CN101970406A - 用作烟碱性乙酰胆碱受体调节剂的新的三芳基衍生物 - Google Patents

用作烟碱性乙酰胆碱受体调节剂的新的三芳基衍生物 Download PDF

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J·K·克里斯丁森
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    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Abstract

本发明涉及新的式I的三芳基衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中所有的X、Y和Z都表示CH；或X、Y和Z中的一个或两个表示N，而X、Y和Z中的另外两个或一个表示CH；且R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺酰基；或R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环或苯并-间二氧杂环戊烯基环；且R3、R4和R5如上文所定义；且R6表示氨基或硝基，它们被发现是烟碱性乙酰胆碱受体调节剂。由于它们的药理学性质，所以本发明化合物可以用于治疗多种疾病或障碍，例如涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。

Description

用作烟碱性乙酰胆碱受体调节剂的新的三芳基衍生物
技术领域
本发明涉及新的三芳基衍生物，它们被发现是烟碱性乙酰胆碱受体调节剂。由于它们的药理学性质，所以本发明化合物可以用于治疗多种疾病或障碍，例如涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
背景技术
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经由两种类型胆碱能受体发挥其生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)。
众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域中，毒蕈碱样乙酰胆碱受体相比烟碱性乙酰胆碱受体在数量上占据优势，很多针对记忆相关障碍治疗药开发的研究已经集中于毒蕈碱样乙酰胆碱受体调节剂的合成。
不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。几种疾病与胆碱能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接涉及酒精中毒的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。
在文献中，根据对聚苯类的各种研究已知三苯基-胺并且其用作合成烯烃类的中间体化合物，例如参见：
Meinhard D，Wegner M，Kipiani G，Hearley A，Reuter P，Fischer S，Marti O，Rieger B：New Nickel(II)Diimine Complexes and the Controlof Polyethylene Microstructure by Catalyst Design；Journal of the American Chemical Society 2007129(29)9182-9191；
Miura Y，Momoki M，Nakatsuji M，Teki Y：Stable thioaminylradicals having functioaal groups：generation，ESR spectra，isolation，x-ray crystallographic analyses，and magnetic characterization ofN-(arylthio)-4-(ethoxycarbonyl)-2，6-diarylphenylaminyls，N-(arylthio)-4-acetyl-2，6-diarylphenylaminyls，and N-(arylthio)-4-cyano-2，6-diarylphenylaminyls；Journal of Organic Chemistry 1998 63 (5)1555-1565；
Miura Y，Kurokawa S，Nakatsuji M，Ando K，Teki Y：Pyridyl-Substituted Thioaminyl Stable Free Radicals：Isolation，ESRSpectra，and Magnetic Characterization；Journal of Organic Chemistry 199863(23)8295-8303；
Miura Y，Nishi T，Teki Y：Isolation and Magnetic Properties ofHeterocycle-Carrying N-alkoxyarylaminyl Radicals；Journal of Organic Chemistry 2003 68(26)10158-10161；
Dubovenko ZD，Mamaev VP：Pyrimidines.72.Synthesis and someproperties of 5-amino-2-R-4，6-diphenylpyrimidine s and their reactionprodncts；Khimiya GeterotsiklicheskikhSoedinenii 1980(9)1278-1282；和
Osisanya RA，Oluwadiya JO：Synthesis of N-heterocycles viachalcone epoxides.1.amino-and hydrazinopyrimidines；Journal of Heterocyclic Chemistry 198926(4)947-948。
然而，尚未报道本发明的三芳基衍生物，也未暗示其作为烟碱性受体调节剂的活性。
发明概述
本发明致力于提供新的烟碱性受体调节剂，这些调节剂适用于治疗涉及胆碱能受体的疾病或障碍，特别是烟碱性乙酰胆碱α7受体亚型的疾病或障碍。
本发明化合物也可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是体内受体成像(神经成像)，并且它们可以被标记或未标记的形式被使用。
在其第一方面，本发明提供式I的三芳基衍生物
Figure BPA00001219326400031
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中
所有的X、Y和Z都表示CH；或X、Y和Z中的一个或两个表示N，而X、Y和Z中的另外两个或一个表示CH；且
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺酰基；或R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环或苯并-间二氧杂环戊烯基环；且R3、R4和R5如上文所定义；且
R6表示氨基或硝基；
不过，条件是
不是全部R1、R2、R3、R4和R5表示氢；
如果R5表示卤素、甲氧基或氨基，则不是全部R1、R2、R3和R4表示氢；
如果全部X、Y和Z表示CH，则R1和R2中的一个或R3和R4中的一个不表示氯，条件是R1、R2、R3和R4中的其他两个表示氢；且
如果X和Z表示N，且R5表示氢，则R1和R2中的一个或R3和R4中的一个不表示甲氧基，条件是R1、R2、R3和R4中的其他两个表示氢。
在第二方面，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明三芳基衍生物或其药学可接受的加成盐，并且包含至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
从另一方面中观察到，本发明涉及本发明的三芳基衍生物或其药学可接受的加成盐在制备用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物中的用途，该疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答。
在另一个方面，本发明提供用于治疗、预防或缓解包括人的活的动物体的疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体的调节有应答，并且该方法包括对有此需要的这类活的动物体给予治疗有效量的本发明三芳基衍生物。
根据下列详细描述和实施例，本发明其他方面将为本领域技术人员所显而易见。
发明详述
三芳基衍生物
在其第一方面，本发明提供式I的三芳基衍生物
Figure BPA00001219326400041
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中
所有的X、Y和Z都表示CH；或X、Y和Z中的一个或两个表示N，而X、Y和Z中的另外两个或一个表示CH；且
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺酰基；或R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环或苯并-间二氧杂环戊烯基环；且R3、R4和R5如上文所定义；且
R6表示氨基或硝基；
不过，条件是
不是全部R1、R2、R3、R4和R5表示氢(即R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢)；
如果R5表示卤素、甲氧基或氨基，则不是全部R1、R2、R3和R4表示氢；
如果全部X、Y和Z表示CH，则R1和R2中的一个或R3和R4中的一个不表示氯，条件是R1、R2、R3和R4中的其他两个表示氢；且
如果X和Z表示N，且R5表示氢，则R1和R2中的一个或R3和R4中的一个不表示甲氧基，条件是R1、R2、R3和R4中的其他两个表示氢。
在一个优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式IA表示的化合物
Figure BPA00001219326400051
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式IB表示的化合物
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R6如上文所定义。
在第三个优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式IC表示的化合物
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文所定义。
