CN101962349A - 3-Boc胺基-3-（3-硝基-4-氟苯基）丙酸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下述式(I)化合物及其制备方法，所述方法包括下述步骤：1)使4-氟苯甲醛在浓硫酸和浓硝酸作用下反应生成3-硝基-4-氟苯甲醛；2)将3-硝基-4-氟苯甲醛、丙二酸和乙酸铵在醇类溶剂中回流6-8小时得到3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸；3)将3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸、质量百分比浓度为8-12％的碳酸钠溶液和二氧六环混合，形成悬浮液后向其中加入Boc2O和二氧六环的溶液，反应生成3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸；本发明的3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸与其它的氨基酸合成得到的一系列多肽化合物对组蛋白脱乙酰酶(HDAC)具有一定的抑制活性，制备方法简单，原料易得，收率高；
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是，涉及一种3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸及其制备方法。
背景技术
非天然氨基酸是非蛋白基因编码的氨基酸，在基因组学、蛋白质组学等前沿生物技术研究中有重要的应用。例如，α-非天然氨基酸在蛋白质、核苷和核酸的研究中得到了广泛应用：它们能限制多肽构象的灵活性、提供具有稳定二级结构的脱氧核糖核酸或核糖核酸分子、增强多肽对酶的稳定性以及提高药代动力学和生物活性；β-非天然氨基酸是β-内酰胺的前体和很多潜在酶抑制剂的关键成分，具有相当有趣的药理活性。β-非天然氨基酸在组合化合物库的构建和药物研究中已经成为越来越重要的合成模块。此外，将非天然氨基酸掺入蛋白序列是合成生物学设计新蛋白的一个策略。这种策略对研究天然蛋白质的折叠和功能有重要作用。现在已有大约超过30种非天然氨基酸被人工插入到生物体合成的天然蛋白质中。
同时，非天然氨基酸在以重组蛋白质为主的基因工程药物，如重组细胞因子、蛋白质激素、重组血浆蛋白、重组溶血栓药物、可溶性受体、治疗性抗体、重组药用动植物蛋白等以及预防或治疗用疫苗、核酸药物、小分子多肽药物等生物药物和疫苗方面有重要的应用。非天然氨基酸自身可以是重要的药物，它们也是很多市售药物的重要结构单元。目前，世界上最著名的医药公司，都在研究含有非天然氨基酸骨架的多肽类药物，这些药物多用于抗菌、消炎、抗惊厥、抑制细胞生长和抗肿瘤等方面。很多药物已经进入临床研究阶段。对于制药公司而言，在新药的研发过程中，已经没有人敢忽视非天然氨基酸的 作用。
发明内容
本发明的目的是提供3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸及其制备方法。
本发明提供下述式(I)化合物：
本发明的式(I)化合物3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸的合成路线如下式所示：
其中，1)为浓硫酸，浓硝酸；2)为丙二酸，乙酸铵；3)为Boc2O，碳酸钠。
本发明进一步提供制备上述化合物的方法，包括下述步骤：1)使4-氟苯甲醛在浓硫酸和浓硝酸作用下反应生成3-硝基-4-氟苯甲醛；2)将3-硝基-4-氟苯甲醛、丙二酸和乙酸铵在醇类溶剂中回流6-8小时得到3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸；3)将3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸、质量百分比浓度为8-12％的碳酸钠溶液和二氧六环混合，形成悬浮液后向其中加入Boc2O和二氧六环的溶液，反应生成3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸。
其中，步骤1)中所加浓硫酸的量为2-4毫升/克4-氟苯甲醛，所加浓硝酸的量为0.4-0.6毫升/克4-氟苯甲醛。
步骤2)中所述3-硝基-4-氟苯甲醛、丙二酸和乙酸铵的摩尔比为1∶1∶2。
步骤2)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
步骤3)中，将c摩尔3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸、(2-2.5)c升8-12％的碳酸钠溶液和(1.0-1.2)c升的二氧六环混合，剧烈搅拌形成悬浮液；将此悬浮液冷却至0-5℃，缓慢滴加(1.05-1.10)c摩尔Boc2O和(1.5-2.0)c升二氧六环的溶液；滴加完毕后，反应体系在0-5℃下搅拌1-2小时后逐渐升至室温，室温下搅拌12-24小时。
本发明还提供包含上述式(I)化合物的药剂。
本发明还提供式(I)化合物在用于制备治疗或预防糖尿病、糖尿病并发症、急性早幼粒细胞白血病(APL)、炎性疾病、器官移植排斥、原虫感染、自身免疫性疾病或肿瘤的药物中的应用。
具体而言，本发明提供制备3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸的方法，包括下述步骤：
