CH3OH/DCM)；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.60-1.82(m，6H，3×CH2)，1.86(d，J＝2.8Hz，6H，3×CH2)，2.04(br，4H，4×CH)，3.34(s，3H，CH3)，3.59(s，3H，CH3)，4.44(s，2H，CH2)和4.58(s，2H，CH2)；LC/MS(ESI)m/z336(M+H)+；tr＝1.91min，流动相10％水-甲醇；HRMS(ESI)C17H26N3O2S(M+H)+理论值336.1745，实测值336.1730；HPLC tr＝1.82min(99％)，流动相10％水-乙腈。
实施例108：1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酮
FPC03002，STX3555，BN 115283-OO/1
C15H16ClN3OS，MW 321.83
在室温下，将净的4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(171mg，1.49mmol)加入2-溴-1-(1-(4-氯苯基)环丁基)乙酮(428mg，1.49mmol)的CH3CN(10mL)溶液中，然后将净的Et3N(0.42mL，2.98mmol)加入混合物，搅拌24h。通过加入NaHCO3饱和溶液将反应猝灭，然后用DCM萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗混合物经闪层析(硅胶，DCM/EtOAc 0-80％梯度)纯化。将主要产物分离(378mg，79％)，为浅黄色固体。Rf0.13(DCM/EtOAc 7∶3)；Mp＝[97-101℃]；1HNMR(270MHz，CDCl3)：δ1.78-1.98(m，2H)，2.34-2.49(m，2H)，2.77-2.90(m，2H)，3.58(s，3H)，4.06(s，2H)，7.13-7.21(m，2H)，7.27-7.36(m，2H)，8.06(s，1H)；LC/MS(ESI)m/z322(M+)；HPLC tr＝1.67min(100％)，流动相10％水-乙腈。
实施例109：1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)乙酮
FPC03007B，STX3556，BN115294-OO/1
C15H16ClN3O2S，MW 337.82
在-10℃下，将净的m-CPBA(96mg，0.43mmol)加入1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酮(125mg，0.39mmol)的无水DCM(5mL)溶液过夜(温度处于-15与+10℃之间)。通过加入NaHCO3饱和溶液将反应猝灭，用DCM萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空减压。粗混合物经闪层析(硅胶，DCM/MeOH 0-10％)纯化，得到标题亚砜(114mg，87％)，为黄色油状物。
Rf0.54(DCM/MeOH 9∶1)；1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.80-1.97(m，2H)，2.30-2.50(m，2H)，2.73-2.94(m，2H)，3.91(s，3H)，4.49(dd，J＝117，16Hz，2H)，7.13-7.19(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，8.18(s，1H)；LC/MS(ESI)m/z338(M++H)；HPLC tr＝3.26min(99.30％)，流动相10％水-乙腈。
生物测定
11β-HSD1 HEK测定方案(基于细胞的测定)
介绍
在用HSD11B1基因稳定转染的全HEK 293细胞中测量11β-HSD1活性。在氚化底物的存在下，在96孔微量板中温育细胞。通过闪烁亲近测定法(SPA)，通过测量氚化产物的量测定酶活性。测定板含内加高浓度和低浓度对照物，以便计算抑制百分率。
方法
1.在96孔培养板的各孔中，将HEK 293/HSD11B1细胞接种在100μl培养基中。
2.当细胞为80％成片时，将各孔中的培养基除去。将100μl新鲜的不含血清的培养基加入各孔*中，该培养基在1％DMSO中含3H-可的松和试验化合物。也分配对照孔。高浓度对照孔不含化合物，而低浓度对照不含细胞。
3.将板在37℃下温育要求的时间。
4.从各孔中除去50μl培养基，转移到微量板中，该微量板含100μl抗皮质醇抗体和SPA珠的预温育混合物。温和振摇下，将混合物温育至达到平衡，然后转移到闪烁计数器，确定各样品的酶活性。
*样品制备
在10％DMSO中，100μM浓度，将10μl化合物分配到96孔微量板的各孔中。将含3H-可的松的90μl培养基加入各孔中。然后将化合物/培养基/底物混合物转移到含细胞的测定板中。化合物和DMSO的最终浓度分别为10μM和1％。
抑制数据
以上合成化合物的结构和得到的数据在下表中给出
显示在1μM下，11β-HSD1抑制＞60％的化合物称为(a)。
显示在1μM下，11β-HSD1抑制为20-60％的化合物称为(b)。
显示在1μM下，11β-HSD1抑制＜20％的化合物称为(c)。
以上说明书中所述所有出版物通过引用结合到本文中。本发明的所述方法和系统可进行各种修改和变化，而不背离本发明的范围和精神，对本领域的技术人员而言将是显而易见的。尽管已经结合具体优选的实施方案描述了本发明，但应理解，要求保护的本发明不应不适当地限于此类具体的实施方案。的确，实施本发明的所述方式的各种修改在权利要求的范围内，此类修改对于化学或相关领域的技术人员而言将是显而易见的。
参考文献
1.Hammond，GH(1990)：结合球蛋白的皮质类固醇和结合蛋白的性类固醇的分子性质(Molecular properties of corticosteroid binding globulin and sex-steroid binding proteins).Endocr.Rev.11，65-79.