在第四个优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式ID表示的化合物
Figure BPA00001219326400071
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中
所有的X、Y和Z都表示CH；或X、Y和Z中的一个或两个表示N，而X、Y和Z中的另外两个或一个表示CH；且
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或烷氧基。
在一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I或ID表示的化合物，其中所有的X、Y和Z都表示CH。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I或ID表示的化合物，其中X、Y和Z中的一个或两个表示N，而X、Y和Z中的另外两个或一个表示CH。
在第三个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I或ID表示的化合物，其中X、Y和Z之一表示N，而X、Y和Z中的其余两个表示CH。
在第四个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I或ID表示的化合物，其中Y表示N；X和Z表示CH。
在第五个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I或ID表示的化合物，其中X、Y和Z中的两个表示N，而X、Y和Z中的其余一个表示CH。
在第六个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I或ID表示的化合物，其中X表示CH；Y和Z表示N。
在第七个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I或ID表示的化合物，其中X和Z表示N；Y表示CH。
在第五个优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB或IC表示的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺酰基；或R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环或苯并-间二氧杂环戊烯基环；R3、R4和R5如上文所定义；R6表示氨基或硝基；或式ID表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。
在一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺酰基。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或烷氧基。
在第三个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、羟基或烷氧基。
在第六个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1表示氢、卤素，且特别是氟、羟基或烷氧基，且特别是甲氧基；R2表示羟基、烷氧基，且特别是甲氧基或氨磺酰基。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R1表示氢；R2表示羟基、烷氧基，且特别是甲氧基或氨磺酰基。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R1表示卤素，且特别是氯、羟基或烷氧基，且特别是甲氧基；R2表示羟基或烷氧基，且特别是甲氧基。
在第三个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R1表示羟基或烷氧基，且特别是甲氧基；R2表示羟基或烷氧基，且特别是甲氧基。
在第四个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R1表示卤素、氯；R2表示羟基或烷氧基，且特别是甲氧基。
在第五个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R1表示氢；R2表示羟基或烷氧基，且特别是甲氧基。
在第七个优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环或苯并-间二氧杂环戊烯基环。
在一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环，且特别是1H-吲哚-5-基。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R1和R2与它们所连接的苯环一起形成苯并-间二氧杂环戊烯基环，且特别是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
在第八个优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R3和R4彼此独立地表示卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
在一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R3和R4彼此独立地表示卤素或三氟甲基。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R3表示卤素，且特别是氟或氯；R4表示三氟甲基。
在第九个优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R5表示氢，卤素，且特别是氟，三氟甲基烷基，且特别是甲基或氨基。
在一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R5表示氢，卤素，且特别是氟或三氟甲基。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R5表示氢，卤素，且特别是氟，烷基，且特别是甲基或氨基。
在第三个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R5表示氢或卤素，且特别是氟。
在第四个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R5表示氢、氟、甲基或氨基。
在第五个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R5表示氢。
在第六个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R5表示卤素，且特别是氟。
在第七个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R5表示烷基，且特别是甲基。
在第八个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中R5表示氨基。
在第十个优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB或IC表示的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R6表示氨基或硝基。
在第十一个优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中
R1表示氢；
R2表示羟基或烷氧基，且特别是甲氧基；且
R3和R4之一表示卤素，且特别是氟；而R3和R4中的另外一个表示三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；或R3和R4都表示卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
在一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中
R1表示氢；
R2表示羟基或烷氧基，且特别是甲氧基；且
R3和R4之一示卤素，且特别是氟；R3和R4中的另外一个表示三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；或R3和R4都表示卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；且
R5表示氢。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中
R1表示氢；
R2表示氨磺酰基；且
R3和R4之一表示卤素，且特别是氟；而R3和R4中的另外一个表示三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；或R3和R4都表示卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；且
R5表示氢或卤素，且特别是氟。
在第三个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中
R1表示氢；
R2表示羟基或烷氧基，且特别是甲氧基；
R3表示卤素，且特别是氟；且
R4表示三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
在第四个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中
R1表示氢；
R2表示氨磺酰基；
R3表示卤素，且特别是氟；
R4表示三氟甲基；且
R5表示氢或卤素，且特别是氟。
在第五个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中
R1表示氢；
R2表示羟基或烷氧基，且特别是甲氧基；
R3表示卤素，且特别是氟；且
R4表示三氟甲基。
在第六个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中
R1表示氢；
R2表示羟基或烷氧基，且特别是甲氧基；且
R3和R4都表示卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
在第七个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中
R1表示氢；
R2表示羟基或烷氧基，且特别是甲氧基；且
R3和R4都表示卤素或三氟甲基。
在第八个更优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，其中
R1表示氢；
R2表示羟基或烷氧基，且特别是甲氧基；且
R3和R4都表示卤素，且特别是氟或氯。
