CN101953775A - 用做可注射皮下植入剂的纳米粒水凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用做可注射皮下植入剂的纳米粒水凝胶，可有效解决局部注射到皮下肿瘤旁边，变成凝胶，在体内缓慢释放纳米粒，实现治疗肿瘤之目的的问题，方法是，由水凝胶溶液和2-甲氧基雌二醇脂质体纳米粒粉末或者固体脂质纳米粒粉末制成，将2-甲氧基雌二醇脂质体纳米粒粉末或者固体脂质纳米粒粉末加入水凝胶溶液中，混合均匀成为用做可注射皮下植入剂的纳米粒水凝胶，2-甲氧基雌二醇脂质体纳米粒粉末加入量为每1ml水凝胶溶液中加入100mg；本发明可注射水凝胶植入剂用于治疗乳腺癌等皮下肿瘤，保持局部靶部位有效的药物浓度，可缓释长效，可避免长期用药的耐药性，同时可提高疗效降低剂量，减少全身的毒副作用，还可以阻止乳腺癌等肿瘤的淋巴转移。

Description

用做可注射皮下植入剂的纳米粒水凝胶
一、技术领域
本发明涉及医药，特别是一种用做可注射皮下植入剂的纳米粒水凝胶。
二、背景技术
用于皮下肿瘤治疗的植入剂目前通常情况下呈固态，需要小手术将其植入皮下发挥疗效或者是可局部注射的微球混悬液。前一种植入剂病人的顺应性差，后一种病人顺应性高，但其制备工艺较复杂，制备过程可能要用到有毒的有机溶剂而造成有机溶剂残留，而且其只是将原形药物释放到靶部位发挥作用。但是由于乳腺癌等皮下肿瘤通常都需要长期用药，容易产生耐药性；有些抗癌药物毒性较大，在产生局部较高浓度的同时也会造成较高血药浓度，从而药物分布全身而造成毒性；有些抗癌药物的细胞作用靶点在细胞内，对于这些抗癌药物，制备成上述两种植入剂，药效或毒性难以保证。
三、发明内容
针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种用做可注射皮下植入剂的纳米粒水凝胶，可有效解决局部注射到皮下肿瘤旁边，变成凝胶，在体内缓慢释放纳米粒，实现治疗肿瘤之目的的问题。
本发明解决的技术方案是，由水凝胶溶液和2-甲氧基雌二醇(简称2ME，以下同)脂质体纳米粒粉末或者固体脂质纳米粒粉末制成，所说的水凝胶溶液是由质量百分比计的：温度敏感型PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物10-40％、水60-90％，在0-25℃低温下混合在一起，静置使温度敏感型PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物充分溶胀至溶液状态，成水凝胶溶液，备用；所说的2-甲氧基雌二醇脂质体纳米粒粉末或者固体脂质纳米粒粉末是由油相物和水相物及冻干保护剂制成，油相物、水相物混合成为2ME脂质体混悬液或者固体脂质纳米粒混悬液，再加入冻干保护剂混匀，经冷冻干燥，得纳米粒粉末，冻干保护剂加入量为2ME脂质体混悬液或者固体脂质纳米粒混悬液重量的6-10％；将2-甲氧基雌二醇脂质体纳米粒粉末或者固体脂质纳米粒粉末加入水凝胶溶液中，混合均匀成为用做可注射皮下植入剂的纳米粒水凝胶，2-甲氧基雌二醇脂质体纳米粒粉末加入量为每1ml水凝胶溶液中加入100mg；
所说的温度敏感型PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物为市售产品，如济南岱罡生物科技有限公司生产的产品，分子量为4000-5000，PLGA为乳酸-乙醇酸共聚物，乳酸(LA)∶乙醇酸(GA)的摩尔比为1-20∶1；
所说的冻干保护剂为甘露醇、海藻糖的一种，或二者的混合；
所说的油相物为，将大豆卵磷脂240mg、胆固醇24mg、2-甲氧基雌二醇10mg，加入4ml乙醚溶解而成的油相物，或单硬脂酸甘油酯480mg和2-甲氧基雌二醇16mg混合后，放置在80℃的水浴中使其完全熔融，熔融后以1000rpm速度搅拌10min成的油相物；
所说的水相物为泊洛沙姆1885mg，加入5ml PH7.4PBS缓冲液溶解而成；或是将吐温80180mg、泊洛沙姆18860mg和超纯水8ml，混合后，放置在同一水浴中，混匀成溶液水相物；所说的PBS缓冲液为含质量浓度为0.05％吐温-20的PH7.4的磷酸盐缓冲液，是由磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾、吐温-20，加水混合在一起制成(公知技术)；
上述配比的油相物和水相物直接混合在一起，再加入油相物和水相物重量和4-6％的冻干保护剂，构成2-甲氧基雌二醇脂质体纳米粒粉末或者固体脂质纳米粒粉末。
本发明可注射水凝胶植入剂用于治疗乳腺癌等皮下肿瘤，其可避免常规固态植入剂需要小手术的痛苦，病人给药顺应性大大提高，而且直接在靶部位释放药物，可保持较高的局部靶部位较高的有效的药物浓度，保证了抗癌药物的疗效。由于是局部给药，避免全身的分布，给药剂量特别低。同时可缓释长效，水凝胶在体内缓慢的降解，缓慢的释放纳米粒，根据水凝胶量的多少可持续释药至少1个月，避免口服制剂或静注等其他途径的频繁给药，特适合长期用药的疾病治疗。更重要的是从水凝胶中释放出来的纳米粒，可直接将药物转运到细胞内，可避免长期用药的耐药性，同时可提高疗效降低剂量，减少全身的毒副作用，还可以阻止乳腺癌等肿瘤的淋巴转移。
