CN101948412A - 15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物及其制备方法与应用。该衍生物的结构通式如式I所示。该化合物是特别针对老年视网膜黄斑变性等微血管类疾病光动力医疗设计的一类新型竹红菌素衍生物。该类衍生物最大光吸收波长位于580nm,此波长范围的光组织穿透深度与微血管类疾病的病灶深度相符,同时又尽可能避开视觉色素的吸收光谱;此外,该衍生物具有“优化”的脂水双亲性,衍生物无须复杂制剂技术可直接溶于生理盐水配置静脉注射针剂。
Description
技术领域
本发明属于微血管类疾病光动力医疗的光敏剂药物技术领域,特别涉及一种15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
光动力疗法(Photodynamic therapy,简称PDT)原称光辐射疗法(PhotoradiationTherapy,PRT),是指利用光敏剂在病灶上选择吸附,再用特定波长的激光定位照射病灶,由此产生高反应性的化学活泼物种杀伤病灶细胞而达到治疗疾病的目的,它的优势在于其高效性与安全性,已成为肿瘤临床手术,放疗,化疗之外的第四种疗法。
目前已知光敏化剂中,用于临床的主要是一些肽菁类和卟啉类光敏剂。其中用于临床的肽菁类光敏剂其最突出的优点是在红光区(600nm-700nm)有更大的消光系数,一般比其它光敏剂大几乎一个数量级;可是酞菁类光敏剂的最突出的问题是几何异构体分离困难,难以得到单组份的化合物。卟啉类光敏剂中商品化的药物包括等。而是目前唯一被美国FDA批准用于老年视网膜黄斑变性(Age-related macular degeneration,AMD)治疗的光动力药物,它的化学成分为苯并卟啉单酸环A(BPD-MA),其在红光区最大吸收在689nm,此波长光的组织穿透深度可达到5mm(Wilson,B.C.;Jeeves,W.P.;Lowe,D.M.,In vivo andPost-Mortem Measurements of the Attenuation Spectra of Light in Mammalian-Tissues.Photochem Photobiol,1985,42,(2),153-162.),而AMD属于浅表型疾病,病灶深度不足1mm,用这一波长进行治疗AMD可能造成深层正常组织伤害。且BPD-MA价格昂贵,限制了其临床应用范围。
上个世纪末以来,其他处于临床或临床前研发的光敏剂类型包括:二氢卟酚类、阳离子型类、苝醌类等。苝醌类光敏剂药物自上世纪八十年代起,很多被相继发现。如尾孢素、弗莱菌素、金丝桃蒽酮、痂囊腔菌素和竹红菌素等都已证明具有抗癌活性。其中,竹红菌素是由特产于我国云南箭竹上的一种寄生真菌-竹红菌中提取而得的天然光敏剂,光敏活性高、暗毒性低、体内代谢快,结构清楚,受到国内外研究学者们的广泛关注。
天然竹红菌素主要包括两种成分:竹红菌甲素(Hypocrellin A,简称HA,如式II所示)和竹红菌乙素(Hypocrellin B,简称HB,如式III所示)。多年来通过对竹红菌素的光物理、光化学和光生物性质作了广泛系统的研究(Zhao,J.Q.;Deng,H.;Xie,J.;Liu,X.;Zhang,Y.;Huang,N.Y.;Gu,Y.,Towards Characteristics of Photodynamic DrugsSpecifically Aimed at Microvascular Diseases,Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,2010,10,332-341;Jiang,L.J.;He,Y.Y.,Photophysics,photochemistry and photobiologyof hypocrellin photosensitizers.Chinese Sci Bull,2001,46,6-16;Liu,Y.Y.;Wang,X.S.;Zhang,B.W.,Hypocrellin-based photodynamic sensitizers,Progress in Chemistry,20,1345-1352),公认竹红菌素是一种极有前景的光敏剂。竹红菌素的光吸收波长范围主要为450-550nm,这个波长光组织穿透浅(不足1毫米),在肿瘤光疗窗口在(600-900nm)光吸收弱,前期针对竹红菌素红光吸收的改善做了大量工作(Gerald G.Miller,Kevin Brown,M.Ballangrud,Oscar Barajas,Z.Xiao,John Tulip,J.WilliamLown,Jacqueline M.Leithoff,M.Joan Allalunis-Turner,Ram D.Mehta and Ronald B.Moore,Preclinical Assessment of Hypocrellin B and Hypocrellin B Derivatives asSensitizers for Photodynamic Therapy of Cancer:Progress Update,Photochem.Photobiol.,1997,65,(4),714;Ma J.H.,Zhao J.Q.,Jiang L.J.,Effect of Structural Modification onPhotodynamic Activity of Hypocrellins,Photochem.Photobiol.,2001,74(2),143-148;HeY.Y.,An J.Y.,Jiang L.J.,Synthesis of a new water-soluble phototherapeutic sensitizer fromhypocrellin B with enhanced red absorption,Dyes and Pigments,1999,41,93-100;Xu S.J.,Chen S.,Zhang M.H.,Shen T.,Hypocrellin derivative with improvements of red absorptionand active oxygen species generation,Bioorg.Med.Chem.Let.,2004,14,1499-1501)。相对来说,化学修饰的竹红菌素衍生物不同程度改善了其红光吸收,但仍比酞菁类光敏剂低了近一个数量级,所以从光吸收角度评价,竹红菌素光动力治疗肿瘤不具有明显的优势。