在最优选的实施方案中，本发明的三芳基衍生物是
4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺；
4-[5-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺；
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；
5′，2″-二氟-4-甲氧基-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-2′-基胺；
2′-氨基-5′，2″-二氟-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-酚；
4-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺；
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1，3-二酚；
2-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-5-甲氧基-苯酚；
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-5-基胺；
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺；
4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺；
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶；
4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺；
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺；
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-苯酚；
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，5-二胺；
4-[2，5-二氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-4-基胺；
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-4-基]-苯酚；
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基胺；
4-[4-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯酚；
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基胺；
5，2′-二氟-3-(1H-吲哚-5-基)-4′-三氟甲基-联苯-2-基胺；或
2′-氨基-5′，2″-二氟-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-磺酰胺；
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐。
两种或多种本文所述实施方案的任意组合被视为属于本发明的范围。
取代基定义
在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘。
在本发明的上下文中，烷基表示一价饱和的直链或支链烃链。烃链优选地含有一个至十八个碳原子(C1-18-烷基)，更优选一个至六个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在优选的实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一个优选的本发明实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，它特别可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，烷氧基表示“烷基-O-”基团，其中烷基是如上所定义的。本发明优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
立体异构体
本领域技术人员会理解本发明的化合物可以以不同立体异构体形式存在，包括对映体、非对映体和几何异构体(顺反异构体)。本发明包括所有这种异构体及其任意的混合物，包括外消旋混合物。
可通过公知方法和技术将外消旋形式拆分成旋光对映体。分离对映异构体化合物(包括对映体异构中间体)的一种方式是-就此而言化合物是手性酸-通过使用旋光胺进行并且通过用酸处理释放非对映异构体的经拆分的盐。另一种将外消旋物拆分成旋光对映体的方法基于旋光基质的色谱法。由此可以将本发明的外消旋化合物例如通过例如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶拆分成其旋光对映体。
用于拆分旋光异构体的其他方法是本领域公知的。这种方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述的那些方法。
还可以由旋光原料或中间体制备旋光化合物。
药学可接受的盐
本发明的三芳基化合物可以任何适合预期给药的形式提供。适合的形式包括本发明化学化合物的药学(即生理学)可接受的盐类以及前药(predrug)或前体药物形式。
药学可接受的加成盐类的实例包括但不限于无毒性无机和有机酸加成盐类，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲酸盐，乙酸盐，阿康酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，双羟萘酸盐，庚酸盐，富马酸盐，谷氨酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，萘-2-磺酸盐，酞酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐等。这种盐可通过本领域众所周知和描述的方法形成。
本发明三芳基衍生物的金属盐包括碱金属盐，例如包含羧基的本发明化合物的钠盐。
立体异构体
本领域技术人员会理解本发明的三芳基衍生物可以以不同立体异构体形式存在，包括对映体、非对映体和几何异构体(顺反异构体)。本发明包括所有这种异构体及其任意的混合物，包括外消旋混合物。
可用通过公知方法和技术将外消旋形式拆分成旋光对映体。分离对映异构体化合物(包括对映体异构中间体)的一种方式是-就此而言化合物是手性酸-通过使用旋光胺进行并且通过用酸处理释放非对映异构体的经拆分的盐。另一种将外消旋物拆分成旋光对映体的方法基于旋光基质的色谱法。由此可以例如通过例如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶，将本发明的外消旋化合物拆分成其旋光对映体。
用于拆分旋光异构体的其他方法是本领域公知的。这种方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在“Enantiomers，Raeemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述的那些方法。
还可以由旋光原料或中间体制备旋光化合物。
三芳基衍生物的生产方法
可以通过用于化学合成的常规方法，例如在制备实施例中描述的那些方法制备本发明的三芳基衍生物。用于本申请中所述方法的原料为公知的或可以易于通过常规方法由商购化学品制备。
还可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
可以通过常规技术，例如通过提取、结晶、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应终产物。
生物活性
本发明致力于提供新的烟碱性受体调节剂，这些调节剂适用于治疗涉及胆碱能受体的疾病或障碍，特别是烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍。本发明优选的化合物显示作为烟碱性乙酰胆碱α7受体亚型的正调节剂的活性。
由于它们的药理学性质，本发明化合物可以用于治疗多种疾病或障碍，例如涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
本发明化合物也可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是体内受体成像(神经成像)，并且它们可以被标记或未标记的形式被使用。
在优选的实施方案中，本发明关注的和对调节烟碱性乙酰胆碱受体有应答的疾病、障碍或病症是焦虑，认知障碍，学习能力缺失(learning deficit)，记忆缺失(memory deficit)或功能障碍，阿尔茨海默病，注意缺陷，注意力缺陷伴多动障碍，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，Gilles de la Tourette综合征，抑郁症，躁狂，躁狂抑郁，精神病，精神分裂症，强迫性障碍(obsessive compulsivedisorder)(OCD)，惊恐障碍，进食障碍，包括神经性厌食、贪食症和肥胖，发作性睡病，痛觉，AIDS-痴呆，老年性痴呆，周围神经病，孤独症，诵读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，创伤后综合征，社交恐怖症，睡眠障碍，假性痴呆，Ganser综合征，月经前综合征，晚期黄体期综合征，慢性疲劳综合征，缄默症，拔毛癖，时差综合征(jet-lag)，高血压，心律失常，平滑肌收缩障碍，包括抽搐性障碍，心绞痛，早产，惊厥，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性运动障碍，运动过度，早泄和勃起困难，内分泌系统障碍，包括甲状腺毒症和嗜铬细胞瘤，神经变性疾病，包括暂时性缺氧症和诱发的神经变性，疼痛，轻度、中度或重度疼痛，急性痛，慢性痛，复发性疼痛，神经性疼痛(neuropathic pain)，偏头痛导致的疼痛，手术后疼痛，幻肢痛，神经性疼痛，慢性头痛，中枢性疼痛，与糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛或周围神经损伤相关的疼痛，炎症性障碍，包括炎性皮肤病、痤疮、酒渣鼻，Crohn病，炎症性肠病，溃疡性结肠炎和腹泻，与终止使用成瘾物质导致的戒断症状相关的疾病，包括尼古丁戒断症状，阿片戒断症状，包括海洛因、可卡因和吗啡戒断症状，苯二氮杂
Figure BPA00001219326400171
类戒断症状，包括类苯二氮杂
Figure BPA00001219326400172
