CN101953777A - 口服制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种口服制剂，其中药物含有层中所含的药物的味道、气味能够完全地得到遮蔽。为了实现该目的，在第一水溶胀性凝胶形成层12a及第二水溶胀性凝胶形成层12’被设置于最外层的口服制剂1a中，使第一水溶胀性凝胶形成层12a及第二水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分粘合在一起，将药物含有层11封入口服制剂1a的内部。

Description

口服制剂
本申请是同名发明名称的中国专利申请第200580016374.1号的分案申请，原案国际申请号为PCT/JP2005/004569，国际申请日为2006年3月15日。
技术领域
本发明涉及口服制剂。
背景技术
就口服制剂来说，由于药物的苦味或涩味等造成的不舒服感、服药导致的呕气或呕吐、服药排斥等种种原因，服药依从性有时会降低。
例如，当口服制剂为通常剂型的固体制剂(例如，片剂、胶囊制剂等)时，由于难以直接吞咽，因此必须同时服用大量的水，服药依从性有时会降低。特别是对于老年人和幼儿，有时不能吞服固体制剂，常常出现服药依从性的降低。另外，使用固体制剂时，还存在着因误用而堵塞气管的危险及粘附于食道中而形成食道肿瘤的危险。
因此，如图5所示，人们已开发了通过在药物含有层11的上面和下面分别层合了水溶胀性凝胶形成层12及12’，在最外侧设置水溶胀性凝胶形成层12及12’的口服制剂1g(参见专利文献1)。
如果将口服制剂1g投送到患者的口腔内，则水溶胀性凝胶形成层12及12’通过唾液等水分进行溶胀，从而形成凝胶。由此，口服制剂1g被变换为具有易于吞咽的大小、形状、弹性、粘度等的剂型，因此在易于服用的同时，还能降低堵塞患者气管的危险，即使老人或婴幼儿也能安全服用。另外，对于唾液少、水溶胀性凝胶形成层12及12’不能充分溶胀及形不成凝胶的患者，通过用少量水同时服用，或在服用前预先用水浸泡，可以发挥同样的效果。此时所需要的水，与服用药片、胶囊等固体制剂时所需要的水相比非常少。
另外，如果将口服制剂1g投送到患者的口腔内，则水溶胀性凝胶形成层12及12’通过唾液等水分进行溶胀，从而形成凝胶，形成了药物含有层11被凝胶覆盖的状态。由此，药物含有层中所含有的药物的味道(例如苦味、涩味)及气味就得到了遮蔽，可以防止服药依从性的降低。
而且，通过将口服制剂1g加工成膜状制剂(片状制剂)，与含有大量水分的软膏状制剂相比，可以较低地抑制制剂中的含水量，因此可以使药物(特别是易水解的药物)的稳定性得到提高，同时易于操作，另外也可以谋求包装成本的降低。
另外，由于口服制剂1g分别形成了药物含有层11和水溶胀性凝胶形成层12及12’各层，因此即使增加药物含有层11的药物量而使药物含有层11的膜强度有所降低，也能通过赋予水溶胀性凝胶形成层12及12’以成膜性而保持膜状制剂整体的强度。因此，在口服制剂1g的药物含有层11中，可以含有从投送量微小的药物到投送量大的药物的品种广泛的药物，以及易导致膜强度降低的不溶且体积大的药物。
专利文献1：国际公开WO02/087622号公报
发明内容
但是，如图5所示，在口服制剂1g的端部，有药物含有层11露出的部分。对于该部分来说，即使水溶胀性凝胶形成层12及12’通过唾液等水分发生溶胀和凝胶化，也不会被凝胶覆盖，因此就形成了药物含有层11仍旧暴露的状态。因此，就口服制剂1g来说，其药物含有层11中所含的药物的味道、气味并不能完全被遮蔽。
因此，本发明的目的是提供能够完全遮蔽药物含有层中所含的药物的味道、气味的口服制剂。
为了解决上述问题，本发明提供一种口服制剂，其中第一水溶胀性凝胶形成层及第二水溶胀性凝胶形成层设置于最外层，上述第一水溶胀性凝胶形成层的周边部及第二水溶胀性凝胶形成层的周边部分粘合在一起，以使药物被封入上述口服制剂的内部。
在本发明的口服制剂中，口服制剂内部所含的全部药物被第一及第二水溶胀性凝胶形成层所覆盖。因此，如果将本发明的口服制剂投送到患者的口腔中，则第一及第二水溶胀性凝胶形成层通过唾液等水分进行溶胀、凝胶化，形成了口服制剂内部所含的全部药物被凝胶覆盖的状态，因此药物的味道、气味得到了完全地遮蔽。
在本发明的口服制剂中，药物可以以任意状态被封入口服制剂的内部。例如，药物可以以包含在药物含有层中的状态、或被制成片剂、粉剂、液剂等适当剂型的状态被封入口服制剂内部。本发明的口服制剂的一种实施方式，具有设置于上述第一水溶胀性凝胶形成层及上述第二水溶胀性凝胶形成层之间的药物含有层，且上述第一水溶胀性凝胶形成层的周边部及上述第二水溶胀性凝胶形成层的周边部分粘合在一起，使上述药物含有层被封入上述口服制剂的内部。
在本发明的口服制剂中，第一水溶胀性凝胶形成层的周边部及第二水溶胀性凝胶形成层的周边部分的粘合方式没有特别的限定，只要能将药物封入口服制剂内部即可，第一水溶胀性凝胶形成层的周边部及第二水溶胀性凝胶形成层的周边部分可以直接粘合，也可以通过粘接剂层进行粘合。
在本发明中，“最外层”是指口服制剂处于患者等的口腔内时构成口服制剂外表面的层。因此，“最外层”当然包含服用前构成口服制剂的外表面的层，还包含服用前并不构成口服制剂的外表面层，但处于患者口腔内时构成口服制剂的外表面的层。例如，在进一步设置水溶胀性凝胶形成层之外的其它层作为外层的情况下，当该外层在患者口腔内因唾液等水分而分解或溶解时，水溶胀性凝胶形成层就在患者的口腔内构成了口服制剂的外表面，因此水溶胀性凝胶形成层就被设置于口服制剂的最外层。
根据本发明，可以提供能够完全遮蔽药物含有层中所含的药物的味道、气味的口服制剂。
附图说明
[图1](a)是表示本发明的口服制剂的第一实施方案的平面图，
(b)是表示同一实施方案的剖面图(图1(a)的X-X剖面图)。
[图2](a)是表示本发明的口服制剂的第二实施方案的平面图，
(b)是表示同一实施方案的剖面图(图2(a)的X-X剖面图)。
[图3]是表示本发明的口服制剂的另一实施方案的剖面图。
[图4]是表示本发明的口服制剂的又一实施方案的剖面图。
[图5]是表示以往的口服制剂的剖面图。