2.Gomez-Sanchez EP，Gomex-Sanchez CE(1997)：先有1，后有2..为什么没有更多11β-羟基类固醇脱氢酶(First there was one，then two..why not more 11β-Hydroxysteriod Dehydrogenases)？Endocrinology vol.138，12.
3.Krozowski ZS，Funder JW(1983)：肾盐皮质类固醇受体和结合海马皮质类固醇的物质具有相同的内在类固醇特异性(Renal mineralocorticosterone receptors and hippocampal corticosterone binding species have identical intrinsic steroid specificity).Proc.Natl.Sci.USA80：6056-60
4.Ulick S，Levine LS，Gunczler P，Zanconato G，Rarnirez LC，Rauh W，RosIer A，Bradlow HL，Mew MI(1979)：与皮质醇外周代谢缺陷有关的表观盐皮质激素过多综合征(A syndrome of apparent mineralocorticoid excess associated with defects in the peripheral metabolism of cortisol).J.Clin.Endo.And Metab.49：757-64.
5.Edwards CRW，Stewart PM，Burt D，Brett L，Mclntyre MA，Sutanto WS，Kloet ER，Monder C(1998)：盐皮质激素受体的11β-HSD-组织特异性保护器的定位(Localisation of 11β-HSD-tissue specific protector of the mineralocorticoid receptors ).Lancet 2：986-989.
6.Moore CCD，Melloh SH，Murai I，Siiteri PK，Miller WL(1993)：松鼠猴中的肝形式的11β-HSD的结构和功能，糖皮质激素耐药性的动物模型(Structure and function of the hepatic form of 11β-HSD in the squirrel monkey，an animal model of glucocorticoid resistance).Endocrinology 133：368-375.
7.Kotelevtsev YV，Iarnieson PM，Best R，Stewart F，Edwards CRW，Seckl JR，Mullins II(1996)：在小鼠中通过基因打靶使1型11β-HSD失活(Inactivation of 11β-HSD type 1 by gene targeting in mice).Endocrinology Res.22：791-792.
8.Ricketts ML，Verhaeg JM，Bujalska I，Howie AJ，Rainey WE，Stewart PM(1998)：人组织中1型11β-HSD的免疫组织化学定位(Irnmunohistochemicallocalisation of type 1 11 β-HSD in human tissues).I.Clin.Endoc.Metab.83：1325-35.
9.Stewart PM，Sheppard MC(1992)：激素作用的新方面：细胞内配体供应及其通过一系列组织特异性酶的控制(Novel aspects of horrnone action：intracellular ligand supply and its control by a series of tissue specific enzymes).Molecular and Cellular Endocrinology 83：C13-C18.
10.Seckl JR，Chapman KE(1997)：11β-HSD系统，糖皮质激素和盐皮质激素的决定子(The 11β-HSD system，a determinant of glucocorticoid and mineralocorticoid action).Medical and physiological aspects.European I.Biochem.249：361-364.