(benzodiazepine-like)药物和酒精戒断症状。
在一个更优选的实施方案中，对烟碱性乙酰胆碱受体调节有应答的疾病、障碍或病症是认知障碍、精神病、精神分裂症或抑郁症。
在另一个更优选的实施方案中，对烟碱性乙酰胆碱受体调节有应答的疾病、障碍或病症与平滑肌收缩相关，包括抽搐性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难。
在另一个更优选的实施方案中，对烟碱性乙酰胆碱受体调节有应答的疾病、障碍或病症与内分泌系统相关，例如甲状腺毒症和嗜铬细胞瘤。
在另一个更优选的实施方案中，对烟碱性乙酰胆碱受体调节有应答的疾病、障碍或病症是神经变性疾病，包括暂时性缺氧症和诱发的神经变性。
在另一个更优选的实施方案中，对烟碱性乙酰胆碱受体调节有应答的疾病、障碍或病症是疼痛，包括轻度、中度乃至重度疼痛、急性痛、慢性痛、复发性疼痛、以及偏头痛导致的疼痛、手术后疼痛和幻肢痛。疼痛可以特别是神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛或周围神经损伤相关的疼痛。
在另一个更优选的实施方案中，对烟碱性乙酰胆碱受体调节有应答的疾病、障碍或病症是炎性皮肤病，例如痤疮、酒渣鼻、Crohn病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
最后，本发明的化合物可以用于治疗由终止使用成瘾物质导致的戒断症状。这种成瘾物质包括含有尼古丁的产品，例如烟草；阿片类物质，例如海洛因、可卡因和吗啡；苯二氮杂
Figure BPA00001219326400181
类和类苯二氮杂
Figure BPA00001219326400182
药物和酒精。从成瘾物质戒断一般是外伤性体验(traumatic experience)，其特征在于焦虑和挫折、发怒、焦虑、集中困难、烦乱不安、心率减慢和食欲增加和体重增长。
在上下文中，“治疗”包括戒断症状的治疗、预防、防止和缓解，禁欲(abstinence)的治疗、预防、防止和缓解，以及导致自愿减少摄取成瘾物质的治疗。
药物组合物
在另一个方面中，本发明提供新的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明三芳基衍生物。
尽管用于治疗的本发明化合物可以以原料化学化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规的药物辅料一起引入药物组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的三芳基衍生物或其药学可接受的盐或衍生物，并且包含用于其的一种或多种药学可接受的载体，任选地包含本领域已知和使用的其他治疗性和/或预防性成分。该载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其他成分相容且不会对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以通过任意适合于期望疗法的便利的途径给药。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊、糖衣药丸(dragé)、粉末或液体形式；和胃肠外给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内注射的形式。本领域技术人员可以通过使用适合于期望制剂的标准方法和常规技术制备本发明的药物组合物。如果需要，可以使用适合于使活性成分缓释的组合物。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判断范围之内，可以根据本发明具体情况通过滴定剂量而改变，以产生期望的治疗效果。然而，目前认为含有约0.1-约500mg、优选约1-约100mg、最优选约1-约10mg的活性成分/单个剂量的药物组合物对于治疗性治疗是适合的。
活性成分可以每日一个或数个剂量给予。在某些情况中，以低至0.1μg/kg(静脉内(i.v.))及1μg/kg(口服(p.o.))的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优选范围为约0.1μg/kg-约10mg/kg/日(静脉内)，和约1μg/kg-约100mg/kg/日(口服)。
疗法
本发明的三芳基衍生物化合物是有价值的烟碱性受体调节剂且由此适用于治疗一定范围的涉及胆碱能功能障碍的疾病和一定范围的对nAChR调节剂作用有应答的疾病。
本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解包括人的活的动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答，且该方法包括对有此需要的这种包括人的活的动物体给予有效量的本发明三芳基衍生物。
在本发明的上下文中，术语“治疗”包括治疗、预防或缓解，且术语“疾病”包括与所述疾病相关的病患、疾病、障碍和病症。
本发明关注的优选适应征如上所述。
目前认为，适当的剂量范围是每日0.1-1000mg，每日10-500mg，及特别是每日30-100mg，通常取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应征，所涉及的受试者及所涉及受试者的体重，及进一步地，主管医师或兽医的偏好及经验。
在某些情况中，以低至0.005mg/kg(静脉内)及0.01mg/kg(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优选范围为约0.001-约1mg/kg(静脉内)，和约0.1-约10mg/kg(口服)。
附图简述
进一步通过参照附图说明本发明，其中图1A和1B显示化合物2(即4-[5-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚)的调节效果，且图2A和2B显示化合物6(即2′-氨基-5′，2″-二氟-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-酚)对在爪蟾卵母细胞中表达的nAChRα7受体诱导的乙酰胆碱电流的调节效果：
图1A显示100μM乙酰胆碱在没有和有0.01-31.6μM化合物2的存在下诱导的电流迹线(trace)；
图1B显示化合物2诱导的100μM乙酰胆碱响应的正调节的浓度-响应相关性；即％对照调节与log[c](M)的关系。计算的EC50-值是1.2μM且乙酰胆碱响应的最大调节是299％。
图2A显示100μM乙酰胆碱在没有和有0.01-31.6μM化合物6的存在下诱导的电流迹线；
图2B显示化合物6诱导的100μM乙酰胆碱响应的正调节的浓度-响应相关性；即％对照调节与log[c](M)的关系。计算的EC50-值是1.4μM且乙酰胆碱响应的最大调节是361％。
具体实施方式
参照下列实施例进一步说明本发明，这些实施例不以任何方式来限定请求保护的本发明范围。
缩写
DME：1，2-二甲氧基乙烷
AcOEt：乙酸乙酯
PE：石油醚，沸点范围40-60℃
DCM：无水二氯甲烷
CFM：氯仿
实施例1
制备实施例
中间体的制备
4-氯-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺(中间体化合物1)
向商购5-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.500g，9.1466mmol)在DME(40ml)和水(20ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(1.529g，10.0613mmol)和碳酸钠(1.939g，18.2932mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应过程中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)二氯化钯(II)(0.321g，0.4573mmol)，将得到的反应混合物回流5小时，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到深棕色树胶状物质(2.140g)，用20％AcOEt的PE溶液洗脱，得到1.050g(～49％收率)纯标题化合物。
3-溴-5-氟-4′-甲氧基-联苯-2-基胺(中间体化合物2)
向商购2，6-二溴-4-氟苯胺(1.000g，3.7187mmol)在DME(30ml)和水(10ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(0.565g，3.7187mmol)和碳酸钠(0.788g，7.4374mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应过程中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)二氯化钯(II)(0.130g，0.1859mmol)，将得到的反应混合物回流2小时，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到深棕色树胶状物质(1.025g)，用7％AcOEt的PE溶液洗脱，得到0.420g(～38％收率)纯标题化合物。
4-氯-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(中间体化合物3)
向商购5-氨基-4，6-二氯嘧啶(4.000g，24.391mmol)在DME(40ml)和水(20ml)中的溶液中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(5.071g，24.391mmol)和碳酸钠(5.170g，48.782mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应过程中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)二氯化钯(II)(0.856g，1.2196mmol)，将得到的反应混合物回流4小时，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到深色油状残余物(～7g)，使用3％AcOEt的PE溶液通过硅胶洗脱，得到2.900g(～33％收率)纯标题化合物。
4-氯-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺(中间体化合 物4)