(式II) (式III)
对于微血管类疾病而言,其病灶深度不足1毫米,光动力疗法在治疗这类尚无特效疗法的疾病方面具有特殊的优势。以上文提及的老年视网膜黄斑变性为例,它是导致老年人低视力和致盲的首要原因,随着人口的老龄化问题,该病的发病率会日趋上升,目前光动力疗法已成为治疗其的有效手段,现有的光动力药物仅有前文已经阐述它主吸收光的组织穿透深度远远大于病灶深度,所以不是特别适合于这类浅表疾病的光动力药物。而竹红菌素类光敏剂吸收光的组织穿透深度与微血管类疾病病灶深度恰好相符,可能是一类更适合此类浅表型疾病的针对性光动力药物。母体竹红菌素的光吸收主要在蓝绿光区(450-550nm),此范围也正是视觉色素细胞的主要吸收区域,可能导致视觉色素的光漂白(Wolken J.J.The visual pigments absorptionspectra of isolated single frog retinal rods and cones.Investigative Ophthalmology,1962,1,327-332)。根据组织有效穿透深度与光波长的关系(Taroni P.,et al,In vivo absorptionand scattering spectroscopy of biological tissues,Photochem.Photobiol.Science,2003,2,124-129),波长小于600nm光的组织穿透深度不超过1毫米,而视觉色素(特别是暗视觉色素)的吸收在580nm附近较弱,可能正是微血管类疾病光动力治疗最适宜的“光疗窗口”。因此,设计合成最大光吸收在580nm附近的竹红菌素衍生物,发展针对微血管类疾病的“个性化”光动力药物,是该发明的主旨。纵观竹红菌素衍生物的取代基位置与吸收波长的关系,13位氨基酸取代而得的衍生物在橙光区域成为了最大吸收峰(Song Y.Z.,An J.Y.,Jiang L.J.ESR and UV-Vis studies of semiquinone radicalanion and hydroquinoe generated by irradiation by 15-deacetyl-13-glycine-subsitutedhypocrellin B.Free Radical Res.,1999,31,477-48)。
微血管类疾病的靶体是病灶区的异生密集微血管网络,血运丰富,对光动力作用更敏感;光动力治疗时,药物必须以静脉注射的方式通过血液循环系统疏运到病灶。然而,竹红菌素是一类亲脂性有机分子,在水中的溶解度很低,直接静脉注射会在血液中自发聚集而造成血管栓塞!13位甘氨酸等氨基酸取代的衍生物虽较母体水溶性有所提升,但是仍然不足以满足临床静脉注射剂的药物浓度要求;13位磺酸取代的衍生物(Hu Y.Z.,An J.Y.,Jaing L.J.Studies on the sulfonation of hypocrellin A andphotodynamic action of the product.J Photochem Photobiol.B Biol.,1993,17,195-201)几乎完全水溶,但细胞摄取率极低,几乎丧失了生物光动力活性。因此,设计的目标衍生物不仅要满足如上提出的光吸收条件,又要满足“优化”的脂水双亲性——既满足静脉注射针剂的浓度要求,又要保证高的细胞摄取率。前期本实验室合成了一系列的直链氨基磺酸取代的竹红菌素衍生物(Xin Liu,Jie Xie,Luyong Zhang,Hongxi Chen,Ying Gu and Jingquan Zhao,A novel hypocrellin B derivative designed and synthesized bytaking consideration to both drug delivery and biological photodynamic activity,J.Photochem.Photobiol.B:Biology,2009,94,171-178;赵井泉等,中国发明专利申请200810101218.0),通过实验证明这类取代基取代的衍生物不仅可以满足临床用药所需的水溶性要求,且生物光动力活性与母体可比,解决了静脉注射给药要求的亲水性与细胞摄取要求的亲脂性之间的矛盾。
发明内容
本发明的目的是提供一种15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物及其制备方法与应用。
本发明提供的15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物,其结构通式如式I所示:
(式I)
所述式I结构通式中,3≤n≤6。
本发明提供的制备上述15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物的方法如下:在惰性气体保护下,将竹红菌素、直链氨基磺酸和碱于有机溶剂中混匀,在避光条件下进行反应,反应完毕得到所述15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物。
上述制备方法中,所述竹红菌素为式II所示竹红菌甲素或式III所示竹红菌乙素;所述直链氨基磺酸为3-氨基-1-丙磺酸、4一氨基-1-丁磺酸、5-氨基-1-戊磺酸或6-氨基-1-己磺酸。以竹红菌甲素为起始反应原料,在碱性环境中竹红菌甲素发生脱水反应生成竹红菌乙素,所以以竹红菌甲素为原料进行反应所得产物与以竹红菌乙素为原料所得产物相同(赵开弘等,有机化学,1989,9,292)。适量的有机溶剂能以保证竹红菌素完全溶解为度。