符号说明
1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g...口服制剂
11...药物含有层
12、12’...水溶胀性凝胶形成层
13、13’...粘接剂层
具体实施方式
以下，基于附图对本发明进行说明。
[第一实施方案]
图1(a)是表示本发明的口服制剂的第一实施方案的平面图，图1(b)是表示同一实施方案的剖面图(图1(a)的X-X剖面图)。
如图1所示，第一实施方案所涉及的口服制剂1a具有设置于口服制剂1a最外层的水溶胀性凝胶形成层12及12’、层合于水溶胀性凝胶形成层12及12’之间的药物含有层11，水溶胀性凝胶形成层12的周边部及水溶胀性凝胶形成层12’周边部分直接粘合在一起，使药物含有层11被封入口服制剂1a的内部。
口服制剂1a优选为膜状制剂(片状制剂)。当口服制剂1a为膜状制剂时，由于能够较低地抑制制剂中的水分含量，因此与含有大量水的软膏状制剂相比，可以使药物含有层11中所含的药物(特别是易水解的药物)的稳定性得到提高。另外，制剂的操作容易，同时还能谋求包装成本的降低。
药物含有层11是含有所应服用的药物的层。药物含有层11中所含的药物通常可以以被制成膜剂、粉剂、片剂等适当剂型的状态包含于药物含有层11中。药物含有层11中所含的药物的剂型没有特别的限定，只要不妨碍药物含有层11的形成即可。药物含有层11可以仅由应服用的药物构成，通常也可以含有作为用于使应服用的药物以预期的状态保持在药物含有层中的基质的药学可容许赋形剂、粘合剂、崩解剂、遮蔽剂、着色剂等。
药物含有层11的厚度可以在可进行口服的范围内进行适当调节。当口服制剂1a为膜装制剂时，药物含有层11的厚度优选为0.1～1000μm，更优选为10～200μm。如果药物含有层11的厚度不足0.1μm，则难于进行精度良好的成膜(即，药物含有层11中的药物含量产生波动)，另一方面，如果药物含有层11的厚度超过1000μm，则膜硬度高，难以服用。
药物含有层11中所含的基质没能特别限定，可以根据添加目的进行适当地选择。作为药物含有层11中所含的基质的具体例子，可以列举结晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素等纤维素及其衍生物或它们的药学可容许盐(例如钠盐)；α淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、糊精、葡聚糖等淀粉及它们的衍生物；白糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、支链淀粉、黄原胶、环糊精等糖类；木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇等糖醇类；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸氯化三甲基铵共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸氯甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸氯乙酯共聚物等丙烯酸衍生物；虫胶；聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基醋酸酯；聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮；醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物；阿拉伯胶、西黄蓍胶等天然胶类；甲壳质、壳聚糖等聚葡糖胺类；明胶、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白质；氧化钛；磷酸氢钙；碳酸钙；滑石粉；硬脂酸盐；铝硅酸镁(メタケィ酸ァルミン酸マグネシゥム)；硅酸镁；硅酸酐等，可以根据添加目的，选择使用其中的1种或2种以上。
药物含有层11中所含的基质优选为可食用高分子。可食用高分子可以是合成高分子及天然高分子中的任一种，其种类没有特别的限定。
可食用高分子优选为胃溶性高分子或肠溶性高分子。
在可食用高分子中，优选的品种可以列举纤维素或纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物等，特别优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物等。由于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物的成膜性优异，因此当药物含有层11为膜状时是有用的。
药物含有层11中所含的基质量是可形成药物含有层11的量，该量可根据基质的种类进行适当地调节，但通常为药物含有层11的20重量％以上，优选为60重量％以上，更优选为70重量％以上。如果基质的总含量不足20重量％，则不能充分地形成药物含有层11。还有，基质含量的上限值是从100重量％中减去药物含有层11中所含的药物的最小含量后得到的值，可以根据药物的种类等等进行适当地设定。例如，当药物的最小含量为药物含有层11的0.01重量％时，基质含量上限值为药物含有层11的99.99重量％。