向商购5-氨基-4，6-二氯-2-甲基嘧啶(2.500g，15.2444mmol)在DME(100ml)和水(20ml)中的溶液中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(3.1696g，15.2444mmol)和碳酸钠(4.847g，45.7332mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应过程中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)三氯化钯(II)(0.535g，0.7622mmol)，将得到的反应混合物在90℃加热8小时，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到深色油状残余物(～4.5g)，通过制备型HPLC纯化，得到1.210g(～26％收率)纯标题化合物。
4-氯-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶(中间体化合物5)
向商购4，6-二氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶(4.000g，19.2304mmol)在二
Figure BPA00001219326400231
烷(40ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(2.338g，15.3843mmol)和碳酸钾(7.973g，57.6912mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应过程中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)二氯化钯(II)(0.675g，0.9615mmol)，将得到的反应混合物在90℃加热过夜，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到深色油状残余物(5.370g)，使用14-16％AcOEt的己烷溶液通过硅胶洗脱，得到1.490g(～28％收率)纯标题化合物，为黄色固体。
4-氯-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺(中间体化合物6)
向商购5-氨基-4，6-二氯-2-甲基嘧啶(6.000g，33.7038mmol)在DME(50ml)和水(10ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(5.122g，33.7038mmol)和碳酸钠(7.144g，67.4076mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应过程中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)二氯化钯(II)(1.183g，1.6852mmol)，将得到的反应混合物在90℃加热3小时，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到残余物(～6g)，使用4％AcOEt的己烷溶液通过硅胶洗脱，得到4.503g(～75％收率)纯标题化合物，为黄色固体。
4-氯-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，5-二胺(中间体化合物7)
向商购4，6-二氯-嘧啶-2，5-二胺(2.500g，13.9657mmol)在DME(20ml)和水(10ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(2.122g，13.9657mmol)和碳酸钠(2.960g，27.93l4mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应过程中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)二氯化钯(II)(0.490g，0.6983mmol)，将得到的反应混合物在90℃加热2小时，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到深色固体残余物(～3.5g)，使用15％AcOEt的己烷溶液通过硅胶洗脱，得到2.501g(～60％收率)纯标题化合物，为黄色固体。
5-氯-3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-4-基胺(中间体化合物8)
向如通过Kelley等人所述(Kelley J L，Thompson J B，Styles V L，Soroko F E，Cooper B R：Synthesis and anticonvulsant of3H-imidazo[4，5-c]pyridazine，1H-imidazo[4，5-d]pyridazine and1H-benzimidazole analog of 9-(2-fluorobenzyl)-6-methylamino-9H-ourine；Journal of Heterocyclic Chemistry 1995 32 1423]制备的3，5-二氯-哒嗪-4-基胺(2.000g，12.1955mmol)在二
Figure BPA00001219326400241
烷(100ml)和水(50ml)中的溶液中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(8.241g，39.6354mmol)和碳酸钠(3.231g，30.4887mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应过程中保持在氮气气氛中。加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.625g，0.8537mmol)，将得到的反应混合物在100℃加热2小时，通过添加水和用CFM萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到棕色树胶状残余物(～3.3g)，使用15％AcOEt的己烷溶液通过硅胶洗脱，得到2.202g(～67％收率)的纯标题化合物，为白色固体。
3-溴-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基胺(中间体化合物9)
向商购的4-氨基-3，5-二溴吡啶(1.500g，5.9545mmol)在DME(40ml)和水(20ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(0.995g，6.55mmol)和碳酸钠(1.262g，11.909mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应过程中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)二氯化钯(II)(0.209g，0.2977mmol)，将得到的反应混合物在90℃加热4小时，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到黄色树胶状残余物(1.650g)，使用20％AcOEt的己烷溶液通过硅胶洗脱，得到1.500g(～54％收率)纯标题化合物，为白色固体。
3-溴-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺(中间体化合物10)
向商购的4-氨基-3，5-二溴吡啶(1.000g，3.9697mmol)在DME(25ml)和水(12ml)中的溶液中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.908g，4.3667mmol)和碳酸钠(0.841g，7.9394mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应过程中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)二氯化钯(II)(0.139g，0.1985mmol)，将得到的反应混合物在90℃加热2小时，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到黄色树胶状残余物(～1.3g)，使用15％AcOEt的己烷溶液通过硅胶洗脱，得到0.520g(～39％收率)纯标题化合物，为白色固体。
3-溴-5，2′-二氟-4′-三氟甲基-联苯-2-基胺(中间体化合物11)
向商购的2，6-二溴-4-氟苯胺(2.319g，11.1561mmol)在DME(30ml)和水(15ml)中的溶液中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(3.000g，11.1561mmol)和碳酸钠(2.956g，27.8902mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应过程中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)二氯化钯(II)(0.392g，0.5578mmol)，将得到的反应混合物在90℃加热8小时，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到黄色树胶状残余物(3.920g)，使用2％AcOEt的己烷溶液通过硅胶洗脱，得到1.501g(～38％收率)纯标题化合物，为白色固体。
最终化合物的制备
4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺(化合物1)
向4-氯-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺(中间体化合物1；0.900g，3.8189mmol)在DME(30ml)和水(15ml)中的溶液中加入2，4-二氯苯基硼酸(0.802g，4.2008mmol)和碳酸钠(0.8095g，7.6378mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应过程中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)二氯化钯(II)(0.134g，0.1909mmol)，将得到的反应混合物回流3小时，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到深棕色树胶状残余物(1.029g)，通过使用15％AcOEt的PE溶液洗脱，得到0.850g(～64％收率)纯标题化合物。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示346.0504Da，计算值346.051393Da，偏差(dev.)-2.9ppm。M.p.＝141.3-142.1℃。