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种;所述有机溶剂选自吡啶、乙腈、1,4-二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。所述竹红菌素与所述直链氨基磺酸的摩尔比为1∶35-62,具体可为1∶35-61.1、1∶35-55.5、1∶35-55、1∶35-47.8、1∶35-42.9、1∶35-40、1∶35-39.3、1∶39.3-61.1、1∶39.3-55.5、1∶39.3-55、1∶39.3-47.8、1∶39.3-42.9、1∶39.3-40、1∶40-61.1、1∶40-55.5、1∶40-55、1∶40-47.8、1∶40-42.9、1∶42.9-61.1、1∶42.9-55.5、1∶42.9-55、1∶42.9-47.8、1∶47.8-61.1、1∶47.8-55.5、1∶47.8-55、1∶55-61.1、1∶55-55.5或1∶55.5-61.1,所述碱与所述竹红菌素的摩尔比为25-40∶1,具体可为27.8-40∶1、27.8-36.1∶1、27.8-35∶1、27.8-33.6∶1、27.8-32.5∶1、27.8-30∶1、30-40∶1、30-36.1∶1、30-35∶1、30-33.6∶1、30-32.5∶1、32.5-40∶1、32.5-36.1∶1、32.5-35∶1、32.5-33.6∶1、33.6-40∶1、33.6-36.1∶1、33.6-35∶1、35-40∶1、35-36.1∶1或36.1-40。所述反应步骤中,温度为70-140℃,具体可为80-140℃、80-120℃、80-100℃、100-140℃、100-120℃、110-140℃或120-140℃,优选100-140℃,压力为常压,反应时间为2-4小时,优选2-3小时,所述惰性气体为氮气或氩气。
所述反应完毕后,将反应产物进行如下分离纯化,得到所述15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物:将反应产物除去溶剂后,用去离子水溶解残余物,再加入与所述去离子水等量的等量乙酸乙酯萃取,取水层,除水后用层析方法进行分离,先用展开液I进行展开,收集Rf值为0.5的棕色产物组分,再将所述Rf值为0.5的棕色产物组分用展开液II进行展开,收集Rf值为0.4的灰黑色产物组分,得到所述15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物;
所述展开液I是由二氯甲烷和甲醇以体积比为5∶1混合而得的混合液与醋酸组成,所述混合液与所述醋酸的体积比为100-300∶1;所述展开液II为由乙酸乙酯和甲醇以体积比为3∶1混合而得的混合液。
另外,利用本发明所提供的15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物在制备光动力药物中的应用和以该15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物为活性成分的光动力药物,也属于本发明的保护范围。
本发明提供的合成15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物的方法,其关键一步是在高温碱性的条件下,直链氨基磺酸与竹红菌素间发生电子转移形成自由基(Liu Y.C.Zhang M.X.,Yang L.,Liu Z.L.,A Novel PhotoinducedSelf-substitution Reaction of Dichloro-I,4-benzoquinones in the Presence of CertainAliphatic Tertiary Amines,J.Chem.Soc.Perkin Trans.2,1992,1919-1923;DworniczakM.,Jarczewski A.,Anion Radical Formation in the Reaction of2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-[benzoquinone(DDQ)withTribenzylamine in Acetonitrile,Polish J.Chem.,2001,75,1739-1743);同时,在此高温碱性条件下,亲核试剂进攻竹红菌素羰基导致15位碳和17位碳间的碳键异裂(Inoue Y.,Ambekar S.Y.,Xu X.H.,Shiraishi S.,The reactions of nitrile oxide-quinone cycloadducts.II.the reactions of2,5-di-t-butyl-p-benzoquinone with nitrile oxides:1:2cycloaddition and base induced ringtransformation of the cycloadducts,The Chemical Society of Japan,1992,65,2484-2489),生成碳负离子中间体(赵开弘,蒋丽金,安静仪,有机化学,1991,400-404;胡义镇,蒋丽金,安静仪,有机化学,1993,597~603),进而该中间体与取代基形成的自由基反应生成15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物,产物分离中还得到了15位脱乙酰基的产物证实了以上中间体的形成,该反应的可能机理如图1所示。