将a摩尔4-氟苯甲醛(化合物4)于-5℃至0℃下缓慢滴加至浓硫酸(2-4毫升/克4-氟苯甲醛)和浓硝酸(0.4-0.6毫升/克4-氟苯甲醛)的混合溶液中。滴加速度为2-4滴4-氟苯甲醛/秒。滴加完毕后，将反应体系逐渐升至室温。室温反应1-3小时后，将反应体系倒入冰块中(20-25克冰/克4-氟苯甲醛)，生成大量固体。待冰块完全融化成水后，抽滤反应体系得到固体产物。水相用低极性有机溶剂萃取2-4次，抽滤得到的固体产物用同样的低极性有机溶剂溶解。合并所有的有机相，先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH值为7-8，再用饱和食盐水洗涤，然后用干燥剂干燥。过滤后，浓缩除去有机溶剂，得到b摩尔3-硝基-4-氟苯甲醛(化合物3)。
所述的低极性有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或二氧六环。萃取水相的低极性有机溶剂的用量为0.3-0.5毫升/毫升水相。溶解抽滤得到的固体产物的低极性有机溶剂的用量为5-10毫升/固体产物。
所述的饱和食盐水的用量为0.2-0.4毫升/毫升有机相。
所述的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁；用量为0.5-1克/50 毫升有机相。
将b摩尔3-硝基-4-氟苯甲醛、b摩尔丙二酸和2b摩尔乙酸铵在醇类溶剂中回流6-8小时。冷却以后，将反应体系过滤，得到c摩尔3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸(化合物2)。产物不经纯化可以直接用于下一步反应。
所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
将c摩尔3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸、(2-2.5)c升8-12％的碳酸钠溶液和(1.0-1.2)c升的二氧六环混合，剧烈搅拌形成悬浮液。将此悬浮液冷却至0-5℃，缓慢滴加(1.05-1.10)c摩尔Boc2O和(1.5-2.0)c升二氧六环的溶液。滴加完毕后，反应体系在0-5℃下搅拌1-2小时后逐渐升至室温，室温下搅拌12-24小时。将反应体系倒入(20-30)c升的冰水中。用(8-12)c升的有机溶剂萃取两次。水相用(2.0-2.5)N的稀盐酸调节pH值至1-2。大量固体沉淀出。过滤，将固体真空干燥，得到3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸(化合物1)。
所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或二氧六环。
氟化学研究表明：在分子中引入氟元素后，分子的生物活性将发生显著的改变。因此，氟元素的引入将有可能导致新药的诞生。在很多药物分子中，硝基是非常重要的活性基团。基于上述认识，本发明人设计并合成了一种含氟元素和硝基的β-非天然氨基酸。初步的实验研究表明，用此非天然氨基酸合成的多肽化合物具有较好的生理活性。
本发明具有如下有益效果：
1)本发明提供的3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸与其它的氨基酸合成得到的一系列多肽化合物对组蛋白脱乙酰酶(HDAC)具有一定的抑制活性，可能成为治疗或预防糖尿病、糖尿病并发症、急性早幼粒细胞白血病(APL)、炎性疾病、器官移植排斥、原虫感染、自 身免疫性疾病或肿瘤等的药用组合物。
2)本发明提供的3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸的合成方法，能够从简单易得的原料出发，以46-52％的三步反应总收率得到目标产物。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
将18克4-氟苯甲醛(15.6毫升，0.145摩尔，1当量，化合物4)于-5℃至0℃下缓慢滴加至72毫升浓硫酸(市售浓硫酸，浓度为98％)和10.8毫升浓硝酸(市售浓硝酸，浓度为68％)的混合溶液中。滴加速度为2滴4-氟苯甲醛/秒。滴加完毕后，将反应体系逐渐升至室温。室温反应1小时后，将反应体系倒入450克冰块中，生成大量固体。待冰块完全融化成水后，抽滤反应体系得到固体产物。水相用250毫升二氯甲烷萃取2次，抽滤得到的固体产物用100毫升二氯甲烷溶解。合并所有的有机相，先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH值为7-8，再用140毫升饱和食盐水洗涤，然后用7克无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩除去二氯甲烷，得到14.5克3-硝基-4-氟苯甲醛(0.087摩尔，产率60％)。
核磁共振氢谱(1H NMR，300MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，8.60(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，8.20(oct，J＝2.0Hz，1H)，7.50(t，J＝9.0Hz，1H)。
质谱(EI)：170(M+1，7.2)，169(M，25)，123(100)。