4-[5-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚(化合物2)
向冷却至-78℃和保持在氮气气氛中的4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺(化合物1；0.250g，0.7221mmol)在DCM(15ml)中的溶液中滴加三溴化硼(1.270g，5.0547mmol)在DCM(5ml)中的溶液。使该反应混合物自发达到室温，搅拌过夜。然后用冰-盐浴再冷却该混合物，通过用甲醇(5ml)、然后用水(15ml)处理分解过量试剂。用水洗涤有机层，然后用10％NaOH萃取。酸化碱性萃取物，然后用CFM萃取，得到0.230g(96％收率)的纯标题化合物。
M.p.＝97.3-98.2℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示332.0349Da，计算值332.035743Da，偏差-2.5ppm。
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺(化合物 3)
向4-氯-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺(中间体化合物1；0.900g，3.8189mmol)在DME(50ml)和水(25ml)中的溶液中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.952g，4.5827mmol)和碳酸钠(0.809g，7.6378mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)二氯化钯(II)(0.134g，0.1909mmol)，将得到的反应混合物回流4小时，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到棕色物质(1.325g)，用20％AcOEt的PE溶液洗脱，得到0.801g(～58％收率)的纯标题化合物。
M.p.＝133.8-134.9℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示364.1061Da，计算值364.107299Da，偏差-3.3ppm。
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚(化合物4)
向冷却至-78℃和保持在氮气中的4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺(化合物3；0.300g，0.8257mmol)在DCM(20ml)中的溶液中滴加三溴化硼(1.450g，5.7799mmol)在DCM(5ml)中的溶液。使该反应混合物自发达到室温，搅拌过夜。然后用冰-盐浴再冷却该混合物，通过用甲醇(10ml)、然后用水(15ml)处理分解过量试剂。用水洗涤有机层，然后用10％NaOH萃取。酸化碱性萃取物，然后用CFM萃取，得到0.270g(94％收率)的纯标题化合物。
M.p.＝159.3-160.2℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示350.0905Da，计算值350.091649Da，偏差-3.3ppm。
5′，2″-二氟-4-甲氧基-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-2′-基胺(化 合物5)
向3-溴-5-氟-4′-甲氧基-联苯-2-基胺(中间体化合物2；0.400g，1.3507mmol)在DME(20ml)和水(10ml)中的溶液中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.3089g，1.4858mmol)和碳酸钠(0.286g，2.7014mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应中保持在氮气气氛中。加入(双三苯膦)二氯化钯(II)(0.047g，0.0675mmol)，将得到的反应混合物回流3小时，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到深棕色物质(0.501g)，用3％AcOEt的PE溶液洗脱，得到0.365g(～71％收率)的纯标题化合物。
M.p.＝85.2-86.3℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示380.1055Da，计算值380.107379Da，偏差-4.9ppm。
2′-氨基-5′，2″-二氟-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-酚(化合物 6)
向冷却至-78℃和保持在氮气气氛中的5′，2″-二氟-4-甲氧基-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-2′-基胺(化合物5；0.200g，0.5273mmol)在DCM(15ml)中的溶液中滴加三溴化硼(0.925g，3.6911mmol)在DCM(5ml)中的溶液。使该反应混合物自发达到室温，搅拌过夜。然后用冰-盐浴再冷却该混合物，通过用甲醇(5ml)、然后用水(15ml)处理分解过量试剂。用水洗涤有机层，然后用10％NaOH萃取。酸化碱性萃取物，然后用CFM萃取，得到0.185g的粗制标题化合物。通过快速色谱法纯化后者，用8％AcOEt洗脱，得到0.135g(70％收率)的纯标题化合物。
M.p.＝97.8-98.9℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示366.0908Da，计算值366.091729Da，偏差-2.5ppm。
4-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(化 合物7)
按照对化合物1所述的实验方法，通过中间体化合物3和商购2，4-二甲氧基苯基硼酸反应制备该化合物(收率50％，M.p.191.5-192.8℃)。
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1，3-二酚(化合 物8)；和
2-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-5-甲氧基-苯酚(化 合物9)
向冷却至-78℃和保持在氮气中的4-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(化合物7；1.000g，2.5423mmol)在DCM(20ml)中的溶液中滴加过量三溴化硼(7ml)在DCM(20ml)中的溶液。使该反应混合物自发达到室温，搅拌过夜。然后用冰-盐浴再冷却该混合物，通过用甲醇(10ml)、然后用水(20ml)处理分解过量试剂。用水洗涤有机层，然后用10％NaOH萃取。酸化碱性萃取物，然后用CFM萃取，得到标题化合物混合物(0.850g，91％收率)。通过制备型HPLC分离它们，得到化合物8(0.170g，收率18％，m.p.150.0-151.5℃)和化合物9(0.330g，34％收率，m.p.100.0-103.0℃)。
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-5-基胺(化合物 10)
按照对化合物1所述的实验方法，通过中间体化合物3和商购5-吲哚基硼酸反应制备该化合物(收率57％，M.p.216.1-217.8℃，LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示373.107Da，计算值373.107088Da，偏差-0.2ppm)。
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(化合物 11)
按照对化合物1所述的实验方法，通过中间体化合物3和商购4-氨基磺酰基苯基硼酸反应制备该化合物(收率53％，M.p.174.8-176.1℃，LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示413.0686Da，计算值413.068989Da，偏差-0.9ppm)。
4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5- 基胺(化合物12)
按照对化合物1所述的实验方法，通过中间体化合物4和商购3-氯-4-甲氧基苯基硼酸反应制备该化合物(收率62％，M.p.104.5-105.2℃)。
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶 (化合物13)
向4-氯-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶(中间体化合物5；1.200g，4.2906mmol)在DME(25ml)中的溶液中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(1.159g，5.5778mmol)和碳酸钠(1.364g，12.8718mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应中保持在氮气气氛中。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.175g，0.2145mmol)，将得到的反应混合物在90℃加热过夜，通过添加水和用AcOEt萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到棕色树胶状残余物(1.750g)，用8-10％AcOEt的己烷溶液通过硅胶洗脱，得到1.200g(～64％收率)纯标题化合物，为黄色固体。M.p.100.8-101.8℃。
4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲 基-嘧啶-5-基胺(化合物14)
按照对化合物1所述的实验方法，通过中间体化合物4和商购3，4-亚甲二氧基苯基硼酸反应制备该化合物(收率84％，M.p.162.5-163.3℃)。
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺 (化合物15)
按照对化合物1所述的实验方法，通过中间体化合物6和商购2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸反应制备该化合物(收率52％，M.p.129.2-130.6℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示378.1236Da，计算值378.122404Da，偏差3.2ppm)。