如果该反应使用碱性水溶液的条件,直链氨基磺酸在水溶液中以自由离子的形式存在,对自由基能够进行淬灭(Wu H.C.,Shiau C.Y.,Chen H.M.,Chiou T.K.,Antioxidant activities of carnosine,anserine,some free amino acids and their combination,Journal of Food and Drug Analysis,2003,11,148-153);而固体碱的加入使得溶液中的直链氨基磺酸以离子对的形式存在。因此固体碱的加入使直链氨基磺酸表现为离子对的整体性质而非自由离子的特性,能有效的抑制其淬灭作用,促进13位反应的进行。并且使用固体碱直接溶于有机溶剂的条件,只得到13位取代和少量15位碳-碳键的异裂的产物,副产物少;而加入碱性水溶液的溶剂条件下,仅有很少量13位产物生成(低于5%),2位为主要的产物,同时有17位取代产物的生成,副产物多,且各产物的极性接近不易分离。
本发明提供的15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物,是特别针老年视网膜黄斑变性等微血管类疾病光动力医疗设计的一类新型竹红菌素衍生物。该类衍生物最大光吸收波长位于580nm(其吸收光谱如图3所示),此波长范围的光组织穿透深度与微血管类疾病的病灶深度相符(Eichler J.,Knof J.,Lenz H.,Measurements ondepth of penetration of light(0.35-1.0uM)in tissue,Radiation and EnvironmentalBiophysics,1977,14,239-242),同时又尽可能避开视觉色素的吸收光谱;此外,该衍生物具有“优化”的脂水双亲性,衍生物无须复杂制剂技术可直接溶于生理盐水配置静脉注射针剂,具有重要的实用价值。
附图说明
图1为合成15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物的反应机理(其中,3≤n≤6)。
图2为在光敏化充氧的15位脱乙酰基13位3-氨基-1-丙磺酸取代的竹红菌乙素衍生物(DPROHB)、15位脱乙酰基13位4-氨基-1-丁磺酸取代的竹红菌乙素衍生物(DBUTHB)、15位脱乙酰基13位5-氨基-1-戊磺酸取代的竹红菌乙素衍生物(DPENHB)、15位脱乙酰基13位6-氨基-1-己磺酸取代的竹红菌乙素衍生物(DHEXHB)和竹红菌乙素(HB)的二甲基亚砜溶液过程中,9,10-二苯基蒽(9,10-DPA)在376nm处的吸收值随光照时间的变化。
图3为50μM的13位3-氨基-1-丙磺酸取代的竹红菌乙素衍生物(DPROHB)、15位脱乙酰基13位4-氨基-1-丁磺酸取代的竹红菌乙素衍生物(DBUTHB)、15位脱乙酰基13位5-氨基-1-戊磺酸取代的竹红菌乙素衍生物(DPENHB)、15位脱乙酰基13位6-氨基-1-己磺酸取代的竹红菌乙素衍生物(DHEXHB)和竹红菌乙素(HB)的吸收光谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明并不限于以下实施例。实施例1-3中所用3-氨基-1-丙磺酸为市售药品,可从公开商业途径购买得到。
实施例4-6中所用5-氨基-1-戊磺酸均是按照如下方法制备而得:
8.7毫升(6.5×10-2摩尔)1,5-二溴戊烷与6克(3.2×10-2摩尔)邻苯二甲酰亚胺钾盐溶于100毫升N,N-二甲基甲酰胺中室温下搅拌15小时,减压蒸去溶剂,剩余物用正己烷∶乙酸乙酯体积比为10∶1的淋洗液进行柱层析,逐渐加大极性至正己烷∶乙酸乙酯体积比为5∶1,得6.9g(2.3×10-2摩尔)一个溴基被邻苯二甲酰亚氨取代的产物,将其与5.9g(4.7×10-2摩尔)亚硫酸钠,140ml水和85ml95%乙醇混合加热至95℃反应18h,抽干剩余溶剂,将得到的剩余物与73ml的浓盐酸加热至110℃反应18h,抽干,用水-95%乙醇对剩余物进行重结晶得5-氨基-1-戊磺酸2.7g(总产率50%)。
核磁共振:δ(1H):2.85-2.89(m),2.77-2.81(m),1.56-1.66(m),1.36-1.55(m)。
由上述核磁共振氢谱数据可知,该化合物结构正确,为5-氨基-1-戊磺酸。
实施例7中所用4-氨基-1-丁磺酸是按照如下方法制备而得:
7.8毫升(6.5×10-2摩尔)1,4-二溴丁烷与6克(3.2×10-2摩尔)邻苯二甲酰亚胺钾盐溶于100毫升N,N-二甲基甲酰胺中室温下搅拌15小时,减压蒸去溶剂,剩余物用正己烷∶乙酸乙酯体积比为10∶1的淋洗液进行柱层析,逐渐加大极性至正己烷∶乙酸乙酯体积比为5∶1,得5.6g(2.0×10-2摩尔)一个溴基被邻苯二甲酰亚氨取代的产物,将其与5.0g(5.0×10-2摩尔)亚硫酸钠,140ml水和85ml95%乙醇混合加热至95℃反应18h,抽干剩余溶剂,将得到的剩余物与73ml的浓盐酸加热至110℃反应18h,抽干,用水-95%乙醇对剩余物进行重结晶得4-氨基-1-丁磺酸2.5g(总产率50%)。
核磁共振:δ(1H):3.50(t),2.68(t),1.50-1.65(m)。
由上述核磁共振氢谱数据可知,该化合物结构正确,为4-氨基-1-丁磺酸。
实施例8中所用6-氨基-1-己磺酸是按照如下方法制备而得:
20毫升(1.3×10-1摩尔)1,6-二溴戊烷与8克(4.3×10-2摩尔)邻苯二甲酰亚胺钾盐溶于200毫升二甲基亚砜中室温下搅拌20个小时,减压蒸去溶剂,剩余物用正己烷∶乙酸乙酯体积比为10∶1的淋洗液进行柱层析,逐渐加大极性至正己烷∶乙酸乙酯体积比5∶1,得9.6g(3.1×10-2摩尔)一个溴基被邻苯二甲酰亚胺取代的产物,将其与8g(6.3×10-2摩尔)亚硫酸钠,160ml水和100ml95%乙醇混合加热至100℃反应20h,抽干剩余溶剂,将得到的剩余物与98ml的浓盐酸加热至110℃反应20h,抽干,用水-95%乙醇对剩余物进行重结晶得6-氨基-1-己磺酸3.9g(总产率50%).