药物含有层11中所含的药物是所应投送给患者等的药物，没有特别限定，只要是可口服的药物即可。作为可口服的药物，例如，作用于中枢神经的药物可列举阿米妥、盐酸阿米替林、三唑苯二氮卓、硝基安定、戊基巴比妥等催眠药，盐酸阿米替林、苯二氮卓、盐酸丙脒嗪、甲噁安定、利眠宁、氯丙嗪、安定、舒必利、氟哌啶醇等精神调理药物，安坦、左旋多巴等抗帕金森氏药，阿斯匹林、异丙基安替比林、消炎痛、二氯苯胺苯乙酸钠、甲灭酸、链激酶、链道酶、舍雷肽酶、链霉蛋白酶等镇痛药及消炎药，ATP、长春西汀等中枢神经代谢活化药；作用于呼吸器官的药物可列举羟甲司坦、盐酸溴苄环己铵等去痰药，盐酸壬酸甘油酯、苯咪唑嗪、茶碱、硫酸间羟舒喘宁、曲尼司特、盐酸丙卡特罗、富马酸酮替芬等抗喘药；作用于循环系统的药物可列举氨茶碱、洋地黄毒甙、地高辛等强心剂，阿马林、双异丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺、盐酸麦西雷丁等抗心律失常药物，亚硝酸戊酯、盐酸心得舒、二硝酸异山梨醇酯、尼可地尔、丙烯氧心得安、潘生丁、盐酸克冠二氮卓、盐酸硫氮酮、硝化甘油、硝苯吡啶、盐酸戊脉安等防心绞痛药物，胰激肽原酶等末梢血管扩张药物，氨酰心安、卡托普利、盐酸氯压定、酒石酸美托洛尔、类甾醇螺旋内酯、氨苯蝶啶、三氯甲噻嗪、硝苯苄胺啶、盐酸肼苯哒嗪、双氢氯噻嗪、盐酸哌唑嗪、利尿磺胺、盐酸普奈洛尔；恩萘普利、甲基多巴、盐酸柳胺苄心定、利血平等抗高血压药物，安妥明、硫酸葡聚糖、尼可莫尔、戊四烟酯等抗动脉硬化药物；血液及造血用药可以列举卡巴克络磺酸钠、抗血纤溶环酸等止血药，盐酸噻氯匹定、丙酮苄羟香豆素钾等抗血栓形成药，硫酸铁等治疗贫血的药物；作用于消化系统的药物可以列举甘菊环、尿囊素羟铝、甲氰咪胺、盐酸呋喃硝胺、法莫替丁、替普瑞酮、瑞巴匹特等抗溃疡药，哌双咪酮、灭吐灵等止吐剂，番泻叶苷等泻药，消化酶制剂，甘草甜素、肝浸膏制剂等肝病治疗药物；对代谢性疾病起作用的药物可列举优降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病药，别嘌呤醇、秋水仙碱等痛风治疗药；眼科领域中的药物可以列举乙酰唑胺；耳鼻科领域中的药物可以列举盐酸地芬尼多、甲磺酸倍他司丁等抗晕眩药；化学疗法药物和抗生素可以列举异烟肼、盐酸乙胺丁醇、氧氟沙星、红霉素硬脂酸酯、氯氨下头孢菌素、诺氟沙星、磷霉素钙、盐酸二甲胺四环素、利福平、罗他霉素等；抗恶性肿瘤药物可以列举环磷酰胺、喃氟啶等；抑制免疫药物可以列举咪唑硫嘌呤等；荷尔蒙类及内分泌治疗药物可以列举黄体激素、唾腺激素、甲巯咪唑、强的松龙、倍他米松、碘塞罗宁、左旋甲状腺素等；活体内活性物质(自体有效物质)可以列举富马酸铁线莲亭、马来酸D-氯苯朴尔敏等抗阻胺药；阿法骨化醇、维生素B12辅酶、烟酸维生素E、MEKOPALAMIN等维生素等等，可以根据治疗、预防目的选择使用其中的1种或2种以上。
药物含有层11中所含的药物量没有特别的限定，可以根据药物的种类进行适当地调节，但通常为药物含有层11的80重量％以下，优选为40重量％以下，更优选为30重量％以下。如果药物含量超过80重量％，则口服制剂1a为膜状制剂时膜强度会降低。还有，药物含量的下限值可以根据药物含有层11中所含的药物种类进行适当地设定，通常为0.01重量％左右。
药物含有层11可以含有从投送量微小到投送量大的种类广泛的药物。此处的投送量微小是指每次投送量为1mg以下，投送量大是指每次投送量为300mg以上。
在口服制剂1a为膜状制剂的情况下，药物含有层11可以含有从投送量微小到投送量大的种类广泛的药物、易导致膜强度降低的不溶且体积大的药物。这是因为药物含有层11和水溶胀性凝胶形成层12及12’是分别形成的层，因而即使药物含有层11的药物含量增加而使药物含有层11的膜强度降低，也能通过赋予水溶胀性凝胶形成层12及12’以成膜性而保证膜状制剂的整体强度。
水溶胀性凝胶形成层12及12’含有水溶胀性凝胶形成剂，是可通过水分溶胀而形成凝胶的层。
水溶胀性凝胶形成层12及12’的厚度可以在能够进行口服的范围内作适当调节，但是在口服制剂1为膜状制剂的情况下，优选为10～1000μm，更优选为20～500μm。如果水溶胀性凝胶形成层12及12’的厚度不足10μm，则不能充分地形成凝胶，通过水溶胀性凝胶形成层12及12’遮蔽药物的味道、气味的作用不足，另一方面，如果水溶胀性凝胶形成层12及12’的厚度超过1000μm，则投送到患者等的口腔中时，仅通过唾液还不能进行充分地溶胀和形成凝胶，难以服用。
水溶胀性凝胶形成层12及12’中所含的水溶胀性凝胶形成剂的种类没有特别的限定，只要能通过水而进行溶胀和形成凝胶即可，可以是交联的，也可以是未交联的。
作为水溶胀性凝胶形成剂，例如，可以列举羧基乙烯基聚合物、淀粉及其衍生物、琼脂、藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纤维素及其衍生物、角叉菜胶(カラゲ一ン)、葡聚糖、龙须胶、明胶、果胶、透明质酸、胶凝剂(ジ工ランガム)、骨胶原、酪蛋白、黄原胶等，可以选择使用其中的1种或2种以上。
水溶胀性凝胶形成层12及12’中所含的水溶胀性凝胶形成剂优选交联的羧基乙烯基聚合物，特别优选交联的聚丙烯酸。交联的羧基乙烯基聚合物，特别是交联的聚丙烯酸不会对成膜剂的成膜能力带来不良影响，溶胀时可以显示出适当的凝胶强度。
交联可以根据被交联分子的种类用交联剂实施。作为羧基乙烯基聚合物，例如，可以采用多价金属化合物进行交联。作为这种多价金属化合物的具体例子，可以列举氯化钙、氯化镁、氯化铝、硫酸铝、硫酸铝钾、氯化铁明矶(盐化铁ミョゥバン)、硫酸铝铵、硫酸铁、氢氧化铝、硅酸铝、磷酸铝、柠檬酸铁、氧化镁、氧化钙、氧化锌、硫酸锌等，可以选择使用其中的1种或2种以上。
水溶胀性凝胶形成层12及12’中所含的水溶胀性凝胶形成剂的量可以根据水溶胀性凝胶形成剂的种类等进行适当调节，但优选为水溶胀性凝胶形成层的15～70重量％。
当口服制剂1a为膜状制剂时，水溶胀性凝胶形成层12及12’必须形成膜状，在这种情况下，为了提高水溶胀性凝胶形成层12及12’的成膜性，优选使水溶胀性凝胶形成层12及12’中含有成膜剂。
成膜剂的种类没有特别的限定，只要具有成膜能力即可。作为成膜剂的具体例子，可以列举聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯基邻苯二甲酸酯、羟烷基纤维素(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素)、烷基纤维素(例如，甲基纤维素、乙基纤维素)、羧烷基纤维素(例如，羧甲基纤维素)、(甲基)丙烯酸及其酯、黄原胶、角叉菜胶、藻酸等，可以选择使用其中的1种或2种以上。
水溶胀性凝胶形成层12及12’中所含的成膜剂的量可以根据成膜剂的种类进行适当地选择，但优选为水溶胀性凝胶形成层12及12’的30～85重量％。