四、具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
实施例1：
本发明在具体实施中，可由以下的实施例给出：
将23％聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸共聚物(其中聚乳酸乙醇酸共聚物材料的乳酸/乙醇酸的摩尔比是3∶1)和77％的水混合，放置在冰箱中充分溶胀，成溶液状的水凝胶溶液；
制备稳定的2-甲氧基雌二醇(2ME)脂质体，乙醚注入法：称取大豆卵磷脂240mg，胆固醇24mg，2ME 10mg置入西林瓶中，加入4ml乙醚溶解成油相；称取泊洛沙姆1885mg，加入5mlPH 7.4PBS缓冲液溶解成水相；在40℃，1000r/min磁力搅拌下将油相(吸入1ml注射器)缓慢匀速滴入水相中，持续半小时挥发乙醚后再继续搅拌30min得乳白色混悬液，将上述粗混悬液水浴超声30min后，探头超声，功率400W，超3s，停3s，10次，水浴超声和探头超声共3个循环，即得2ME脂质体溶液(含2ME 2mg/ml)，2ME脂质体溶液中加入其重量的冻干保护剂甘露醇4％、海藻糖6％(或每1ml 2ME脂质体溶液中加入甘露醇4mg，海藻糖6mg)，-80℃预冻12h后冷冻干燥24h，冻干保护剂复溶后粒径约150nm，Zeta电位约为-21mV的粉末，与冻干前无显著差异，称取粉末200mg，20℃低温下均匀混悬在2ml水凝胶的溶液中即可。
实施例2：
将23％聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸共聚物(其中聚乳酸乙醇酸共聚物材料的乳酸/乙醇酸的摩尔比是3∶1)和77％的水混合，放置在冰箱中充分溶胀，成溶液状的水凝胶溶液；
制备2-甲氧基雌二醇固体脂质纳米粒，称取0.48g单硬脂酸甘油酯和0.016g2-甲氧基雌二醇混合后放置在80℃的水浴中使其完全熔融，熔融后以1000rpm速度搅拌10min，作为油相；称取0.18g吐温80，0.06g波洛沙姆188和8ml的超纯水混合后放置在同一水浴中使成溶液，此为水相；在80℃，1000rpm的条件下先将此水相在以10ml/min速度滴加到同温度保温的油相中，再继续搅拌10min；在80℃，用分散机以10000rpm分散3min，之后以400w的功率探头超声8min，即得2-甲氧基雌二醇的固体脂质纳米粒混悬液，再在2-甲氧基雌二醇的固体脂质纳米粒混悬液中加入其重量6％的海藻糖，-80℃预冻12h后，冷冻干燥24h，冻干粉复溶后粒径约280nm，Zeta电位约为-18mV的粉末，称取粉末200mg，20℃低温下均匀混悬在2ml水凝胶的溶液中即可。
本发明可有效用于乳腺癌等皮下肿瘤，病人痛苦小，可保持较高的局部靶部位有效的药物浓度，治疗效果好，并经动物试验取得了另人非常满意的效果，有关试验资料如下：
1.动物：SPF级KM小鼠，雌性，42士2日龄，体重19±2g，由郑州大学实验动物中心提供。合格证编号：SCXK(豫)2009-0001。每组动物数：阴性对照组20只，给药组10只。
2.移植瘤：小鼠肉瘤S-180，由KM小鼠腹水传代保存。
3.体内抗瘤活性：取生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成1-2×10-7/ml细胞悬液，KM小鼠右侧腋部皮下接种0.2ml/只。接种10d后随机分笼，按照分组不同给药。阴性对照组每天1次连续静脉注射生理盐水，连续注射21天；阳性对照组5-氟脲嘧啶(5-FU)0、3、6、9、12、15、18天静脉给药(i.v)共7次。原料药水凝胶植入剂，于0天皮下注射空白载体或药液于肿瘤旁边。脂质体空白载体组和脂质体水凝胶植入剂给药组，分别于0天皮下注射空白载体或药液于肿瘤旁边。固体脂质纳米粒空白载体组和固体脂质纳米粒水凝胶植入剂给药组，分别于0天皮下注射空白载体或药液于肿瘤旁边。第21天处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，求出肿瘤抑制率并进行t检验，优选出最佳治疗组，结果下表。
Figure BSA00000273994400041
2-甲氧基雌二醇可注射植入剂的体内抗肿瘤效应
Figure BSA00000273994400042
上述试验在不同时间内，重复试验多次，均得出相同或相近的结果，表1中的阴性对照组为静注生理盐水。
通过皮下载瘤小鼠药效学研究，以静注生理盐水为阴性对照，以原料药腹部注射5-氟脲嘧啶为阳性对照，由表1得出，两个原料药水凝胶植入剂在两个剂量下的试验组均具有明显的抗皮下肿瘤效果，而且，在同剂量下，脂质体和固体脂质纳米粒水凝胶植入剂的疗效均明显优于原料药水凝胶植入剂的疗效。而且脂质体和固体脂质纳米粒水凝胶植入剂的低剂量组的疗效与原料药水凝胶植入剂的高剂量组的疗效相当。可见，脂质体和固体脂质纳米水凝胶植入剂与原料药水凝胶植入剂相比，疗效高但剂量低。