核磁共振:δ(1H):2.90-2.95(m),2.83-2.88(m),1.56-1.75(m),1.35-1.54(m)。
由上述核磁共振氢谱数据可知,该化合物结构正确,为6-氨基-1-己磺酸。
实施例1、制备15位脱乙酰基13位3-氨基-1-丙磺酸取代竹红菌素衍生物
竹红菌乙素(HB)50mg(0.9×10-4摩尔),3-氨基-1-丙磺酸500mg(3.6×10-3摩尔)与固体氢氧化钠100mg(2.5×10-3摩尔)加入至10ml吡啶中,充分混合后,在氮气保护下加热至100℃,电磁搅拌反应4小时,反应完毕后,减压抽干溶剂,用适量去离子水溶解残余物,再加入与去离子水等量的乙酸乙酯进行萃取,萃取3次,取水层,抽干水后,用层析方法进行分离,先用二氯甲烷、甲醇和醋酸以体积比250∶50∶1混合而得的混合液进行展开,收集Rf值为0.5的棕色产物组分,再将Rf值为0.5的棕色产物组分用乙酸乙酯和甲醇以体积比为3∶1混合而得的展开液进行展开,收集Rf值为0.4的灰黑色产物组分,得到本发明提供式I所示15位脱乙酰基13位3-氨基-1-丙磺酸取代竹红菌素衍生物(n=3)20mg,产率为35%。
该产物的结构检测数据如下所示:
紫外光谱λmax:458nm,581nm,635nm;
红外光谱νmax:3360cm-1,2995cm-1,1730cm-1,1610cm-1;
核磁共振:δ(1H):6.45,6.27(s),5.66(s),5.05(s),4.08,4.05,3.96,3.92(m),3.68(m),3.02(m),2.61(s),2.08(m);
质谱分析(m/z):622.2(M-1);
元素分析:
实验值:C,59.66%;H,4.65%;O,28.26%;N,2.23%;
理论值:C,59.70%;H,4.69%;O,28.22%;N,2.25%。
由上可知,该化合物结构正确,为式I所示15位脱乙酰基13位3-氨基-1-丙磺酸取代竹红菌素衍生物(n=3)。该化合物的吸收光谱如图3所示,由图可知,该化合物的最大光吸收波长位于580nm。
实施例2、制备15位脱乙酰基13位3-氨基-1-丙磺酸取代竹红菌素衍生物
竹红菌甲素(HA)100mg(1.8×10-4摩尔),3-氨基-1-丙磺酸1200mg(8.6×10-3摩尔)与固体氢氧化钾300mg(5.4×10-3摩尔)加入至20ml乙腈中,充分混合后,在氩气保护下加热至80℃,机械搅拌反应2小时,反应完毕后,减压抽干溶剂,用适量去离子水溶解残余物,再加入与去离子水等量的乙酸乙酯进行萃取,萃取4次,取水层,抽干水后,用层析方法进行分离,先用二氯甲烷、甲醇和醋酸以体积比250∶50∶1.5混合而得的混合液进行展开,收集Rf值为0.5的棕色产物组分,再将Rf值为0.5的棕色产物组分用乙酸乙酯和甲醇以体积比为3∶1混合而得的展开液进行展开,收集Rf值为0.4的灰黑色产物组分,得到本发明提供式I所示15位脱乙酰基13位3-氨基-1-丙磺酸取代竹红菌素衍生物(n=3)40mg,产率为36%。
该产物的结构检测数据如下所示:
紫外光谱λmax:458nm,581nm,635nm;
红外光谱νmax:3360cm-1,2995cm-1,1730cm-1,1610cm-1;
核磁共振:δ(1H):6.45,6.27(s),5.66(s),5.05(s),4.08,4.05,3.96,3.92(m),3.68(m),3.02(m),2.61(s),2.08(m);
质谱分析(m/z):622.2(M-1);
元素分析:
实验值:C,59.66%;H,4.65%;O,28.26%;N,2.23%;
理论值:C,59.70%;H,4.69%;O,28.22%;N,2.25%。
由上可知,该化合物结构正确,为式I所示15位脱乙酰基13位3-氨基-1-丙磺酸取代竹红菌素衍生物(n=3)。该化合物的吸收光谱如图3所示,由图可知,该化合物的最大光吸收波长位于580nm。
实施例3、制备15位脱乙酰基13位3-氨基-1-丙磺酸取代竹红菌素衍生物
竹红菌乙素(HB)150mg(2.8×10-4摩尔),3-氨基-1-丙磺酸1500mg(1.1×10-2摩尔)与固体碳酸钠1040mg(9.8×10-3摩尔)加入至20ml 1,4-二氧六环中,充分混合后,在氩气保护下加热至100℃,机械搅拌反应3小时,反应完毕后,减压抽干溶剂,用适量去离子水溶解残余物,再加入与去离子水等量的乙酸乙酯进行萃取,萃取6次,取水层,抽干水后,用层析方法进行分离,先用二氯甲烷、甲醇和醋酸以体积比125∶25∶1混合而得的混合液进行展开,收集Rf值为0.5的棕色产物组分,再将Rf值为0.5的棕色产物组分用乙酸乙酯和甲醇以体积比为3∶1混合而得的展开液进行展开,收集Rf值为0.4的灰黑色产物组分,得到本发明提供式I所示15位脱乙酰基13位3-氨基-1-丙磺酸取代竹红菌素衍生物(n=3)61mg,产率为35%。
该产物的结构检测数据如下所示:
紫外光谱λmax:458nm,581nm,635nm;
红外光谱νmax:3360cm-1,2995cm-1,1730cm-1,1610cm-1;
核磁共振:δ(1H):6.45,6.27(s),5.66(s),5.05(s),4.08,4.05,3.96,3.92(m),3.68(m),3.02(m),2.61(s),2.08(m);