优选水溶胀性凝胶形成层12及12’中所含的成膜剂为水溶性的。当成膜剂为水溶性时，水分易浸入水溶胀性凝胶形成层12及12’中，可以在口腔中迅速达到水溶胀性凝胶形成层12及12’的溶胀和形成凝胶。
作为水溶性成膜剂，例如可以列举聚乙烯醇；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等羟烷基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮、黄原胶、角叉菜胶、藻酸等。
为了赋予水溶胀性凝胶形成层12及12’以适度的柔软性，还可以使水溶胀性凝胶形成层12及12’中含有增塑剂。作为增塑剂，例如可以列举丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖等，可以选择使用其中的1种或2种以上。
在水溶胀性凝胶形成层12及12’中，还可以含有用于遮蔽药物含有层11中所含有的味道或气味等的遮蔽剂。通过使水溶胀性凝胶形成层12及12’中含有遮蔽剂，可以提高通过水溶胀性凝胶形成层12及12’遮蔽药物味道或气味等的作用。作为遮蔽剂，例如可以列举柠檬酸、酒石酸、富马酸等赋予酸味的物质，糖精、甘草酸、白糖、果糖、甘露醇等甜味剂，薄荷醇、薄荷油、ペパ-ミント、留兰香等清凉剂，天然或合成香料等，可以选择使用其中的1种或2种以上。
当水溶胀性凝胶形成层12及12’中含有聚乙烯醇等作为成膜剂时，这些成膜剂还可以起到遮蔽剂的作用。优选使用具有这种遮蔽作用的成膜剂，同样优选使用具有这种遮蔽作用的水溶胀性凝胶形成剂。
在水溶胀性凝胶形成层12及12’中，还可以含有羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯等防腐剂、食用色淀着色剂等着色剂等。
由于在水溶胀性凝胶形成层12及12’中混入添加剂通常使水溶胀性凝胶形成层12及12’的强度降低，因此水分更易于浸入水溶胀性凝胶形成层12及12’中，通过浸入水溶胀性凝胶形成层12及12’的水分使水溶胀性凝胶形成剂溶胀并形成凝胶变得到更容易。
如图1所示，在口服制剂1a中，药物含有层11的上面和下面分别被水溶胀性凝胶形成层12及12’的中央部分(由周边部分围绕的部分)所覆盖，药物含有层11的侧面被所结合的水溶胀性凝胶形成层12及12’的周边部分所覆盖。即，药有含有层11全体由水溶胀性凝胶形成层12及12’所覆盖。因此，如果口服制剂1a被投送到患者的口腔内，水溶胀性凝胶形成层12及12’就会通过唾液等水分进行溶胀和形成凝胶，从而形成药物含有层11整个被凝胶覆盖的状态，因此使药物含有层11中所含的药物的味道、气味得到了完全地遮蔽。
如图1所示，口服制剂1a的最外层上设置了水溶胀性凝胶形成层12及12’。因此，如果水溶胀性凝胶形成层12及12’进行凝胶化，口服制剂1a就变成了具有易于吞服的大小、形状、弹性、粘度等的剂型。由此，患者能够容易地服用口服制剂1a。另外，由于服用时，口服制剂1a堵塞患者气管的危险性减小，即使患者是老人或婴幼儿时也可以安全地服用。对于唾液少、水溶胀性凝胶形成层12及12’不能充分凝胶化的患者，通过同时服用少量水，或服用前预先用水浸泡，可以发挥同样的效果。此时需要的水，与服用片剂、胶囊制剂等固体制剂时所需要的水相比极少。
口服制剂1a，例如可按照下述的方法进行制造。
[第一种制造方法]
在塑料膜、厚纸等支持基材的上面，用含有水溶胀性凝胶形成剂及成膜剂的悬浮液(溶剂例如为精制水)进行涂布、喷雾等后，使之干燥而形成水溶胀性凝胶形成层12，从而制成在支持基材上面上层合了水溶胀性凝胶形成层12的第一层合体。
另外，与上述相同，在塑料膜、厚纸等支持基材的上表面上形成水溶胀性凝胶形成层12’后，在水溶胀性凝胶形成层12’的上面上用含有药物及赋形剂、粘合剂、崩解剂等添加剂的悬浮液(溶剂例如为乙醇)进行涂布、喷雾，然后使之干燥而形成药物含有层11。此时进行调节，以使药物含有层11下面的尺寸小于水溶胀性凝胶形成层12’上面的尺寸(即，达到使药物含有层11形成于水溶胀性凝胶形成层12’上面的中央部位、使水溶胀性凝胶形成层12’的上面的周边部分露出的状态)。药物含有层11的形成方法并不局限于上述方法，例如，可以通过丝网印刷法等公知的印刷方法进行印刷，从而在水溶胀性凝胶形成层12’的上面上形成药物含有层11。由此，就制成了在支持基材的上面依次层合了水溶胀性凝胶形成层12’及药物含有层11的第二层合体。
然后，用水润湿水溶胀性凝胶形成层12的周边表面及水溶胀性凝胶形成层12’的周边表面进行凝胶化，使凝胶化了的周边部分相互压合后，使其干燥。此时，由于接触部分形成一体而进行凝胶化和干燥，因此水溶胀性凝胶形成层12的周边部分和水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分进行了直接粘接。由此，通过水溶胀性凝胶形成层12的周边部分和水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分的直接粘接，就制成了药物含有层11被封入内部的口服制剂1a。
[第二种制造方法]
按与第一种制造方法相同的操作，制造在支持基材上面上层合了水溶胀性凝胶形成层12的第一层合体，以及在支持基材上面上层合了水溶胀性凝胶形成层12’的第二层合体。
另外，在塑料膜、厚纸等支持基材的上面上用含有药物及赋形剂、粘合剂、崩解剂等添加剂的悬浮液(溶剂例如为乙醇)进行涂布、喷雾，然后使之干燥而形成药物含有膜。从支持基材上剥离如此形成的药物含有膜，将所获得的药物含有膜设置于第一层合体的水溶胀性凝胶形成层12或第二层合体的水溶胀性凝胶形成层12’的上面。
然后，按与上述相同的方式，通过使第一层合体的水溶胀性凝胶形成层12的周边部分和第二层合体的水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分的直接粘接，制成药物含有膜被封入内部的口服制剂1a。