Claims (3)

1.一种用做可注射皮下植入剂的纳米粒水凝胶，其特征在于，由水凝胶溶液和2-甲氧基雌二醇脂质体纳米粒粉末或者固体脂质纳米粒粉末制成，所说的水凝胶溶液是由质量百分比计的：温度敏感型PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物10-40％、水60-90％，在0-25℃低温下混合在一起，静置使温度敏感型PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物充分溶胀至溶液状态，成水凝胶溶液，备用；所说的2-甲氧基雌二醇脂质体纳米粒粉末或者固体脂质纳米粒粉末是由油相物和水相物及冻干保护剂制成，油相物、水相物混合成为2ME脂质体混悬液或者固体脂质纳米粒混悬液，再加入冻干保护剂混匀，经冷冻干燥，得纳米粒粉末，冻干保护剂加入量为2ME脂质体混悬液或者固体脂质纳米粒混悬液重量的6-10％；将2-甲氧基雌二醇脂质体纳米粒粉末或者固体脂质纳米粒粉末加入水凝胶溶液中，混合均匀成为用做可注射皮下植入剂的纳米粒水凝胶，2-甲氧基雌二醇脂质体纳米粒粉末或者固体脂质纳米粒粉末加入量为每1ml水凝胶溶液中加入100mg；
所说的温度敏感型PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物分子量为4000-5000，PLGA为乳酸-乙醇酸共聚物，乳酸(LA)∶乙醇酸(GA)的摩尔比为1-20∶1；
所说的冻干保护剂为甘露醇、海藻糖的一种，或二者的混合；
所说的油相物为，将大豆卵磷脂240mg、胆固醇24mg、2-甲氧基雌二醇10mg，加入4ml乙醚溶解而成的油相物，或单硬脂酸甘油酯480mg和2-甲氧基雌二醇16mg混合后，放置在80℃的水浴中使其完全熔融，熔融后以1000rpm速度搅拌10min成的油相物；水相物为泊洛沙姆1885mg，加入5ml PH7.4PBS缓冲液溶解而成；或是将吐温80180mg、泊洛沙姆18860mg和超纯水8ml，混合后，放置在同一水浴中，混匀成溶液水相物；
上述配比的油相物和水相物直接混合在一起，再加入油相物和水相物重量和4-6％的冻干保护剂，构成2-甲氧基雌二醇脂质体纳米粒粉末或者固体脂质纳米粒粉末。
2.根据权利要求1所述的用做可注射皮下植入剂的纳米粒水凝胶，其特征在于，将23％聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸共聚物和77％的水混合，放置在冰箱中充分溶胀，成溶液状的水凝胶溶液；制备稳定的2-甲氧基雌二醇脂质体，乙醚注入法：称取大豆卵磷脂240mg，胆固醇24mg，2ME 10mg置入西林瓶中，加入4ml乙醚溶解成油相；称取泊洛沙姆1885mg，加入5mlPH 7.4PBS缓冲液溶解成水相；在40℃，1000r/min磁力搅拌下将油相缓慢匀速滴入水相中，持续半小时挥发乙醚后再继续搅拌30min得乳白色混悬液，将上述粗混悬液水浴超声30min后，探头超声，功率400W，超3s，停3s，10次，水浴超声和探头超声共3个循环，即得2ME脂质体溶液，2ME脂质体溶液中加入其重量的冻干保护剂甘露醇4％、海藻糖6％，-80℃预冻12h后，冷冻干燥24h，冻干保护剂复溶后粒径为150nm，Zeta电位为-21mV的粉末，称取粉末200mg，20℃低温下均匀混悬在2ml水凝胶的溶液中即可。
3.根据权利要求1所述的用做可注射皮下植入剂的纳米粒水凝胶，其特征在于，将23％聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸共聚物和77％的水混合，放置在冰箱中充分溶胀，成溶液状的水凝胶溶液；制备2-甲氧基雌二醇固体脂质纳米粒，称取0.48g单硬脂酸甘油酯和0.016g2-甲氧基雌二醇混合后放置在80℃的水浴中使其完全熔融，熔融后以1000rpm速度搅拌10min，作为油相；称取0.18g吐温80，0.06g波洛沙姆188和8ml的超纯水混合后放置在同一水浴中使成溶液，此为水相；在80℃，1000rpm的条件下先将此水相在以10ml/min速度滴加到同温度保温的油相中，再继续搅拌10min；在80℃，用分散机以10000rpm分散3min，之后以400w的功率探头超声8min，即得2-甲氧基雌二醇的固体脂质纳米粒混悬液，再在2-甲氧基雌二醇的固体脂质纳米粒混悬液中加入其重量6％的海藻糖，-80℃预冻12h后，冷冻干燥24h，冻干粉复溶后粒径约280nm，Zeta电位约为-18mV的粉末，称取粉末200mg，20℃低温下均匀混悬在2ml水凝胶的溶液中即可。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105434365A (zh) * 2015-12-08 2016-03-30 郑州大学 一种口服胶束微球的制备方法及其应用