质谱分析(m/z):622.2(M-1);
元素分析:
实验值:C,59.66%;H,4.65%;O,28.26%;N,2.23%;
理论值:C,59.70%;H,4.69%;O,28.22%;N,2.25%。
由上可知,该化合物结构正确,为式I所示15位脱乙酰基13位3-氨基-1-丙磺酸取代竹红菌素衍生物(n=3)。该化合物的吸收光谱如图3所示,由图可知,该化合物的最大光吸收波长位于580nm。
实施例4、制备15位脱乙酰基13位5-氨基-1-戊磺酸取代竹红菌素衍生物
竹红菌乙素(HB)150mg(2.8×10-4摩尔),5-氨基-1-戊磺酸2000mg(1.2×10-2摩尔)与固体碳酸钾1160mg(8.4×10-3摩尔)加入至20mlN,N-二甲基甲酰胺中,充分混合后,在氮气保护下加热至140℃,机械搅拌反应2小时,反应完毕后,减压抽干溶剂,用适量去离子水溶解残余物,再加入与去离子水等量的乙酸乙酯进行萃取,萃取5次,取水层,抽干水后,用层析方法进行分离,先用二氯甲烷、甲醇和醋酸以体积比125∶25∶1混合而得的混合液进行展开,收集Rf值为0.5的棕色产物组分,再将Rf值为0.5的棕色产物组分用乙酸乙酯和甲醇以体积比为3∶1混合而得的展开液进行展开,收集Rf值为0.4的灰黑色产物组分,得到本发明提供式I所示15位脱乙酰基13位5-氨基-1-戊磺酸取代竹红菌素衍生物(n=5)64mg,产率为35%。
该产物的结构检测数据如下所示:
紫外光谱λmax:460nm,581nm,635nm;
红外光谱νmax:3365cm-1,2998cm-1,1735cm-1,1620cm-1;
核磁共振:δ(1H):6.52,6.31(s),5.78(s),4.92(s),4.12,4.08,3.99,3.95(m),3.75(m),3.15(m),2.78(s),1.96-2.15(m);
质谱分析(m/z):650.3(M-1);
元素分析:
实验值:C,60.78%;H,5.06%;O,27.05%;N,2.12%;
理论值:C,60.82%;H,5.10%;O,27.01%;N,2.15%。
由上可知,该化合物结构正确,为式I所示15位脱乙酰基13位5-氨基-1-戊磺酸取代竹红菌素衍生物(n=5)。该化合物的吸收光谱如图3所示,由图可知,该化合物的最大光吸收波长位于580nm。
实施例5、制备15位脱乙酰基13位5-氨基-1-戊磺酸取代竹红菌素衍生物
竹红菌甲素(HA)100mg(1.8×10-4摩尔),5-氨基-1-戊磺酸1850mg(1.1×10-2摩尔)与固体氢氧化钠290mg(7.2×10-3摩尔)加入至20ml N,N-二甲基甲酰胺中,充分混合后,在氮气保护下加热至120℃,机械搅拌反应3小时,反应完毕后,减压抽干溶剂,用适量去离子水溶解残余物,再加入与去离子水等量的乙酸乙酯进行萃取,萃取4次,取水层,抽干水后,用层析方法进行分离,先用二氯甲烷、甲醇和醋酸以体积比250∶50∶1混合而得的混合液进行展开,收集Rf值为0.5的棕色产物组分,再将Rf值为0.5的棕色产物组分用乙酸乙酯和甲醇以体积比为3∶1混合而得的展开液进行展开,收集Rf值为0.4的灰黑色产物组分,得到本发明提供式I所示15位脱乙酰基13位5-氨基-1-戊磺酸取代竹红菌素衍生物(n=5)42mg,产率为36%。
该产物的结构检测数据如下所示:
紫外光谱λmax:460nm,581nm,635nm;
红外光谱νmax:3365cm-1,2998cm-1,1735cm-1,1620cm-1;
核磁共振:δ(1H):6.52,6.31(s),5.78(s),4.92(s),4.12,4.08,3.99,3.95(m),3.75(m),3.15(m),2.78(s),1.96-2.15(m);
质谱分析(m/z):650.3(M-1);
元素分析:
实验值:C,60.78%;H,5.06%;O,27.05%;N,2.12%;
理论值:C,60.82%;H,5.10%;O,27.01%;N,2.15%。
由上可知,该化合物结构正确,为式I所示15位脱乙酰基13位5-氨基-1-戊磺酸取代竹红菌素衍生物(n=5)。该化合物的吸收光谱如图3所示,由图可知,该化合物的最大光吸收波长位于580nm。
实施例6、制备15位脱乙酰基13位5-氨基-1-戊磺酸取代竹红菌素衍生物
竹红菌乙素(HB)50mg(0.9×10-4摩尔),5-氨基-1-戊磺酸600mg(3.6×10-3摩尔)与固体氢氧化钾215mg(2.7×10-3摩尔)加入至20ml吡啶中,充分混合后,在氩气保护下加热至110℃,机械搅拌反应3小时,减压抽干溶剂,反应完毕后,用适量去离子水溶解残余物,再加入与去离子水等量的乙酸乙酯进行萃取,萃取3次,取水层,抽干水后,用层析方法进行分离,先用二氯甲烷、甲醇和醋酸以体积比250∶50∶1.5混合而得的混合液进行展开,收集Rf值为0.5的棕色产物组分,再将Rf值为0.5的棕色产物组分用乙酸乙酯和甲醇以体积比为3∶1混合而得的展开液进行展开,收集Rf值为0.4的灰黑色产物组分,得到本发明提供式I所示15位脱乙酰基13位5-氨基-1-戊磺酸取代竹红菌素衍生物(n=5)21mg,产率为35%。
该产物的结构检测数据如下所示:
紫外光谱λmax:460nm,581nm,635nm;
红外光谱νmax:3365cm-1,2998cm-1,1735cm-1,1620cm-1;
