CN101957354B - 包括串联的反应区的检验装置 - Google Patents

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Abstract

包括串联的反应区的检验装置。本发明公开了一种分析装置，其包括基材，具有至少一个样品添加区，至少一个凹槽，和连接该至少一个样品添加区和至少一个凹槽的至少一个流路，其中该至少一个流路包括基本垂直于所述基材的表面的突起并具有高度(H)，直径(D)和相互的间隔(t1，t2)，以形成所述液体样品的侧向毛细管流，其中该装置包括串联连接的至少两个反应区，其中每个反应区都适于促进对源于某一种和相同的分析物的响应的测量，并且其中该至少两个反应区布置成能够计算至少一种分析物的浓度。优点包括能够计算出更精确的值，可以减少偏差，并且能够对响应的不确定性的估算进行计算。

Description

包括串联的反应区的检验装置
技术领域
本发明涉及一种改进的侧向流装置和涉及该装置的方法。
背景技术
结果的不确定性是结果质量的一个重要的度量。“结果的不确定性”和“度量的不确定性”的术语包括了对得到该结果或测量的方法的精确度的评价。该方法或测量中可能会影响到质量的所有部分均需要考虑。在涉及临床分析或检验的情况下，最好应当可以获得有关结果的不确定性的信息。
欧洲认证合作组织，EA，已经指定将GUM(Guide to the Expression ofUncertainty in Measurement，国际标准化组织，ISO，日内瓦，1995)作为评估测量的不确定性的“标准文件”。该文件在此全文引用作为参考。
PCT/SE03/00919涉及一种微流体系统，其包含一种基材并且在该基材上提供了至少一个流路，该流路包含由所述基材向上伸出的多个微型柱，该微型柱之间的间隔足够小，以便在施加的液体样品上导致毛细管作用，从而使所述液体移动。其公开了该装置可以包含一个可以充作滤网的浓缩区域用于阻止例如细胞的通过。
还公开了具有微结构的一种具体实施方式，其中该微结构的形状、尺寸和/或中心到中心的距离形成一个梯度，以迟滞某种样品组分、细胞类型或类似物的移动从而被可选择地分离。
PCT/SE2005/000429公开了一种用于在液体样品中某种分析物的检测之前分离该液体样品中的某种组分的装置和方法，其中将样品添加到基材的接受区，所述基材进一步可选择地包含一个反应区，一个与该接受区和反应区分别相连的传输区或是培养区，从而在基材上形成一个流路，其中所述的基材是一种致密的基材，而且至少所述流路的一部分由基本垂直于所述基材表面的突起区域组成，并具有一定的的高度、直径和相互的间隔，从而实现所述液体样品在所述区域的侧向毛细管流动，临近接受样品的区域设有用于分离的设备。其公开了一种去除红血球的具体实施方式。
WO2005/118139涉及一种用于处理液体样品的装置，其包括一个流路，具有至少一个用于接受样品的区域，和一个传输或培养区域，所述以上区域通过或包含一个具有基本垂直于其表面突起的区域相连，所述装置设有一个具有接受所述液体样品的容积的凹槽，所述凹槽包括具有基本垂直于其表面的突起的区域，并且所述凹槽适于响应外部的影响来调整其容积以接受所述液体样品。文中已经公开了当要从大量的样品中去除例如细胞的颗粒物时可以使用该装置。据称可以分离出红血球而不会使该细胞出现显著的断裂。
在侧向流检验装置中，结果从反应区读取，该结果在一定的环境下会因为以下的偏差，例如药剂在检验装置上沉淀，药剂在检验装置上粘附，药剂在检验装置上干燥，以及从检验设备上读取信号时而发生偏差。