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-苯酚(化合 物16)
根据对化合物2所述的，通过采用三溴化硼的脱甲基化反应，从4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺(化合物15)制备该化合物(收率32％，M.p.175.4-176.9℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示364.107Da，计算值364.106754Da，偏差0.7ppm)。
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，5-二胺(化合 物17)
按照对化合物1所述的实验方法，通过中间体化合物7和商购2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸反应制备该化合物(收率83％，M.p.125.8-127.1℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示379.1188Da，计算值379.117653Da，偏差3ppm)。
4-[2，5-二氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚(化合物 18)
如对化合物2所述，通过采用三溴化硼的脱甲基化反应，由4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，5-二胺(化合物17)制备该化合物(收率36％，M.p.226.3-227.5℃。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示365.1022Da，计算值365.102003Da，偏差0.5ppm)。
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-4-基胺(化合物 19)
向5-氯-3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-4-基胺(中间体化合物8；2.000g，6.8579mmol)在二
Figure BPA00001219326400311
烷(100ml)和水(50ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(1.251g，8.2295mmol)和碳酸钠(1.817g，17.1447mmol)。给该反应混合物脱气，在整个反应中保持在氮气气氛中。加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.251g，0.3429mmol)，将得到的反应混合物在100℃加热2小时，通过添加水和用CFM萃取进行后处理。用无水MgSO4干燥有机相，蒸发后得到棕色树胶状残余物(～2g)，用55％AcOEt的己烷溶液通过硅胶洗脱，得到1.206g(～60％收率)纯标题化合物，为灰白色固体。M.p.215.3-216.2℃。
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-4-基]-苯酚(化合物20)
如对化合物2所述，通过采用三溴化硼的脱甲基化反应，由3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-4-基胺(化合物19)制备该化合物(收率85％，M.p.251.0-252.2℃)。
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基胺(化合物 21)
按照对化合物1所述的实验方法，通过中间体化合物9和商购2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸反应制备该化合物(收率68％，M.p.169.5-170.3℃，LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示363.112485Da，计算值363.111505Da，偏差2.7ppm)。
4-[4-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯酚(化合物22)
如对化合物2所述，通过采用三溴化硼的脱甲基化反应，由3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基胺(化合物21)制备该化合物(收率41％，M.p.133.6-134.8℃，LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示349.0977345Da，计算值349.095855Da，偏差5.4ppm)。
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基]-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基胺(化合物 23)
按照对化合物1所述的实验方法，通过中间体化合物10和商购5-吲哚基硼酸反应制备该化合物(收率36％，M.p.103-106.0℃，LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示372.1124Da，计算值372.111839Da，偏差1.5ppm)。
5，2′-二氟-3-(1H-吲哚-5-基)-4′-三氟甲基-联苯-2-基胺(化合物24)
按照对化合物1所述的实验方法，通过中间体化合物11和商购5-吲哚基硼酸反应制备该化合物(收率83％，LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示389.1082Da，计算值389.107168Da，偏差2.7ppm)。
2′-氨基-5′，2″-二氟-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-磺酰胺(化 合物25)
按照对化合物1所述的实验方法，通过中间体化合物11和商购4-氨基磺酰基苯基硼酸反应制备该化合物(收率77％，M.p.189.4-191.2℃，LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示429.068Da，计算值429.069069Da，偏差-2.5ppm)。
实施例2
生物活性
在本实施例中，使用在光滑爪蟾(Xenopus laevis)卵母细胞中异源性表达的nAChRα7受体测定化合物2(即4-[5-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；图1A和1B)和化合物6(即2′-氨基-5′，2″-二氟-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-酚；图2A和2B)对野生型nAChRα7受体的正调节作用。
使用常规的两-电极电压钳测定通过nAChRα7通道的电流，并且通过在表达nAChRα7的卵母细胞上施加含有激动剂的溶液的脉冲激活nAChRα7电流。
简言之，将卵母细胞放入记录室并且连续表面灌流(superfused)包含90mM NaCl、2.5mM KCl、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2和5mMHEPES(pH调节至7.4)的卵母细胞林格(OR)液。将卵母细胞固定在-60mV并且通过施加20s脉冲的溶于OR的100μM乙酰胆碱诱导电流。乙酰胆碱施加之间的间隔是5分钟，在此过程中用OR洗涤卵母细胞。前三次施加是对照性施加以确保100μM乙酰胆碱的恒定响应水平。就随后的8次测试施加而言，在乙酰胆碱(100μM)施加前30s和施加期间施加递增浓度(0.01-31.6μM)的化合物2或化合物6，这导致乙酰胆碱-诱导的电流振幅显著增加。
将在化合物2或化合物6的存在下的正调节计算为(测试-对照)/对照＊100％，并且将正调节的浓度响应曲线拟合成S形逻辑方程：I＝Imax/(1+(EC50/[化合物])n)，其中Imax表示对照响应的最大调节，EC50是导致半数最大响应的浓度，n是斜率系数。
化合物2和6的EC50计算值分别是1.2μM和1.4μM。化合物2和6的Imax计算值分别是299％和361％。

Claims (16)

1.式I表示的三芳基衍生物
Figure FPA00001219326300011
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中
所有的X、Y和Z都表示CH；或
X、Y和Z中的一个或两个表示N，而X、Y和Z中的另外两个或一个表示CH；且
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺酰基；或
R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环或苯并-间二氧杂环戊烯基环；且
R3、R4和R5如上文所定义；且
R6表示氨基或硝基；
然而，条件是
并不是所有的R1、R2、R3、R4和R5都表示氢(即R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢)；
如果R5表示卤素、甲氧基或氨基，则不是所有的R1、R2、R3和R4都表示氢；
如果所有的X、Y和Z都表示CH，则R1和R2之一或R3和R4之一不表示氯，条件是R1、R2、R3和R4中的其他两个表示氢；且
如果X和Z表示N，且R5表示氢，则R1和R2之一或R3和R4之一不表示甲氧基，条件是R1、R2、R3和R4中的其他两个表示氢。
2.权利要求1的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中所有的X、Y和Z都表示CH。
3.权利要求1的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中
X、Y和Z中的一个或两个表示N，而X、Y和Z中的另外两个或一个表示CH。
4.权利要求1-3任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺酰基；或
R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环或苯并-间二氧杂环戊烯基环，且
R3、R4和R5如上文所定义。
5.权利要求4的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中
R1表示氢、卤素、羟基或烷氧基；且
R2表示羟基、烷氧基或氨磺酰基。
6.权利要求4的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环或苯并-间二氧杂环戊烯基环。