将14.5克3-硝基-4-氟苯甲醛(0.087摩尔，1当量，化合物3)、9.0克丙二酸(0.087摩尔，1当量)和13.4克乙酸铵(0.174摩尔，2当量)在乙醇中回流6小时。冷却以后，将反应体系过滤，得到17.5克3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸(0.076摩尔，产率88％，化合物2)。产物不经纯化可以直接用于下一步反应。
将17.5克3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸(0.076摩尔，1当量， 化合物2)、190毫升12％的碳酸钠溶液和90毫升的二氧六环混合，剧烈搅拌形成悬浮液。将此悬浮液冷却至0-5℃，缓慢滴加17.5克Boc2O(0.08摩尔，1.05当量)和152毫升二氧六环的溶液。滴加完毕后，反应体系在0-5℃下搅拌1小时后逐渐升至室温，室温下搅拌12小时。将反应体系倒入2280毫升的冰水中。用912毫升乙酸乙酯萃取两次。水相用2.5N的稀盐酸调节pH值至1-2。大量固体沉淀出。过滤，将固体真空干燥，得到24.5克3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸(产率98％，化合物1)。
核磁共振氢谱(1H NMR，300MHz，DMSO)δ12.20(s，1H)，8.16(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，4.90(m，1H)，2.87(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，2.62(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，1.38(s，9H)。
质谱(ESI)：329(M+H+，100)，351(M+Na+，23.5)，367(M+K+，7.2)。
实施例2
将62克4-氟苯甲醛(53.7毫升，0.5摩尔，1当量，化合物4)于-5℃至0℃下缓慢滴加至186毫升浓硫酸和18.6毫升浓硝酸的混合溶液中。滴加速度为3滴4-氟苯甲醛/秒。滴加完毕后，将反应体系逐渐升至室温。室温反应2小时后，将反应体系倒入1395克冰块中，生成大量固体。待冰块完全融化成水后，抽滤反应体系得到固体产物。水相用480毫升乙酸乙酯萃取3次，抽滤得到的固体产物用300毫升乙酸乙酯溶解。合并所有的有机相，先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH值为7-8，再用350毫升饱和食盐水洗涤，然后用35克无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩除去乙酸乙酯，得到55.0克3-硝基-4-氟苯甲醛(0.325摩尔，产率65％)。
核磁共振氢谱(1H NMR，300MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，8.63(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，8.22(oct，J＝2.0Hz，1H)，7.53(t，J＝9.0Hz，1H)。
质谱(EI)：170(M+1，6.8)，169(M，27)，123(100)。
将55克3-硝基-4-氟苯甲醛(0.325摩尔，1当量，化合物3)、33.8 克丙二酸(0.325摩尔，1当量)和50克乙酸铵(0.65摩尔，2当量)在甲醇中回流8小时。冷却以后，将反应体系过滤，得到54.9克3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸(0.24摩尔，产率74％，化合物2)。产物不经纯化可以直接用于下一步反应。
将54.9克3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸(0.24摩尔，1当量，化合物2)、480毫升10％的碳酸钠溶液和240毫升的二氧六环混合，剧烈搅拌形成悬浮液。将此悬浮液冷却至0-5℃，缓慢滴加56.8克Boc2O(0.26摩尔，1.1当量)和360毫升二氧六环的溶液。滴加完毕后，反应体系在0-5℃下搅拌2小时后逐渐升至室温，室温下搅拌24小时。将反应体系倒入4800毫升的冰水中。用1920毫升二氯甲烷萃取两次。水相用2.5N的稀盐酸调节pH值至1-2。大量固体沉淀出。过滤，将固体真空干燥，得到75.6克3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸(产率96％，化合物1)。
核磁共振氢谱(1H NMR，300MHz，DMSO)(1H NMR，300MHz，DMSO)δ12.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，4.87(m，1H)，2.85(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，2.60(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，1.36(s，9H)。
质谱(ESI)：329(M+H+，100)，351(M+Na+，28.5)，367(M+K+，6.5)。
实施例3