Claros Diagnostics Inc.的WO2008/137008公开了一种装置，其将药剂设置在基材上微流体系统的微流道内。一个包括带有流路入口和流路出口的流路的流体连接器与微流道的出口和入口相连以使得该流路和该流道之间分别流体连通。在将连接器连接到基材之前在该流路内就含有样品或药剂。其中还公开了反应区包括串联连接的至少两个弯曲流道区的具体实施方式。其公开了检测区可以串联连接。其公开了在某个区域的不同部分的检测信号可以是不同的。WO2008/137008的问题在于该装置对某些因素的偏差仍然是敏感的，例如药剂在检验装置上沉淀，药剂在检验装置上粘附，药剂在检验装置上干燥，以及从检验设备上读取信号。
US2008273918公开了流体连接器，方法和装置，用于在微流系统中完成分析(例如免疫检验)。
WO01/02093公开了一种检测制品，其包括至少一个流体控制膜层，该膜层具有至少一个微结构化的主表面，其中具有多个微流道。
尽管在现有技术下，侧向流检验装置的使用令人满意，但仍然需要对装置和方法进行改进以提高精度并降低结果的偏差。另外还需要提供能够评估该不确定性的装置和方法。
现有技术中的问题包括药剂在检验装置上反应区的沉淀，药剂的粘附，药剂的干燥，以及从检验设备上读取信号方面的偏差。这些偏差，以及其它可能的偏差，会导致从检验装置读取响应时的偏差。
发明内容
本发明的目的之一是消除现有技术中的至少部分缺陷并提供一种改进的装置，改进的系统和改进的方法。
第一个方面是提供一种包括基材的分析装置，该基材具有至少一个样品添加区，至少一个凹槽(sink)，和连接该至少一个样品添加区和至少一个凹槽的至少一个流路，其中该至少一个流路包括基本垂直于所述基材的表面的突起并具有高度(H)，直径(D)和相互的间隔(t1，t2)，以形成所述液体样品的侧向毛细管流，其中该装置包括串联连接的至少两个反应区，其中每个反应区都适于促进对源于某一种和相同的分析物的响应的测量，并且其中该至少两个反应区布置成能够计算至少一种分析物的浓度。
第二个方面是提供一种包括上述的分析装置和读取器的系统，该读取器适于读取来自串联连接的该至少两个反应区中每一个的响应，其中该读取器包括一个适于根据测量的响应来计算浓度的微处理器。
第三个方面是提供一种分析方法，包括如下步骤：
a)提供一种包括基材的分析装置，该基材具有至少一个样品添加区，至少一个凹槽，和连接该至少一个样品添加区和至少一个凹槽的至少一个流路，其中该至少一个流路包括基本垂直于所述基材的表面的突起并具有高度(H)，直径(D)和相互的间隔(t1，t2)，以形成所述液体样品的侧向毛细管流，其中该装置包括串联连接的至少两个反应区，其中每个反应区都适于促进对源于某一种和相同的分析物的响应的测量。
b)测量每一个反应区的响应，其中该响应源于某种和相同的分析物，以及
c)根据测量到的至少两个响应来计算至少一种分析物的浓度。
附带的权利要求中限定了更进一步的方面和具体实施方式。
文中描述了一种具有数个串联连接的反应区并读取其响应的侧向流检验装置。类似的，但非必需的，在数个反应区读取到一致的响应，并由此根据测量的响应来计算例如某种分析物的浓度和对偏差的估算。在通常情况下，由串联连接的反应区测量的值并非一致，这取决于多种因素包括，但不限于，样品浓度，检验类型，样品量，串联连接的反应区之间的距离。其特点包括由至少两个串联连接的反应区读取多个响应。该至少两个值用于计算包括对不确定性的估算在内的最终结果。
其优点包括提供了进一步控制从不同反应区读取的信号的可能性。此外，能够计算出更精确的值。偏差可能来自于例如，但不限于，沉淀，粘附，干燥和读数的偏差。通过本发明可以减少这些偏差的影响。本发明能够估算结果的不确定性。