通过上述第一种或第二种方法，就制成了依次层合了水溶胀性凝胶形成层12’、药物含有层11及水溶胀性凝胶形成层12，且药物含有层11被封入内部的口服制剂1a。对口服制剂1a，根据需要，可以冲压成圆形、椭圆形、多边形等任意形状。对口服制剂1a进行冲压时，是对第一层合体的水溶胀性凝胶形成层12的周边部分和第二层合体的水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分粘接起来的部分进行冲压，不会使药物含有层11露出。
[第二实施方案]
图2(a)是表示本发明的口服制剂的第二实施方案的平面图，图2(b)是表示同一实施方案的剖面图(图2(a)的X-X剖面图)。
如图2所示，第二实施方案所涉及的口服制剂1b具有设置于口服制剂1b最外层的水溶胀性凝胶形成层12及12’、层合于水溶胀性凝胶形成层12下面的粘接剂层13、层合于水溶胀性凝胶形成层12’上面的粘接剂层13’、介由粘接剂层13及13’层合于水溶胀性凝胶形成层12及12’之间的药物含有层11，水溶胀性凝胶形成层12的周边部分及水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分通过粘接剂层13及13’进行粘合，以使药物含有层11被封入口服制剂1的内部。另外，图2中，与图1相同的部件用相同的符号表示，除特别需要的情况外，均省略说明。
虽然在口服制剂1b中，水溶胀性凝胶形成层12的周边部分和水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分的粘接形式与口服制剂1a不同，但与口服制剂1a同样，药物含有层11整个被水溶胀性凝胶形成层12及12’所覆盖。另外，与口服制剂1a同样，水溶胀性凝胶形成层12及12’被设置于最外层。因此，口服制剂1b可以发挥与口服制剂1a相同的作用效果。
粘接剂层13及13’中所含的粘接剂没有特别的限定，只要是药学上可允许的粘合剂即可。作为以含有溶剂的状态使用而显示粘接性的粘合剂，例如可以列举羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠等聚丙烯酸或其药学上容许的无毒盐、丙烯酸共聚物或其药学上容许的盐、羧甲基纤维素及其钠盐等亲水性纤维素衍生物、支链淀粉、聚烯吡酮(ポビドン)、梧桐胶、果胶、黄原胶、龙须胶、藻酸、阿拉伯胶、酸性多糖类或其衍生物或其药学上容许的盐等，可以选择使用其中的1种或2种以上。另外，作为通过加热而显示粘接性(即，可热熔结)的粘合剂，例如可以列举醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮等均聚物，醋酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物等，它们可以选择1种或2种以上使用。
粘接剂层13及13’的厚度可以在能够进行口服的范围内进行适当调节，但当口服制剂1b为膜状制剂时，优选为1～50μm，更优选为10～30μm。如果粘接剂层13及13’的厚度不足1μm，则可能导致粘接不良，另一方面，如果粘接剂层13及13’的厚度超过50μm，则口服制剂1b服用时可能会妨碍唾液所引起的溶胀，同时在粘接剂层13或13’中所含的粘合剂不溶于水的情况下可能会导致服用感变差。
口服制剂1b，例如可按照以下的方法进行制造。
[第一种制造方法]
在塑料膜、厚纸等支持基材的上面上，用含有水溶胀性凝胶形成剂及成膜剂的悬浮液(溶剂例如为精制水)进行涂布、喷雾等后，使之干燥而形成水溶胀性凝胶形成层12。接着，在水溶胀性凝胶形成层12的上面上，用含有粘合剂的悬浮液(溶剂例如为乙醇)进行涂布、喷雾等后，使之干燥而形成粘接剂层13。由此，就制成了在支持基材的上表面上依次层合了水溶胀性凝胶形成层12及粘接剂层13的第一层合体。
另外，与上述相同，依次形成水溶胀性凝胶形成层12’及粘接剂层13’。接着，在粘接剂层13’的上面上用含有药物及赋形剂、粘合剂、崩解剂等添加剂的悬浮液(溶剂例如为乙醇)进行涂布、喷雾，然后使之干燥而形成药物含有层11。此时进行调节，以使药物含有层11下面的尺寸小于粘接剂层13’上面的尺寸(即，达到使药物含有层11形成于粘接剂层13’上面的中央部位、使粘接剂层13’的上面的周边部分露出的状态)。药物含有层11的形成方法并不局限于上述方法，例如，可以通过丝网印刷法等公知的印刷方法进行印刷，从而在粘接剂层13’的上面上形成药物含有层11。由此，就制成了在支持基材的上面依次层合了水溶胀性凝胶形成层12’、粘接剂层13’及药物含有层11的第二层合体。
然后，通过粘接剂层13及13’粘接第一层合体的水溶胀性凝胶形成层12的周边部分及第二层合体的水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分，从而就制成了药物含有层11被封入内部的口服制剂1b。此时，通过选择粘接剂层13及13’中所含的粘合剂的种类，可以选择所期望的粘接形式。当粘接剂层13及13’中含有可热熔结的粘合剂时，可通过热熔结进行粘接。热熔结可在以下条件下进行：通常60～150℃，优选90～120℃，通常0.1kgf/cm2以上，优选0.5kgf/cm2以上，通常0.1～5秒，优选0.5～3秒。
[第二种制造方法]
按与第一种制造方法相同的操作，制造在支持基材上面上依次层合了水溶胀性凝胶形成层12及粘接剂层13的第一层合体，以及在支持基材上面上依次层合了水溶胀性凝胶形成层12’及粘接剂层13’的第二层合体。
另外，在塑料膜、厚纸等支持基材的上表面上用含有药物及赋形剂、粘合剂、崩解剂等添加剂的悬浮液(溶剂例如为乙醇)进行涂布、喷雾，然后使之干燥而形成药物含有层11。从支持基材上剥离如此形成的药物含有层11，得到药物含有膜，将其设置于第一层合体的粘接剂层13或第二层合体的粘接剂层13’的上面。
然后，按与上述相同的方式，通过使第一层合体的粘接剂层13的周边部分和第二层合体的粘接剂层13’的周边部分粘接，可以制成药物含有膜被封入内部的口服制剂1b。