将93克4-氟苯甲醛(80.6毫升，0.75摩尔，1当量，化合物4)于-5℃至0℃下缓慢滴加至186毫升浓硫酸和18.6毫升浓硝酸的混合溶液中。滴加速度为4滴4-氟苯甲醛/秒。滴加完毕后，将反应体系逐渐升至室温。室温反应2小时后，将反应体系倒入1860克冰块中，生成大量固体。待冰块完全融化成水后，抽滤反应体系得到固体产物。水相用826毫升甲基叔丁基醚萃取2次，抽滤得到的固体产物用400毫升甲基叔丁基醚溶解。合并所有的有机相，先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH值为7-8，再用615毫升饱和食盐水洗涤，然后用41克无 水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩除去甲基叔丁基醚，得到83.7克3-硝基-4-氟苯甲醛(0.495摩尔，产率66％)。
核磁共振氢谱(1H NMR，300MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.66(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，8.25(oct，J＝2.0Hz，1H)，7.55(t，J＝9.0Hz，1H)。
质谱(EI)：170(M+1，7.5)，169(M，22.5)，123(100)。
将83.7克3-硝基-4-氟苯甲醛(0.495摩尔，1当量，化合物3)、51.5克丙二酸(0.495摩尔，1当量)和76.2克乙酸铵(0.99摩尔，2当量)在异丙醇中回流8小时。冷却以后，将反应体系过滤，得到90.4克3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸(0.396摩尔，产率80％，化合物2)。产物不经纯化可以直接用于下一步反应。
将90.4克3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸(0.396摩尔，1当量，化合物2)、790毫升8％的碳酸钠溶液和396毫升的二氧六环混合，剧烈搅拌形成悬浮液。将此悬浮液冷却至0-5℃，缓慢滴加91.7克Boc2O(0.42摩尔，1.05当量)和594毫升二氧六环的溶液。滴加完毕后，反应体系在0-5℃下搅拌2小时后逐渐升至室温，室温下搅拌24小时。将反应体系倒入7920毫升的冰水中。用3170毫升二氧六环萃取两次。水相用2.5N的稀盐酸调节pH值至1-2。大量固体沉淀出。过滤，将固体真空干燥，得到127.4克3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸(产率98％，化合物1)。
核磁共振氢谱(1H NMR，300MHz，DMSO)δ12.22(s，1H)，8.18(s，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，4.90(m，1H)，2.89(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，2.65(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，1.40(s，9H)。
质谱(ESI)：329(M+H+，100)，351(M+Na+，31.5)，367(M+K+，10.3)。
实验例
将本发明得到的3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸与亮氨酸(Leucine)、苏氨酸(Threonine)和色氨酸(Tryptophan)反应制备得到多肽化合物：亮氨酸-苏氨酸-色氨酸-3-胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸(N端 到C端)。测定该多肽化合物对组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制活性。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制作用的活体外测定法：
使用Biomol(cat.No：AK-500-0001)的HDAC FluorescentActivity Assay/Drug Discovery Kit。所述HDAC荧光活性测定法基于Fluor de Lys(荧光组蛋白脱乙酰基酶Lvsyl)基质和展开剂的联用。所述Fluor de Lys基质含有乙酰化的赖氨酸侧链。基质的脱乙酰作用使得基质具有感光性，从而在第二步骤中用Fluor de Lys显像剂进行的处理可以产生荧光基团。
HeLa核提取物(Biomol供应)在60微克/毫升与75微摩尔基质下进行培养。将Fluor de Lys基质加入到pH值为7.4的含有25mMTris、137mM NaCl、1mM MgCl2·6H2O的缓冲液中。30分钟后，将1体积的显像剂加入其中。用355nm光线对荧光基团进行激发并且在荧光板读数器上对激发光线(450nm)进行检测。
对于各次实验，对照实验(含有HeLa核提取物和缓冲液)、空白培养(含有缓冲液，但不含有HeLa核提取物)和样品(含有溶于DMSO中的上述多肽化合物并且进一步在缓冲液中进行稀释，和含有HeLa核提取物)平行进行。在第一种情形中，多肽化合物在10-5M的浓度下进行实验。当多肽化合物在10-5M显示活性时，构造浓度-反应曲线，其中多肽化合物在10-5M～10-9M的浓度下进行实验。所有的样品都实验4次。在各次实验中，从对照实验值和样品值中减去空白值。对照样品表示100％的基质脱乙酰化作用。对于各个样品，其荧光值由对照平均值的百分比表示。适当时，采用分级数据的概率分析对IC50值(使代谢产物的量降低至对照组的50％时所需要的药物浓度)进行计算。在此将实验化合物的效果表示为pIC50(IC50值的负对数值)。