11.Maser E(1998)：在小鼠肺微粒体中导致烟草特异性亚硝胺羰基还原的11β-HSD(11β-HSD responsible for carbonyl re′duction of the tobacco-specific nitrosoamine in mouse lung microsomes).Cancer Res.58：2996-3003.
12.Walker BR，Stewart PM，Shackleton C H L，Padfield PL，Edwards CRW(1993)：在原发性高血压中由11β-HSD造成的皮质醇失活不足(Deficient inactivation of cortisol by 11β-HSD in essential hypertension).Clin.Endocr.38：221-227.
13.Daynes RA，Araneo BA(1998)：糖皮质激素对T细胞产生生长因子白介素-2和白介素-4的能力的相反作用(Contrasting effects of glucocorticoids on the capacity of T-cells to produce the growth factors interleukin-2and interleukin-4).Eur.J.Immunol.19：2319-2324.
其它参考文献
●Barf，T.et al.，(2002)，作为新的一类潜在抗糖尿病药物的芳基磺酰胺基噻唑。1型11β-羟基类固醇脱氢酶的高效和选择性抑制剂的发现(Arylsulfonamidothiazoles as a new class of potential antidiabetic drugs.Discovery of potent and selective inhibitors of the 11β-Hydroxysteriod Dehydrogenases Type 1).J.Med.Chem.，45，3813-3815.
●Matassa，Victor G.et.al.J.Med.Chem.；33(9)；1990；2621.
●在文献中有该化合物的合成方法，并报道了NMR波谱，但是在本文中得到的波谱与文献中的不同(This compound is synthesized in the literature and the NMR spectrum is reported，however the spectrum obtained here differs from that in the literature).Baraldi，Pier Giovanni et.al.；Bioorg.& Med.Chem.Lett.；10；2002，1611.
●Horaguchi，Takaaki；Matsuda，Shinichi；Tanemura，Kiyoshi；Suzuki，Tsuneo.J.Heterocyclic Chem.；24；1987；965.
●Plé，Patrick A.，Marnett，Lawrence J.；J.Heterocyclic Chem.；25；1988；1271.
●Rao，U.and Balasubramanian，K.K.；Tetrahedron Lett.；24；1983；5023.
●Bordwell，F.G.and Stange，Hugo；J.Amer.Chem.Soc.；77；1955；5939.
●Elderfield，Robert C.；Williamson，Thurmond A.；Gensler，Walter J.；Kremer，Chester B.；J.Org.Chem；12；1947；405.
●有关6-硝基-2，3-二甲基喹喔啉参见：Barluenga，Jose；Aznar，Fernando；Liz，Ramon；Cabal，Maria-Paz；Synthesis；3；1985；313.，而有关6-氨基-2，3-二甲基喹喔啉参见：Salon，Jozef；Milata，Viktor；Pronayova，Nadezda；Lesko，Jan；Collect.Czech.Chem.Commun.；66；11；2001；1691.
●Klicnar，J.；and Kosek，F.；Collect.Czech.Chem.Commun.；30；1965；3102.
●Gloster，Daniel F.；Cincotta，Louis；Foley，James W.；J.Heterocyclic Chem.；36；1999；25.
●用SnCl2进行相同的还原，见：Case et al.；J.Amer.Chem.Soc.；81；1959；6297.
●美国专利6,355,796(实施例20)中所述类似化合物的改进方法。
●Holldelder，F.；Kirby，A.J.；Tawfik，D.S.；Kikuchi，K.；Hilvert，D.；J.Amer.Chem.Soc.；122(6)；2000；1022-1029
●Fujimoto，M.；Okabe，K.；Chem.Pharm.Bull.；10；1962；572-575.
●Kawamura，T.；Yagi，N.；Sugawara，H.；Yamahata，K.；Takada，M.；Chem.Pharm.Bull.；28；1；1980；268-276.
●Stewart，P.M.and Mason，J.I.，(1995)，皮质醇到可的松：糖皮质激素到盐皮质激素(cortisol to cortisone：glucocorticoid tomineralocortcoid).Steriods，60，143-146.