通过上述第一种或第二种方法，就制成了依次层合了水溶胀性凝胶形成层12’、粘接剂层13’、药物含有层11、粘接剂层13及水溶胀性凝胶形成层12，且药物含有层11被封入内部的口服制剂1b。可以根据需要将口服制剂1b冲压成圆形、椭圆形、多边形等任意的形状。对口服制剂1b进行冲压时，是对第一层合体的水溶胀性凝胶形成层12的周边部分和第二层合体的水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分粘接起来的部分进行冲压，不使药物含有层11露出。
在口服制剂1a和1b中，可以进行以下改变。
口服制剂1a和1b中还可以具有药物含有层、水溶胀性凝胶形成层及粘接剂层以外的功能层。作为功能层，可以列举对膜厚度进行调节的层。当在口服制剂1a和1b为膜状制剂时，通过设置这种层来增加膜厚，可以改善口服制剂1a和1b的操作容易性。这种功能层可以设置于水溶胀性凝胶形成层12及12’之间。
虽然口服制剂1a和1b具有一个药物含有层，但药物含有层的数量没有特别的限定，口服制剂1a和1b可以具有多个药物含有层。当口服制剂1a和1b具有多个药物含有层时，药物含有层之间可以相互直接或通过中间层进行层合。另外，一个药物含有层也可以由横向并列形成的多个药物含有层形成。
虽然口服制剂1a和1b具有2个水溶胀性凝胶形成层，但也可以具有另外的水溶胀性凝胶形成层。这种水溶胀性凝胶形成层可以设置于水溶胀性凝胶形成层12和水溶胀性凝胶形成层12’之间，或设置于水溶胀性凝胶形成层12及12’外侧。
虽然口服制剂1a和1b的内部封入了药物含有层，但也可以封入未形成药物含有层的药物。例如，可以是被制成片剂、粉剂等适当剂型的药物以未形成药物含有层的状态被封入。通过使用制剂化了的药物，可以将药物容易地封入口服制剂1a和1b的内部(参照上述第二种制造方法)。另外，通过将制剂化了的药物封入上述口服制剂1a和1b内部，可以抑制口服制剂1a和1b制造时浪费的药物量，从而谋求成本的降低。
虽然在口服制剂1b中，粘接剂层13及13’分别被层合于水溶胀性凝胶形成层12的整个下面上和水溶胀性凝胶形成层12’的整个上面上，但粘接剂层13及13’的大小、粘接剂层13及13’被设置的位置等没有特别的限定，只要能够使水溶胀性凝胶形成层12的周边部分和水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分进行粘合即可。例如，如图3所示的口服制剂1c，粘接剂层13及13’可以分别被层合于水溶胀性凝胶形成层12的下面的一部分(周边部分)和水溶胀性凝胶形成层12’的上面的一部分(周边部分)。
虽然口服制剂1b在水溶胀性凝胶形成层12的周边部分和水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分之间具有2个粘接剂层13及13’，但水溶胀性凝胶形成层12的周边部分和水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分之间设置的粘接剂层数没有特别的限定，只要能够使水溶胀性凝胶形成层12的周边部分和水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分进行粘合即可。例如，如图4(a)～(c)所示的口服制剂1d～1f，水溶胀性凝胶形成层12的周边部分和水溶胀性凝胶形成层12’的周边部分之间设置的粘接剂层数可以为1。
实施例
以下，通过制造例及试验例对本发明进行更详细地说明。
(1)水溶胀性凝胶形成层形成液(涂布液A)的制备
制备具有以下组成的、用于形成水溶胀性凝胶形成层的涂布液A。即，取140g精制水，在其中添加1g硫酸铝钾(カリミョゥバン)，搅拌约10分钟使其完全溶解。然后，一边搅拌一边缓慢添加6g聚丙烯酸(カ-ボポ-ル974P(BFグツドリツチ))，搅拌约1小时使其完全溶解。然后，一边搅拌一边缓慢添加17g聚乙烯醇(ゴ-セノ-ルEG-05T(日本合成化学))，一边加热到70℃，一边搅拌约1小时，使其完全溶解。
另外，通过硫酸铝钾电离生成的铝离子使聚丙烯酸交联，交联的聚丙烯酸起着水溶胀性凝胶形成剂的作用，聚乙烯醇起着成膜剂的作用。
(2)粘接剂层形成液(涂布液B)的制备
制备具有以下组成的、用于形成粘结剂层的涂布液B。即，取25g乙醇，一边搅拌一边在其中缓慢加入6g聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90(ISP日本))，再添加1g甘油后，搅拌约20分钟使其完全溶解。另外，聚乙烯基吡咯烷酮是热塑性高分子，因此可以热熔结。
(3)药物含有层形成液(涂布液C)的制备
制备具有以下组成的、用于形成药物含有层的涂布液C。即，在乙醇或精制水中添加7g胃溃疡药法莫替丁及0.2g氧化钛，用均化器进行充分分散，然后一边搅拌一边在其中缓慢添加20g
(a)聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-30(ISP日本))
(b)聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(S-630(ISP日本))
(c)羧甲基纤维素钠(关东化学)
(d)羟丙基纤维素(HPC SL级(日本曹达))
(e)阿拉伯树脂
(f)愈疮胶
(g)黄原胶
(h)龙须胶
(i)槐豆胶
(j)角叉菜胶
(k)褐藻酸钠
中的任何基质(粘合剂)，搅拌约20分钟使其完全溶解。此时适当地调节溶剂量，使粘度为2000～6000mPa·s。
[制造例1]口服制剂A的制造
(1)水溶胀性凝胶形成层的形成
将涂布液A进行充分脱泡后，使用间隙被调节至可形成30μm的干燥厚度的上胶机，将其延展涂布于聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(リンテツク株式会社制，制品名：SP-PET3801)的有机硅树脂处理面的相反面上，在80℃下干燥约10分钟，形成水溶胀性凝胶形成层。由此，制成在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上层合了水溶胀性凝胶形成层的层合体A。另外，按同样的方式制造其它层合体A。
(2)药物含有层的形成