定义
在对本发明进行公开和详细介绍之前，应当了理解本发明并不限于本文中公开的那些特定的化合物，配置，方法步骤，基材，和材料，因为这些化合物，配置，方法步骤，基材，和材料可能会有一定的变化。还应当理解的是本文中使用的术语仅旨在描述特定的具体实施方式而非限制，因为本发明的范围仅受到所附的权利要求及其同等变化的限制。
应当说明的是，当用于本说明书和附加的权利要求中时，单数形式“a”，“an”和“the”包括复数对象，除非文中清楚地表明并非如此。
如果没有其它限定，本文中使用的任何术语或科学术语都视为具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
在本说明书和权利要求书中与数值相连使用的术语“约“是指代一个能够为所属领域的技术人员所熟知并可接受的精确度的幅度。所述的幅度是±10％。
在本权利要求书和说明书中使用的术语“分析“是指测定至少一种分析物的过程。
在本权利要求书和说明书中使用的术语“分析装置“是指一种用于分析样品的装置。诊断装置是一种分析装置的非限定性的例子。
在本权利要求书和说明书中使用的术语“分析物“是指一种物质或是化学的或生物的组分，在分析过程中测定其一种或多种性质。一种分析物或一种组分自身通常不能测量，但是能够测量其可测量的性质。例如可以测量一种分析物的浓度。
在本权利要求书和说明书中使用的术语“毛细管流“是指主要靠毛细管作用力导致的流动。
在本权利要求书和说明书中使用的术语“流路“是指装置上在不同区域之间能够产生液体流动的通道。
在本权利要求书和说明书中与毛细管流相关使用的术语“敞开“是指系统是敞开的，即系统完全没有盖子，或是即使有盖子或有部分盖子，该盖子也不与样品液体发生毛细管接触，即该盖子将不参与形成毛细管作用力。
在本权利要求书和说明书中使用的术语“相互间隔“是指相邻的突起之间的距离。
在本权利要求书和说明书中使用的术语“反应区“是指分析装置上能够检测样品中的分子的区域。
在本权利要求书和说明书中使用的术语“响应“是指一种来自于分析装置的反应区的可测量的现象。该响应包括但不限于从荧光分子发射的光。
在本权利要求书和说明书中使用的术语“样品添加区“是指添加样品的区域。
在本权利要求书和说明书中使用的术语“凹槽“是指具有接受液体样品的容积的区域。
附图说明
对于本发明的更详细的说明参照以下附图：
图1表示了一种流体芯片的示意图，该芯片具有样品添加区A，带有三个串联连接的反应区的流路B，和凹槽C。
图2表示了一种流体芯片的示意图，该芯片具有样品添加区A，两个流路B，每个流路分别带有串联连接的两个反应区，和凹槽C。
具体实施方式
第一个方面是提供一种包括基材的分析装置，该基材具有至少一个样品添加区，至少一个凹槽，和连接该至少一个样品添加区和至少一个凹槽的至少一个流路，其中该至少一个流路包括基本垂直于所述基材的表面的突起并具有高度(H)，直径(D)和相互的间隔(t1，t2)，以形成所述液体样品的侧向毛细管流，其中该装置包括串联连接的至少两个反应区，其中每个反应区都适于促进对源于某一种和相同的分析物的响应的测量，并且其中该至少两个反应区布置成能够计算至少一种分析物的浓度。