●Escher，G.et al.，(1995)，呋噻米在体内和体外抑制11β-羟基类固醇脱氢酶(Furosemide inhibits 11β-Hydroxysteriod dehydrogenases in vitro and in vivo).Endocrinology，136，1759-1765.
●Hult，M.et.al.，(1998)，由合成类固醇和异生素造成人1型11β-羟基类固醇脱氢酶的选择性抑制(Selective inhibition of human type 1 11β-Hydroxysteriod dehydrogenases by synthetic steroids and xenobiotics).FEBS Letters，441，25-28.
●Diederich S，Grossmann C，Hanke B，Quinkler M，Herrrnann M，Bahr V，Oelkers W(2000)：在寻找人11β-HSD的特异性抑制剂中：鹅脱氧胆酸选择性抑制1型11β-HSD(In the search for specific inhibitors of human 11β-HSD：chenodeoxycholic acid selectively inhibits 11β-HSD type 1).Europ.J.Endocrin.142：200-207.
Claims (49)
1.一种式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物
其中
X和Z各自为任选的基团，所述基团独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O，
R1选自以下基团
其中---表示连接点，
R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮，或仅含碳和至少两个氮和至少一个硫；和
其中
(i)当R1为
-CO-X-Y-Z-为CO-CH2-SO、CO-CH2-S或CO-CH2-SO2时，R2不为和
(ii)当R1为
-CO-X-Y-Z-为-CO-CH2-O-时，R2不为
2.权利要求1的化合物，其中R1为
3.权利要求1的化合物，其中R1为
4.权利要求1的化合物，其中R1选自以下基团
5.权利要求1-4中任一项的式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物，
其中X和Z独立选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，且
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
6.权利要求1-4中任一项的式R1-CO-X-Y-R2化合物，
其中X选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，且
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
7.权利要求1-4中任一项的式R1-CO-Y-Z-R2化合物，
其中Z选自具有1-3个碳长度的饱和或不饱和碳链，且
Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
8.权利要求1-4中任一项的式R1-CO-Y-R2化合物，
其中Y为SO、S、SO2、CH＝CH、CH2CH2或O。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X选自C1-3亚烷基。
10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X选自CH2和C(CH3)2。
11.权利要求1-5、7、9或10中任一项的化合物，其中Z选自C1-3亚烷基。
12.权利要求1-5、7或9-11中任一项的化合物，其中Z为CH2。
13.权利要求1-5或9-12中任一项的化合物，其中X选自C1-3亚烷基，Z选自C1-3亚烷基。
14.权利要求1-5或9-13中任一项的化合物，其中X选自CH2和C(CH3)2，Z为CH2。
15.权利要求1的式R1-CO-X-Y-Z-R2化合物，
其中
X选自C1-3亚烷基；
Z为选自C1-3亚烷基的任选基团；且
Y为SO、S或SO2。
16.权利要求15的化合物，其中X选自CH2和C(CH3)2，Z为任选的CH2基团。
17.权利要求1的式R1-CO-X-O-Z-R2化合物，
其中
X选自C1-3亚烷基；
Z为选自C1-3亚烷基的任选基团。
18.权利要求17的化合物，其中X为CH2，Z为任选的CH2基团。
19.权利要求1的式R1-CO-Y-R2化合物，
其中
Y为CH＝CH或CH2CH2。
20.权利要求1的化合物，其中-CO-X-Y-Z-选自COCH2S、COCH2SO、COCH2SO2、COCH2SCH2、COCH2SOCH2、COCH2SO2CH2、COC(CH3)2SO、COCH2O、COCH2OCH2、COCH＝CH和COCH2CH2。
21.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环仅含碳和至少一个氮。
22.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的5元环，所述环仅含碳和至少一个氮。
23.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的6元环，所述环仅含碳和至少一个氮。
24.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R2任选的取代基一起形成另一个环，所述另一个环与5元或6元杂芳环稠合。
25.权利要求1-23中任一项的化合物，其中R2为杂芳基，该杂芳基含任选取代的5元或6元环，所述环或仅含碳、至少两个氮和至少一个硫。
26.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R2基团为任选取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自
27.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R2基团为任选取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自
其中---表示连接点。
28.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R2基团任选被取代基取代，所述取代基独立选自烃基、卤素、羟基、羰基、胺和酰胺。
29.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团的所述或各任选的取代基独立选自氧基、醚基、硫醚基、芳基、被一个或多个烷基或卤素取代的芳基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、酰胺和羰基，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的芳基。