将涂布液C进行充分脱泡后，将其中的100μL滴落到上述层合体A的水溶胀性凝胶形成层上面上，在80℃下干燥约15分钟，形成药物含有层。此时，药物含有层并不是形成于水溶胀性凝胶形成层的整个上面上，而是形成于部分上面上。即，药物含有层被层合于水溶胀性凝胶形成层上面(面积约4.9cm2)的中央部位(面积约1.8cm2)，其形成时并未被层合在水溶胀性凝胶形成层的周边部分。由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层及药物含有层的层合体B。
(3)通过水溶胀性凝胶形成层之间的相互直接粘合制造口服制剂
用精制水涂布层合体A的水溶胀性凝胶形成层的周边部分表面和层合体B的水溶胀性凝胶形成层的周边部分，进行凝胶化，对凝胶化的周边部分进行压合后，剥离一面的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜，在80℃下干燥约5分钟，从而使层合体A的水溶胀性凝胶形成层的周边部分和层合体B的水溶胀性凝胶形成层的周边部分直接粘合。由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、药物含有层及水溶胀性凝胶形成层，且药物含有层被封入内部的层合体，冲压该层合体而形成口服制剂A。对层合体进行冲压时，冲压水溶胀性凝胶形成层相互粘合的部分，不使药物含有层露出。
[制造例2]口服制剂B的制造
(1)水溶胀性凝胶形成层的形成
将涂布液A进行充分脱泡后，使用间隙被调节至可形成30μm的干燥后厚度的上胶机，将其延展涂布于聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(リンテツク株式会社制，制品名：SP-PET3801)的有机硅树脂处理面的相反面上，在80℃下干燥约10分钟，形成水溶胀性凝胶形成层。
(2)粘接剂层的形成
将涂布液B进行充分脱泡后，使用间隙被调节至可形成20μm的干燥后厚度的上胶机，将其延展涂布于上述水溶胀性凝胶形成层的整个上面上，在80℃下干燥约3分钟，形成粘接剂层。由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层及粘接剂层的层合体C。另外，按同样的方式制造其它层合体C。
(3)药物含有层的形成
将涂布液C进行充分脱泡后，将其中的100μL滴落到上述层合体C的粘接剂层上面上，在80℃下干燥约15分钟，形成药物含有层。此时，药物含有层并不是形成于粘接剂层的整个上面上，而是形成于部分上面上。即，药物含有层被层合于粘接剂层上面(面积约4.9cm2)的中央部位(面积约1.8cm2)，其形成时并未被层合在粘接剂层的周边部分。由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、粘接剂层及药物含有层的层合体D。
(4)通过粘接剂层的相互热熔结制造口服制剂
使层合体C的粘接剂层的周边部分和层合体D的粘接剂层的周边部分在100℃、1kgf/cm2、2秒的条件下进行热熔结。由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、粘接剂层、药物含有层、粘接剂层及水溶胀性凝胶形成层，且药物含有层被封入内部的层合体，冲压该层合体而形成口服制剂B。对层合体进行冲压时，冲压粘接剂层相互热熔结了的部分，不使药物含有层露出。
[制造例3]口服制剂C～F的制造
(1)口服制剂C的制造
在乙醇中添加7g胃溃疡药法莫替丁及0.2g氧化钛，用均化器进行充分分散，然后一边搅拌一边在其中缓慢添加20g聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90(ISP日本))，搅拌约20分钟使其完全溶解。此时适当地调节溶剂量，使粘度为2000～6000mPa·s。
将如此制备的涂布液进行充分脱泡，使用间隙被调节至可形成70μm的干燥后厚度的上胶机，将其延展涂布于聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(リンテツク株式会社制，制品名：SP-PET3801)的有机硅树脂处理面的相反面上，在80℃下干燥约15分钟，形成药物含有层。接着，从上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上剥离药物含有层，得到药物含有膜。
将药物含有膜设置于层合体C的粘接剂层上后，使该层合体C的粘接剂层的周边部分和另一层合体C的粘接剂层的周边部分在100℃、1kgf/cm2、2秒的条件下进行热熔结。应予说明，药物含有层设置于粘接剂层的上面(面积约4.9cm2)的中央部位(面积约1.8cm2)，由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、粘接剂层、药物含有膜、粘接剂层及水溶胀性凝胶形成层，且药物含有膜被封入内部的层合体，冲压该层合体而形成口服制剂C。对层合体进行冲压时，冲压粘接剂层相互热熔结了的部分，不使药物含有层露出。
(2)口服制剂D的制造
采用使用在60目(线径140μm)的丝网上形成15mmφ版面的设备的丝网印刷法，将上述(1)中制备的涂布液印刷在层合体C的粘接剂层的上面(面积约4.9cm2)的中央部位(面积约1.8cm2)，在80℃下干燥约15分钟。反复操作直至使其达到干燥厚度为70μm，从而形成药物含有层。由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、粘接剂层和药物含有层的层合体E。使层合体C的粘接剂层的周边部分和层合体E的粘接剂层的周边部分在100℃、1kgf/cm2、2秒的条件下进行热熔结。由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、粘接剂层、药物含有膜、粘接剂层及水溶胀性凝胶形成层，且药物含有层被封入内部的层合体，冲压该层合体而形成口服制剂D。对层合体进行冲压时，冲压粘接剂层相互热熔结了的部分，不使药物含有层露出。
(3)口服制剂E的制造