该至少两个反应区的确切位置可以变化，只要能够计算至少一种分析物的浓度，可以设想不同的位置。实际上该至少两个反应区布置成能够计算至少一种分析物的浓度意味着该至少两个反应区中的每一个布置的位置都使得测量到的对某一种和相同的分析物的响应在测量的不确定性范围内是大致相同的，或者它们布置的位置使得测量到的对某一种和相同的分析物的响应是不同的，但是是以一种可预测的方式，由此可以计算该浓度。后一种情形的实施例是两个反应区近距离串联布置。第一个反应区可以引起一个测量到的响应，而第二个反应区可以引起一个降低的测量到的响应，这取决于例如该至少两个反应区之间的距离和使用的检验的因素。由试验可以断定例如从第二个反应区测量到的响应总是从第一个反应区测量到的响应的一个确定的部分。在一种具体实施方式中，该至少两个反应区布置成使得测量到的对某一种和相同的分析物的响应在测量的不确定性范围内是相同的。
在一种具体实施方式中，最靠近样品添加区的反应区具有的面积不同于其它任意一个反应区的面积。在一种具体实施方式中，最靠近样品添加区的反应区具有的面积小于其它任意一个反应区的面积。在一种具体实施方式中，最靠近样品添加区的反应区具有最小的面积，而最远离样品添加区的反应区具有最大的面积。在一种具体实施方式中，分析装置包括三个反应区，其中最靠近样品添加区的反应区具有最小的面积，而最远离样品添加区的反应区具有最大的面积，中间的反应区具有第二小的面积。调节反应区面积的可能性提供了控制与反应区的药剂结合的样品的组分和数量的可能性。由此使得确定的适当部分的样品与最靠近样品添加区的反应区结合成为可能。当最靠近样品添加区的反应区不太大时，可用数量的样品会留在样品液体中并流到后续的反应区中。由此使得改变该至少两个反应区的面积以从全部的反应区获得某个样品的适当的信号响应成为可能。
在一种具体实施方式中，该至少两个反应区具有不同的几何形状。在一种具体实施方式中，最靠近样品添加区的反应区的宽度小于其它任意一个反应区的宽度。在一种具体实施方式中，当沿着流动方向看时，最靠近样品添加区的反应区具有轴向的形状。在一种具体实施方式中，最远离样品添加区的反应区在流路的整个宽度上延伸。在一种具体实施方式中，包括三个反应区，其中当沿着流动方向看时，最靠近样品添加区的反应区轴向形状的宽度很小，中间的反应区的横截面为流路宽度的一部分，而最远离样品添加区的反应区在流路的整个宽度上延伸。在一种具体实施方式中，最靠近样品添加区的反应区的宽度占流路宽度的10-25％，中间的反应区的宽度占流路宽度的25-75％，而最远离样品添加区的反应区在流路的整个宽度上延伸。由此为通过改变该至少两个反应区的几何形状和宽度以进一步控制来自不同反应区的信号提供了进一步的可能性。可以利用这一手段来调节来自不同反应区的信号。其优点还在于样品液体的流动被更好地改善，而且能够通过设计该至少两个反应区以促进液体的流动。
在一种具体实施方式中，每一个反应区包括至少一种药剂，并且在该至少两个反应区内的药剂浓度不同。在一种具体实施方式中，最靠近样品添加区的反应区的药剂浓度低于其它任意一个反应区的药剂浓度。在一种具体实施方式中，包括三个反应区，最靠近样品添加区的反应区具有最低的药剂浓度，中间的反应区具有中等的药剂浓度，而最远离样品添加区的反应区具有最高的药剂浓度。通过这种方式也提供了控制来自不同反应区的信号的另一种可能性。
在一种具体实施方式中，串联的反应区设置在一个(单个)流路中。在一种具体实施方式中，该分析装置包括连接该至少一个样品添加区和该至少一个凹槽的至少两个流路，并且其中每个流路包括至少两个反应区。该后一种实施方式提供了减少不同流路之间流动偏差的影响的可能性。这样具体实施方式的例子如图2所示。
在一种具体实施方式中，该至少一个流路是至少部分敞开的。
第二个方面是提供一种包括上述的分析装置和读取器的系统，该读取器适于读取来自串联连接的该至少两个反应区中每一个的响应，其中该读取器包括一个适于根据测量的响应来计算浓度的微处理器。