30.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团的所述或各任选的取代基独立选自C1-5烷基、C3-6环烷基、含1-5个碳的醚基、含1-5个碳的硫醚基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、卤素、氧基、胺、苯基、呋喃基、噻吩基、被一个或多个卤素取代的-(C1-5烷基)-苯基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺、酰基酰胺，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的苯基。
31.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团的所述或各任选的取代基独立选自甲基、甲氧基、氧基、氯、CH(CH3)2、-S-Me、-CH2-O-Me、CF3、NMe2、COOH、C＝ONH2、C＝ONHMe、C＝ONMe2、C＝ONHCH2CH3、-NH2、苯基、呋喃基、噻吩基、-NH-C＝OMe、-NH-C＝O-环丙烷、环丙烷、CH2-4-氯苯基，或一起形成与5元或6元杂芳环稠合的苯基。
32.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团选自
33.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2基团选自
其中---表示连接点。
34.权利要求1的化合物，所述化合物选自
35.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-34中任一项的化合物，这些化合物任选与药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂混合。
36.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于医学。
37.权利要求1-34中任一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于与11β-HSD有关的病症或疾病的治疗。
38.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于与11β-HSD有关的病症或疾病的治疗。
39.权利要求37或38的用途或化合物，其中所述病症或疾病选自代谢疾病例如糖尿病和肥胖症；心血管疾病例如高血压；青光眼；炎性疾病例如关节炎或哮喘；免疫疾病；骨病例如骨质疏松症；癌症；子宫内生长迟缓；表观盐皮质激素过多综合征(AME)；多囊性卵巢综合征(PCOS)；多毛症；痤疮；少经或闭经；肾上腺皮质腺瘤和癌；库欣综合征；垂体瘤；侵袭性癌；乳腺癌和子宫内膜癌。
40.权利要求1-34中任一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于与不良11β-HSD水平有关的病症或疾病的治疗。
41.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于与不良11β-HSD水平有关的病症或疾病的治疗。
42.权利要求1-34中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节11β-HSD活性。
43.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于调节11β-HSD活性。
44.权利要求1-34中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制11β-HSD活性。
45.权利要求1-34中任一项的化合物，所述化合物用于抑制11β-HSD活性。
46.一种化合物，所述化合物基本上同前文中任一实施例所述。
47.一种组合物，所述组合物基本上同前文中任一实施例所述。
48.一种方法，所述方法基本上同前文中任一实施例所述。
49.一种用途，所述用途基本上同前文中任一实施例所述。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0803494.4 | 2008-02-26 | ||
| GBGB0803494.4A GB0803494D0 (en) | 2008-02-26 | 2008-02-26 | Compound |
| PCT/GB2009/000518 WO2009106817A2 (en) | 2008-02-26 | 2009-02-25 | Compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101970414A true CN101970414A (zh) | 2011-02-09 |
Family
ID=39284587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009801073295A Pending CN101970414A (zh) | 2008-02-26 | 2009-02-25 | 11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110112151A1 (zh) |
| EP (1) | EP2257528A2 (zh) |
| JP (1) | JP2011513214A (zh) |
| CN (1) | CN101970414A (zh) |
| BR (1) | BRPI0907706A2 (zh) |
| CA (1) | CA2715113A1 (zh) |
| GB (1) | GB0803494D0 (zh) |
| MX (1) | MX2010009370A (zh) |
| RU (1) | RU2010139577A (zh) |
| WO (1) | WO2009106817A2 (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| MY192815A (en) * | 2011-12-22 | 2022-09-09 | Connexios Life Sciences Pvt Ltd | Derivatives of aza adamantanes and uses thereof |
| BR112018008616B1 (pt) | 2015-10-28 | 2021-09-08 | Fmc Corporation | Processos para preparar um composto e para preparar os compostos intermediários herbicidas e compostos intermediários herbicidas |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2134563A1 (en) * | 1992-05-15 | 1993-11-25 | Ferdinand Chan | Substituted pyridines, their preparation and pharmaceutical use |
| EP1615637A1 (en) * | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles |
| GB0506133D0 (en) * | 2005-03-24 | 2005-05-04 | Sterix Ltd | Compound |
| GB2429975A (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-14 | Univ Edinburgh | 1,5-substituted-1H-tetrazole 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