CN106692031A (zh) * 2015-08-21 2017-05-24 安徽中人科技有限责任公司 一种持续长时间释放阿霉素的植入剂及其制备方法
CN107496382A (zh) * 2017-09-04 2017-12-22 上海交通大学 复合纳米囊‑可注射水凝胶双重载药缓释体系及制备方法
CN111956599A (zh) * 2020-09-29 2020-11-20 江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司 皮下植入药剂及其组合物和制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105456200B (zh) * 2015-12-08 2018-08-21 郑州大学 一种提高难溶性药物口服生物利用度的纳米粒微球的制备方法及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1631357A (zh) * 2004-11-12 2005-06-29 清华大学 一种反向温敏型注射式原位成型植入制剂
CN1698902A (zh) * 2005-06-20 2005-11-23 清华大学 一种反向温敏型注射式可植入药物载体材料

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1631357A (zh) * 2004-11-12 2005-06-29 清华大学 一种反向温敏型注射式原位成型植入制剂
CN1698902A (zh) * 2005-06-20 2005-11-23 清华大学 一种反向温敏型注射式可植入药物载体材料

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《中国新药杂志》 20071130 陆伟根 注射用缓控释给药系统的研究进展 全文 1-3 第16卷, 第11期 2 *
《中国新药杂志》 20090830 王玮 泊洛沙姆407原位凝胶作为药物载体的研究进展 全文 1-3 第18卷, 第8期 2 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106692031A (zh) * 2015-08-21 2017-05-24 安徽中人科技有限责任公司 一种持续长时间释放阿霉素的植入剂及其制备方法
CN106692031B (zh) * 2015-08-21 2019-08-06 安徽中人科技有限责任公司 一种持续长时间释放阿霉素的植入剂及其制备方法
CN105434365A (zh) * 2015-12-08 2016-03-30 郑州大学 一种口服胶束微球的制备方法及其应用
CN105434365B (zh) * 2015-12-08 2018-06-08 郑州大学 一种口服胶束微球的制备方法及其应用
CN107496382A (zh) * 2017-09-04 2017-12-22 上海交通大学 复合纳米囊‑可注射水凝胶双重载药缓释体系及制备方法
CN111956599A (zh) * 2020-09-29 2020-11-20 江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司 皮下植入药剂及其组合物和制备方法
CN111956599B (zh) * 2020-09-29 2023-02-17 江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司 皮下植入药剂及其组合物和制备方法

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Inventor before: Xing Yabing

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