根据通过使用已知的算法测量到的响应和根据为了衡量来自串联连接的该至少两个反应区的测量到的响应进行的试验，本领域的技术人员能够在本说明书的指导下使用该微处理器计算数值，该数值包括但不限于某种分析物的浓度，计算的响应值，总数和不确定性的估算。
在一种具体实施方式中，系统的读取器包括荧光读取器。
第三个方面是提供一种分析方法，包括如下步骤：
a)提供一种包括基材的分析装置，该基材具有至少一个样品添加区，至少一个凹槽，和连接该至少一个样品添加区和至少一个凹槽的至少一个流路，其中该至少一个流路包括基本垂直于所述基材的表面的突起并具有高度(H)，直径(D)和相互的间隔(t1，t2)，以形成所述液体样品的侧向毛细管流，其中该装置包括串联连接的至少两个反应区，其中每个反应区都适于促进对源于某一种和相同的分析物的响应的测量。
b)测量每一个反应区的响应，其中该响应源于某种和相同的分析物，以及
c)根据测量到的至少两个响应来计算至少一种分析物的浓度。
在一种具体实施方式中，从该至少两个反应区测量到的响应不相同。这种状况是最可能出现的。当该至少两个反应区串联布置时，测量到的响应通常是不同的。由此根据响应来计算数值总体上不再符合计算平均值的既有方式。可能需要通过试验来确定该测量到的至少两个值相互之间具有正确的权重。
从分析装置测量到的响应可以用于计算各种数值，包括但不限于，分析物的浓度和不确定性的估算。在一种具体实施方式中，是根据测量到的响应和根据校正试验来对计算浓度和相关不确定性的估算进行计算。在一种具体实施方式中，是根据测量到的响应来对总数和相关不确定性的估算进行计算。
测量到的响应可以用于计算某种分析物的浓度。通常是通过标准曲线实现的。本领域的技术人员能够在本说明书的指导下通过测量含有已知浓度分析物的样品来获得标准曲线。然后本领技术人员可以使用该标准曲线，根据测试到的响应计算浓度。此外事实上串联连接的该至少两个反应区可能会给出不同的结果，必须通过试验加以考虑。
本发明允许计算对不确定性的估算。在一种具体实施方式中，是根据测量到的响应来计算至少一种分析物的浓度和相关不确定性的估算。
本发明的原理可以用于基于流动的检验，或是除去那些包含大致垂直于表面的突起之外的其它平台。这样的例子包括但不限于包含多孔材料的检验，包含硝基纤维素的检验装置，被盖子覆盖而且盖子与样品液体产生毛细管接触的毛细管系统，电渗析驱动流体的分析装置，离心驱动流体的分析装置，和泵驱动流体的分析装置。
在阅读本说明书和实施例之后，本发明的其它特点和其相关的优点对于本领域的技术人员来说是显然的。
应当理解本发明并非限于在此展示的特定的具体实施方式。以下的实施例是用于说明之目的而非对本发明范围的限制。因为本发明的范围仅受到所附的权利要求及其同等变化的限制。
具体实施方式
实施例
使用由Zeonor(Zeon，日本)制成的塑料基材芯片，其表面具有氧化的葡聚糖，用于通过西佛(Shiffs)碱丁基耦和来共价固定蛋白质。流道中的三个反应区沉淀(BiodotAD3200)有60nl的浓度为1mg/ml的抗-CRP mAb(FitzgeraldInd.US，M701289)。使用如图1所示的装置。该芯片在20％湿度和30℃下干燥15分钟后，使用带有荧光团标记CRP的模板系统来测试三个反应区内的粘附。CRP是按照供货商的指导使用Alexa蛋白质标记试剂盒(Invitrogen，US)进行荧光标记的。将标记后的CRP加入到贫CRP血清(Scipack，UK)中，制成的最终浓度为80ng/ml。
将15μl的样品添加到芯片的样品区，微毛细管检验的毛细管作用将样品从反应区向芯吸区分布。然后用7.5μl缓冲液(buffert)(50mM的三缓冲液(Tris-buffert)pH7.5)冲洗流道三遍。常规检验时间约为10分钟。信号的亮度记录在原型线照明荧光扫描仪中。对每个检验使用一个新的芯片，并且芯片的总数为25。试验结果如表1所示。CV是偏差系数，而且是对几率分布分散性的规范化的度量。其定义为标准偏差和平均值的比率。