实验结果表明上述多肽化合物的pIC50值为6.87，对组蛋白脱乙酰酶(HDAC)具有抑制活性。
Claims (8)
1.下述式(I)化合物：
2.制备权利要求1所述的化合物的方法，包括下述步骤：1)使4-氟苯甲醛在浓硫酸和浓硝酸作用下反应生成3-硝基-4-氟苯甲醛；2)将3-硝基-4-氟苯甲醛、丙二酸和乙酸铵在醇类溶剂中回流6-8小时得到3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸；3)将3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸、质量百分比浓度为8-12％的碳酸钠溶液和二氧六环混合，形成悬浮液后向其中加入Boc2O和二氧六环的溶液，反应生成3-Boc胺基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所加浓硫酸的量为2-4毫升/克4-氟苯甲醛，所加浓硝酸的量为0.4-0.6毫升/克4-氟苯甲醛。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述3-硝基-4-氟苯甲醛、丙二酸和乙酸铵的摩尔比为1∶1∶2。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，将c摩尔3-氨基-3-(3-硝基-4-氟苯基)丙酸、(2-2.5)c升8-12％的碳酸钠溶液和(1.0-1.2)c升的二氧六环混合，剧烈搅拌形成悬浮液；将此悬浮液冷却至0-5℃，缓慢滴加(1.05-1.10)c摩尔Boc2O和(1.5-2.0)c升二氧六环的溶液；滴加完毕后，反应体系在0-5℃下搅拌1-2小时后逐渐升至室温，室温下搅拌12-24小时。
7.包含权利要求1所述化合物的药剂。
8.权利要求2的化合物在用于制备治疗或预防糖尿病、糖尿病并发症、急性早幼粒细胞白血病(APL)、炎性疾病、器官移植排斥、原虫感染、自身免疫性疾病或肿瘤的药物中的应用。
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2010
- 2010-09-15 CN CN2010102835375A patent/CN101962349B/zh active Active
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN101448512A (zh) * | 2005-12-14 | 2009-06-03 | Ambrx公司 | 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及非天然氨基酸和多肽的用途 |
| WO2008040934A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Chroma Therapeutics Ltd. | Hdac inhibitors |
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Non-Patent Citations (2)
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| 《STN-Registry》 20041101 ACS RN773126-10-6 1 1-8 , 2 * |
| 《STN-Registry》 20041111 ACS RN778605-99-5 1 1-8 , 2 * |
Also Published As
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Denomination of invention: 3-boc amino-3 - (3-nitro-4-fluorophenyl) propionic acid and its preparation Effective date of registration: 20200521 Granted publication date: 20120822 Pledgee: Beijing technology intellectual property financing Company limited by guarantee Pledgor: OKEANOS TECH Co.,Ltd. Registration number: Y2020990000505 |
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Date of cancellation: 20210125 Granted publication date: 20120822 Pledgee: Beijing technology intellectual property financing Company limited by guarantee Pledgor: OKEANOS TECH Co.,Ltd. Registration number: Y2020990000505 |
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