核磁共振:δ(1H):6.52,6.31(s),5.78(s),4.92(s),4.12,4.08,3.99,3.95(m),3.75(m),3.15(m),2.78(s),1.96-2.15(m);
质谱分析(m/z):650.3(M-1);
元素分析:
实验值:C,60.78%;H,5.06%;O,27.05%;N,2.12%;
理论值:C,60.82%;H,5.10%;O,27.01%;N,2.15%。
由上可知,该化合物结构正确,为式I所示15位脱乙酰基13位5-氨基-1-戊磺酸取代竹红菌素衍生物(n=5)。该化合物的吸收光谱如图3所示,由图可知,该化合物的最大光吸收波长位于580nm。
实施例7、制备15位脱乙酰基13位4-氨基-1-丁磺酸取代竹红菌素衍生物
竹红菌乙素(HB)150mg(2.8×10-4摩尔),4-氨基-1-丁磺酸1500mg(9.8×10-3摩尔)与固体碳酸钠1000mg(9.4×10-3摩尔)加入至20ml1,4-二氧六环中,充分混合后,在氩气保护下加热至100℃,机械搅拌反应3小时,反应完毕后,减压抽干溶剂,用适量去离子水溶解残余物,再加入与去离子水等量的乙酸乙酯进行萃取,萃取6次,取水层,抽干水后,用层析方法进行分离,先用二氯甲烷、甲醇和醋酸以体积比125∶25∶1混合而得的混合液进行展开,收集Rf值为0.5的棕色产物组分,再将Rf值为0.5的棕色产物组分用乙酸乙酯和甲醇以体积比为3∶1混合而得的展开液进行展开,收集Rf值为0.4的灰黑色产物组分,得到本发明提供式I所示15位脱乙酰基13位4-氨基-1-丁磺酸取代竹红菌素衍生物(n=4)62mg,产率为35%。
该产物的结构检测数据如下所示:
紫外光谱λmax:459nm,582nm,635nm;
红外光谱νmax:3363cm-1,2997cm-1,1734cm-1,1615cm-1;
核磁共振:δ(1H):6.51,6.32(s),5.71(s),5.21(s),4.11,4.08,3.98,3.94(m),3.72(m),3.14(m),2.61(s),2.06-2.12(m);
质谱分析(m/z):636.2(M-1);
元素分析:
实验值:C,60.24%;H,4.86%;O,27.65%;N,2.18%;
理论值:C,60.27%;H,4.90%;O,27.60%;N,2.20%。
由上可知,该化合物结构正确,为式I所示15位脱乙酰基13位4-氨基-1-丁磺酸取代竹红菌素衍生物(n=4)。该化合物的吸收光谱如图3所示,由图可知,该化合物的最大光吸收波长位于580nm。
实施例8、制备15位脱乙酰基13位6-氨基-1-己磺酸取代竹红菌素衍生物
竹红菌甲素(HA)110mg(2.0×10-4摩尔),6-氨基-1-己磺酸1800mg(1.1×10-2摩尔)与固体氢氧化钠260mg(6.5×10-3摩尔)加入至20mlN,N-二甲基甲酰胺中,充分混合后,在氮气保护下加热至120℃,机械搅拌反应3小时,反应完毕后,减压抽干溶剂,用适量去离子水溶解残余物,再加入与去离子水等量的乙酸乙酯进行萃取,萃取3次,取水层,抽干水后,用层析方法进行分离,先用二氯甲烷、甲醇和醋酸以体积比250∶50∶1混合而得的混合液进行展开,收集Rf值为0.5的棕色产物组分,再将Rf值为0.5的棕色产物组分用乙酸乙酯和甲醇以体积比为3∶1混合而得的展开液进行展开,收集Rf值为0.4的灰黑色产物组分,得到本发明提供式I所示15位脱乙酰基13位6-氨基-1-己磺酸取代竹红菌素衍生物(n=6)46mg,产率为36%。
该产物的结构检测数据如下所示:
紫外光谱λmax:460nm,581nm,635nm;
红外光谱νmax:3367cm-1,2999cm-1,1740cm-1,1625cm-1;
核磁共振:δ(1H):6.65,6.35(s),5.89(s),4.99(s),4.18,4.12,4.04,3.97(m),3.78(m),3.31(m),2.86(s),1.91-2.18(m);
质谱分析(m/z):664.3(M-1);
元素分析:
实验值:C,61.30%;H,5.23%;O,26.49%;N,2.07%;
理论值:C,61.34%;H,5.30%;O,26.44%;N,2.10%。
由上可知,该化合物结构正确,为式I所示15位脱乙酰基13位6-氨基-1-己磺酸取代竹红菌素衍生物(n=6)。该化合物的吸收光谱如图3所示,由图可知,该化合物的最大光吸收波长位于580nm。
15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物的脂水双亲性实验:
测定上述实施例1-6制备得到的15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物在磷酸盐缓冲液(PBS,pH值为7.4,t=20℃)中的溶解度以及上述竹红菌素衍生物在正辛醇和PBS(pH值为7.4)中的脂水分配比,测定脂水分配比的具体方法为:将一定量的光敏剂加入到2毫升正辛醇中,然后加入2毫升PBS(pH值为7.4)。将混合溶液置于超声波中振荡20分钟,然后在每分钟4000转的速度下离心10分钟,使两相分离。基于Lambert-Beer定律测定两相中的光敏剂的吸收光谱。根据吸收光谱确定光敏剂在两相的浓度比,从而确定脂水分配比数值。其结果如表1所示。