-
2008
- 2008-02-26 GB GBGB0803494.4A patent/GB0803494D0/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-02-25 BR BRPI0907706-5A patent/BRPI0907706A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-25 WO PCT/GB2009/000518 patent/WO2009106817A2/en active Application Filing
- 2009-02-25 US US12/919,707 patent/US20110112151A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-25 MX MX2010009370A patent/MX2010009370A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-25 CA CA2715113A patent/CA2715113A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-25 RU RU2010139577/04A patent/RU2010139577A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-02-25 EP EP09714883A patent/EP2257528A2/en not_active Withdrawn
- 2009-02-25 JP JP2010547253A patent/JP2011513214A/ja not_active Withdrawn
- 2009-02-25 CN CN2009801073295A patent/CN101970414A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB0803494D0 (en) | 2008-04-02 |
| US20110112151A1 (en) | 2011-05-12 |
| RU2010139577A (ru) | 2012-04-10 |
| BRPI0907706A2 (pt) | 2015-07-21 |
| WO2009106817A2 (en) | 2009-09-03 |
| JP2011513214A (ja) | 2011-04-28 |
| MX2010009370A (es) | 2010-09-14 |
| WO2009106817A3 (en) | 2009-12-03 |
| CA2715113A1 (en) | 2009-09-03 |
| EP2257528A2 (en) | 2010-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101970414A (zh) | 11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂 | |
| CN101595102B (zh) | 二芳基醚脲化合物 | |
| NL1031976C2 (nl) | N-(pyridine-2-yl)sulfonamidederivativen. | |
| CN101835752A (zh) | 用于治疗癌症和银屑病的杂环酰胺 | |
| JP2002080453A (ja) | 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質となる置換ピリジン | |
| TWI749024B (zh) | 化合物及其於降低尿酸位準之用途 | |
| CZ300570B6 (cs) | Inhibitory biosyntézy prostaglandin endoperoxid H synthasy | |
| CN101918395B (zh) | 三唑联噁二唑衍生物 | |
| WO2001007032A1 (fr) | Inhibiteurs de differenciation th2 | |
| EP1099695A1 (en) | 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them | |
| US11129813B2 (en) | Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders | |
| CN102596919A (zh) | 芳香酶抑制剂 | |
| CN102971291B (zh) | 新型酰胺衍生物及其作为药物的用途 | |
| CN101910144B (zh) | 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用 | |
| JP2856548B2 (ja) | チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤 | |
| FR2464264A1 (fr) | 6-(pyridinyl)-3(2h)pyridazinones, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| RU2510394C1 (ru) | Производное селеназола, имеющее лиганд, который активирует рецептор, активируемый пролифератором пероксисом ( ppar ), способ его получения и применение химических соединений | |
| TW200944514A (en) | 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents | |
| NO131698B (zh) | ||
| EP0198633A2 (en) | Pyridine derivatives | |
| WO1996020177A1 (fr) | Derives pyrimidiniques | |
| EP0717734A1 (en) | Pyridazinone derivatives or their salts, processes for their production, and anti-shock agents containing them | |
| US6486158B1 (en) | [4,5]-fused-3,6-disubstituted-pyridazines with sulfur-containing substituents in position three for the treatment of neoplasia | |
| KR950003499B1 (ko) | 1,3,5-트리티안 유도체 | |
| JPH01104053A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑製剤としての置換ピリジン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110209 |