将法莫替丁和乳糖(赋形剂)按1∶49(重量比)添加到研钵中，进行充分混合后得到粉末500mg，将其撒布于层合体C的粘接剂层上面后，使层合体C的粘接剂层的周边部分和另一层合体C的粘接剂层的周边部分在100℃、1kgf/cm2、2秒的条件下进行热熔结。由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、粘接剂层、药物粉末、粘接剂层及水溶胀性凝胶形成层，且药物粉末被封入内部的层合体，冲压该层合体而形成口服制剂E。对层合体进行冲压时，冲压粘接剂层相互热熔结了的部分，不使药物粉末露出。
(4)口服制剂F的制造
使用利用KBr片剂法的压片机，对由法莫替丁和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90(ISP日本))按1∶49(重量比)混合成的粉末进行压片。将得到的片剂设置在层合体C的粘接剂层上面上，然后使层合体C的粘接剂层的周边部分和另一层合体C的粘接剂层的周边部分在100℃、1kgf/cm2、2秒的条件下进行热熔结。由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、粘接剂层、片剂、粘接剂层及水溶胀性凝胶形成层，且片剂被封入内部的层合体，冲压该层合体而形成口服制剂F。对层合体进行冲压时，冲压粘接剂层相互热熔结的部分，不使片剂露出。
[试验例1]对药物味道的遮蔽的评价试验
对于制造例1中制造的口服制剂A和制造例2中制造的口服制剂B，使随机抽取的10名受试者不用水进行服用，按照以下3个等级的评价标准评价对药物味道的遮蔽能力。有关口服制剂A的评价结果示于表1中，有关口服制剂B的评价结果示于表2中。
[遮蔽能力的评价标准]
1...感觉到药物的味道。
2...稍微感觉到药物的味道。
3...感觉不到药物的味道。
[表1]
[表2]
Figure BSA00000291485400231
如表1及表2所示，在使水溶胀性凝胶形成层的周边部分相互直接粘合(口服制剂A)及使水溶胀性凝胶形成层的周边部分相互通过粘接剂层进行粘合(口服制剂B)中的任何一种情况下，不管药物含有层中所含的基质种类如何，都能完全地遮蔽药物含有层中所含的药物的味道。
[试验例2]
对于制造例3中制造的口服制剂C～F，按与试验例1相同的方式评价对药物味道的遮蔽能力。结果示于表3中。
[表3]
Figure BSA00000291485400232
如表3所示，不管口服制剂内部封入的药物的剂型如何，都能完全地遮蔽药物含有层中所含的药物的味道。
根据本发明，可以提供一种口服制剂，其中药物含有层中所含的药物的味道、气味能够完全地得到遮蔽。

Claims (8)

1.口服制剂，其中第一水溶胀性凝胶形成层及第二水溶胀性凝胶形成层被设置于最外层，
上述第一水溶胀性凝胶形成层的周边部分及上述第二水溶胀性凝胶形成层的周边部分，经由含有可热熔结的粘合剂的粘接剂层，通过热熔结而粘合在一起，使药物被封入上述口服制剂的内部。
2.权利要求1的口服制剂，其具有设置于上述第一水溶胀性凝胶形成层及上述第二水溶胀性凝胶形成层之间的药物含有层，
上述第一水溶胀性凝胶形成层的周边部分及上述第二水溶胀性凝胶形成层的周边部分，经由含有可热熔结的粘合剂的粘接剂层，通过热熔结而粘合在一起，使上述药物含有层被封入上述口服制剂的内部。
3.权利要求1的口服制剂，其中，上述含有可热熔结的粘合剂的粘接剂层分别被层合于上述第一水溶胀性凝胶形成层的下面和上述第二水溶胀性凝胶形成层的上面，
上述第一水溶胀性凝胶形成层的周边部分及上述第二水溶胀性凝胶形成层的周边部分，经由层合于上述第一水溶胀性凝胶形成层的下面的含有可热熔结的粘合剂的粘接剂层和层合于上述第二水溶胀性凝胶形成层的上面的含有可热熔结的粘合剂的粘接剂层，通过热熔结而粘合在一起。
4.权利要求1的口服制剂，其中，上述可热熔结的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮的均聚物。
5.口服制剂的制造方法，包括以下工序：
制造在第一支持基材的上面层合第一水溶胀性凝胶形成层的第一层合体的工序；
制造在第二支持基材的上面依次层合第二水溶胀性凝胶形成层和药物含有层的第二层合体的工序，使得上述药物含有层的下面的尺寸小于上述第二水溶胀性凝胶形成层的上面的尺寸；
使上述第一水溶胀性凝胶形成层的周边部分及上述第二水溶胀性凝胶形成层的周边部分粘合在一起的工序，使上述药物含有层被封入上述口服制剂的内部。
6.口服制剂的制造方法，包括以下工序：
制造在第一支持基材的上面依次层合第一水溶胀性凝胶形成层和含有可热熔结的粘合剂的粘接剂层的第一层合体的工序；
制造在第二支持基材的上面依次层合第二水溶胀性凝胶形成层、含有可热熔结的粘合剂的粘接剂层和药物含有层的第二层合体的工序，使得上述药物含有层的下面的尺寸小于上述第二水溶胀性凝胶形成层的上面的尺寸；
使上述第一水溶胀性凝胶形成层的周边部分及上述第二水溶胀性凝胶形成层的周边部分，经由层合于上述第一水溶胀性凝胶形成层的上述粘接剂层和层合于上述第二水溶胀性凝胶形成层的上述粘接剂层，通过热熔结而粘合在一起的工序，使上述药物含有层被封入上述口服制剂的内部。
7.权利要求5或6的口服制剂的制造方法，其中，上述药物含有层通过丝网印刷形成。
8.口服制剂的制造方法，包括以下工序：
制造在第一支持基材的上面依次层合第一水溶胀性凝胶形成层和含有可热熔结的粘合剂的粘接剂层的第一层合体的工序；
制造在第二支持基材的上面依次层合第二水溶胀性凝胶形成层、含有可热熔结的粘合剂的粘接剂层和经过压片的片剂的第二层合体的工序，使得上述经过压片的片剂的下面的尺寸小于上述第二水溶胀性凝胶形成层的上面的尺寸；
使上述第一水溶胀性凝胶形成层的周边部分及上述第二水溶胀性凝胶形成层的周边部分，经由层合于上述第一水溶胀性凝胶形成层的上述粘接剂层和层合于上述第二水溶胀性凝胶形成层的上述粘接剂层，通过热熔结而粘合在一起的工序，使上述经过压片的片剂被封入上述口服制剂的内部。
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