表1.由一个或全部反应区计算的不精确度的对比
  反应区   平均相关信号   不精确度(％CV)
  1   192   8
  2   139   7
  3   113   9
  全部三个   444   5
由上表可见，在计算时使用多于一个的反应区的信号将会减少测定过程中的不精确度。这一试验表明了三个反应区结果的读数的结合显著减少了结果的不精确性或是不确定性。

Claims (13)

1.一种分析装置，包括基材，具有至少一个样品添加区，至少一个凹槽，和连接所述至少一个样品添加区与所述至少一个凹槽的至少一个流路，其中所述至少一个流路包括基本垂直于所述基材的表面的突起并具有高度(H)，直径(D)和相互的间隔(t1，t2)，以形成液体样品的侧向毛细管流，其特征在于所述装置包括串联连接的至少两个反应区，其中每个反应区都适于促进对源于某一种和相同的分析物的响应的测量，并且其中所述至少两个反应区布置成能够计算至少一种分析物的浓度，其中最靠近样品添加区的反应区具有的面积小于其它任意一个反应区的面积。
2.如权利要求1中的分析装置，其中所述至少两个反应区布置在一个流路中。
3.如权利要求1-2中任一项的分析装置，其中最靠近样品添加区的反应区的宽度小于其它任意一个反应区的宽度。
4.如权利要求1-2中任一项的分析装置，其中每一个反应区包括至少一种药剂，并且在所述至少两个反应区内的药剂浓度不同。
5.如权利要求1-2中任一项的分析装置，其中最靠近样品添加区的反应区的药剂浓度低于其它任意一个反应区的药剂浓度。
6.如权利要求1-2中任一项的分析装置，其中所述分析装置包括连接至少一个样品添加区和至少一个凹槽的至少两个流路，其中每个流路包括至少两个串联连接的反应区。
7.如权利要求1-2中任一项的分析装置，其中至少一个流路是至少部分敞开的。
8.一种包括权利要求1-7中任一项的分析装置和读取器的系统，所述读取器适于读取来自串联连接的所述至少两个反应区中每一个的响应，其中所述读取器包括一个适于根据测量的响应来计算浓度的微处理器，
并且其中所述读取器任选地包括荧光读取器。
9.一种进行分析的方法，其包括如下步骤：
a)提供一种包括基材的分析装置，所述基材具有至少一个样品添加区，至少一个凹槽，和连接所述至少一个样品添加区和至少一个凹槽的至少一个流路，其中所述至少一个流路包括基本垂直于所述基材的表面的突起并具有高度(H)，直径(D)和相互的间隔(t1，t2)，以形成液体样品的侧向毛细管流，其中所述装置包括串联连接的至少两个反应区，其中每个反应区都适于促进对源于某一种和相同的分析物的响应的测量，其中最靠近样品添加区的反应区具有的面积小于其它任意一个反应区的面积，
b)测量每一个反应区的响应，其中所述响应源于某种和相同的分析物，以及
c)根据测量到的至少两个响应来计算至少一种分析物的浓度。
10.如权利要求9中的方法，其中从至少两个反应区测量到的响应不相同。
11.如权利要求9-10中任一项的方法，其中根据测量到的响应对计算的响应值和相关不确定性的估算进行计算。
12.如权利要求9-10中任一项的方法，其中根据测量到的响应对至少一种分析物的浓度和浓度的相关不确定性的估算进行计算。
13.如权利要求9-10中任一项的方法，其中所述分析装置的流路是至少部分敞开的。
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