表1、15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物的脂水双亲性评价
由表1可知,随着直链氨基磺酸取代基中碳链长度的增加,衍生物在水中的溶解度降低,但仍能满足临床用药要求,并且脂水分配比增加,亲脂性显著提高,有利于提高细胞摄取率。
15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物的在橙光光照下的光敏化实验:
15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物的单重态氧量子产率采用DPA漂白法进行测定。具体方法为:取50μM的15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物的二甲基亚砜溶液和参照溶液竹红菌乙素(HB)的二甲基亚砜溶液,在其中持续充氧(先往溶液中按一泡/秒的速度持续充氧10分钟,接着在保持溶液中一泡/秒的充氧速度条件下照光)。再在上述衍生物和竹红菌乙素的溶液中加入等量的9,10-DPA(20μM),以中压钠灯(450W)为光源,用滤光片截取580-600nm的橙光,照射距离5cm,测量DPA在376nm处的吸收的变化值,其结果如图2所示。以HB的单重态氧量子产率为0.76为标准计算,得到实施例1制备的15位脱乙酰基13位3-氨基-1-丙磺酸取代的竹红菌乙素衍生物、实施4制备的15位脱乙酰基13位5-氨基-1-戊磺酸取代的竹红菌乙素衍生物、实施例7制备的15位脱乙酰基13位4-氨基-1-丁磺酸取代的竹红菌乙素衍生物和实施例8制备的15位脱乙酰基13位6-氨基-1-己磺酸取代的竹红菌乙素衍生物的单重态氧量子产率分别为0.8、0.83、0.82、0.85。由上可知,15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物能有效产生单重态氧(1O2),其产率比母体还高,是一类非常有潜力的光动力药物。
Claims (10)
1.式I所示15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物,
(式I)
所述式I结构通式中,3≤n≤6。
2.一种制备权利要求1所述15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物的方法,包括如下步骤:
在惰性气体保护下,将竹红菌素、直链氨基磺酸和碱于有机溶剂中混匀,在避光条件下进行反应,反应完毕得到所述15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述竹红菌素为竹红菌甲素或竹红菌乙素,所述直链氨基磺酸为3-氨基-1-丙磺酸、4-氨基-1-丁磺酸、5-氨基-1-戊磺酸或6-氨基-1-己磺酸,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种,所述有机溶剂选自吡啶、乙腈、1,4-二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
4.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于:所述竹红菌素与所述直链氨基磺酸的摩尔比为1∶35-62,所述碱与所述竹红菌素的摩尔比为25-40∶1。
5.根据权利要求2-4任一所述的方法,其特征在于:所述反应步骤中,温度为70-140℃,压力为常压,反应时间为2-4小时。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:所述反应步骤中,温度为100-140℃,反应时间为2-3小时。
7.根据权利要求2-6任一所述的方法,其特征在于:所述惰性气体为氮气或氩气。
8.根据权利要求2-7任一所述的方法,其特征在于:所述反应完毕后,将反应产物进行如下分离纯化,得到所述15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物:将反应产物除去溶剂后,用水溶解残余物,再加入与所述水等量的乙酸乙酯萃取,取水层,除水后用如下层析方法进行分离:先用展开液I进行展开,收集Rf值为0.5的棕色产物组分,再将所述Rf值为0.5的棕色产物组分用展开液II进行展开,收集Rf值为0.4的灰黑色产物组分,得到所述15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物;
所述展开液I是由二氯甲烷和甲醇以体积比为5∶1混合而得的混合液与醋酸组成,所述混合液与所述醋酸的体积比为100-300∶1;所述展开液II为由乙酸乙酯和甲醇以体积比为3∶1混合而得的混合液。
9.以权利要求1所述15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物为活性成分的光动力药物。
10.权利要求1所述15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物在制备光动力药物中的应用。
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