7.权利要求4的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R3和R4彼此独立地表示卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
8.权利要求4的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R5表示氢、卤素、三氟甲基烷基或氨基。
9.权利要求1-8任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R6表示氨基或硝基。
10.权利要求1-9任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中
R1表示氢；
R2表示羟基或烷氧基；且
R3和R4之一表示卤素，而R3和R4中的另外一个表示三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；或
R3和R4都表示卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
11.权利要求1的三芳基衍生物，其为
4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺；
4-[5-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺；
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；
5′，2″-二氟-4-甲氧基-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-2′-基胺；
2′-氨基-5′，2″-二氟-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-酚；
4-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺；
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1，3-二酚；
2-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-5-甲氧基-苯酚；
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-5-基胺；
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺；
4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺；
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶；
4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺；
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺；
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-苯酚；
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，5-二胺；
4-[2，5-二氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-4-基胺；
4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-4-基]-苯酚；
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基胺；
4-[4-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯酚；
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基胺；
5，2′-二氟-3-(1H-吲哚-5-基)-4′-三氟甲基-联苯-2-基胺；或
2′-氨基-5′，2″-二氟-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-磺酰胺；
其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐。
12.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-11任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐，并且包含至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
13.权利要求1-11任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐，用作药物。
14.权利要求1-11任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对烟碱性乙酰胆碱受体的调节有应答。
15.权利要求14的用途，其中对烟碱性乙酰胆碱受体的调节有应答的疾病、障碍或病症是焦虑，认知障碍，学习能力缺失，记忆缺失或功能障碍，阿尔茨海默病，注意缺陷，注意力缺陷伴多动障碍，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，Gilles de la Tourette综合征，抑郁症，躁狂，躁狂抑郁，精神病，精神分裂症，强迫性障碍(OCD)，惊恐障碍，进食障碍，包括神经性厌食、贪食症和肥胖，发作性睡病，痛觉，AIDS-痴呆，老年性痴呆，周围神经病，孤独症，诵读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，创伤后综合征，社交恐怖症，睡眠障碍，假性痴呆，Ganser综合征，月经前综合征，晚期黄体期综合征，慢性疲劳综合征，缄默症，拔毛癖，时差综合征，高血压，心律失常，平滑肌收缩障碍，包括抽搐性障碍，心绞痛，早产，惊厥，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性运动障碍，运动过度，早泄和勃起困难，内分泌系统障碍，包括甲状腺毒症和嗜铬细胞瘤，神经变性疾病，包括暂时性缺氧症和诱发的神经变性，疼痛，轻度，中度或重度疼痛，急性痛，慢性痛，复发性疼痛，神经性疼痛，偏头痛导致的疼痛，手术后疼痛，幻肢痛，神经性疼痛，慢性头痛，中枢性疼痛，与糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛或周围神经损伤相关的疼痛，炎症性障碍，包括炎性皮肤病、痤疮、酒渣鼻，Crohn病，炎症性肠病，溃疡性结肠炎和腹泻，与终止使用成瘾物质导致的戒断症状相关的疾病，包括尼古丁戒断症状，阿片戒断症状，包括海洛因、可卡因和吗啡戒断症状，苯二氮杂
Figure FPA00001219326300051
类戒断症状，包括类苯二氮杂
Figure FPA00001219326300052
药物和酒精戒断症状。
16.治疗、预防或缓解包括人的活的动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对烟碱性乙酰胆碱受体的调节有应答，该方法包括下列步骤：对有此需要的这种活的动物体给予治疗有效量的权利要求1-11任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102079692B (zh) * 2010-10-22 2014-02-05 中山大学 一种三联苯化合物及其制备方法和作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
US9630976B2 (en) 2012-07-03 2017-04-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having agonistic activity on somatostatin receptor, and use thereof for medical purposes
CN105250316B (zh) * 2015-11-14 2018-01-19 西安力邦制药有限公司 一种含二联苯酚的抗癫痫药物组合
JP7210483B2 (ja) 2017-06-30 2023-01-23 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規アザキノリン誘導体
JP6965083B2 (ja) * 2017-10-04 2021-11-10 公益財団法人微生物化学研究会 化合物、及び発光化合物
IL277071B1 (en) 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110294A (en) * 1974-04-08 1978-08-29 Ciba-Geigy Corporation Processing aids for high temperature polymers
JP3641836B2 (ja) * 1994-06-01 2005-04-27 ダイキン工業株式会社 （ペルフルオロアルコキシ）ビフェニルジアゾニウム化合物及びその製造中間体並びにペルフルオロアルキル化方法
US20060235021A1 (en) * 2002-08-13 2006-10-19 Wesley Blackaby Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
US7449601B2 (en) * 2004-12-16 2008-11-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Catalysts useful for catalyzing the coupling of arylhalides with arylboronic acids
US20080051441A1 (en) * 2004-12-28 2008-02-28 Astrazeneca Ab Aryl Sulphonamide Modulators
EP1833804A1 (en) * 2004-12-28 2007-09-19 AstraZeneca AB Aryl sulphonamide modulators
DK1847524T3 (da) * 2006-04-21 2010-01-11 Cellzome Ltd Terphenylderivater til behandling af Alzheimers sygdom

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