CN101947353B

CN101947353B - 含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管及其制备方法

Info

Publication number: CN101947353B
Application number: CN2010102910639A
Authority: CN
Inventors: 任天斌; 黄超; 李建波; 贾梦虹
Original assignee: SUZHOU TONGKE BIOLOGICAL MATERIAL CO Ltd
Current assignee: SUZHOU TONGKE BIOLOGICAL MATERIAL CO Ltd
Priority date: 2010-09-26
Filing date: 2010-09-26
Publication date: 2012-10-31
Anticipated expiration: 2030-09-26
Also published as: CN101947353A

Abstract

本发明公开了一种含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管及其制备方法，其特征在于所述复合导管为三层结构，其中内层和中间层通过医用导管精密挤出机熔融挤出复合而成，所述外层通过采用溶有有效量的活性药物的可降解高分子材料在双层复合管外部喷涂而成，所述外层的厚度不会超过300nm。该导管不仅克服了金属医用导管的不足，而且通过复合结构控制好了药物释放速度和导管降解速度，主要应用于气管、支气管、食管、消化道管、胆管、鼻泪管等的介入治疗，具有广阔的应用前景。

Description

含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管及其制备方法，可用于连续生产可降解医用导管。

背景技术

目前，全球每年消耗的医用高分子材料多达800万吨。其中，我国医用高分子材料的用量估计在100万吨左右，主要被用于制备医疗器械产品。按照用量依次为聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、聚苯乙烯(PS)、聚丙烯(PP)、聚对苯二甲酸二甲酯(PET)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(ABS)和聚碳酸酯(PC)等。这些材料均来自于不可再生资源石油，废弃后不能自行降解，污染环境，危害人体健康。以这些材料为基材的医疗器械废弃后通常采用的集中焚烧销毁方式，不仅污染环境，还会浪费资源。

可生物降解材料是一种人工合成的有机化合物，在生物体内可经水解、酶解等途径，逐渐降解成低分子量化合物或单体，从而被排出体外或者参加机体正常代谢，其好处在于其生物惰性和体内降解性，目前已被广泛应用于药物释放载体、手术缝合线、外科手术及组织修复材料等各个方面，是当前生物医用高分子的一个重要分支。随着可生物降解高分子材料的深入研究，脂肪族环酯(CL、LA、GA、EO)的均聚物和无规共聚物均为目前国际上最为广泛应用的可吸收生物医用材料，并已通过美国联邦卫生与食品管理局(FDA)的许可。

医用导管包括动脉、静脉、气管、支气管、食管、消化道管、胆管、尿道管、鼻泪管等是临床工作中应用非常广泛的医疗器械，主要用医用橡胶和医用塑料制成。医用导管需要置入人体进行创伤性诊疗，是临床工作中的重要治疗手段之一。传统的医用导管均为非生物降解材料，在手术及非手术治疗中起到支撑和传输的作用；与其它外科植入材料一样，在完成使命后常需二次有创取出。例如常用的双J形输尿管支架导管便存在着二次膀胱镜撤管、膀胱输尿管返流、导管移位脱落等诸多弊端。目前，我国国内使用最多的医用导管都是经编制后的镍钛记忆合金金属导管支架，可以有效地防止器官闭塞或狭窄。但金属支架的应用也存在一些致命的不足，永久存留的金属支架容易引起炎症反应，金属支架是否会疲劳断裂仍然有待研究，此外，金属支架会释放出有毒金属离子，如Ni。这些都限制了金属支架的应用在医用导管中的应用。

在国外可降解医用导管已经产业化，但是如何控制好药物释放速度和可降解导管降解速度仍然是一个难题。

发明内容

本发明目的在于提供一种含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管，解决了现有技术中介入治疗时导管内药物释放速度和可降解导管降解速度难以控制、而一般的金属导管具有诸多不足等缺陷。

为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：

一种含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管，其特征在于所述复合导管为三层结构，其中内层和中间层通过医用导管精密挤出机熔融挤出复合而成，所述外层通过采用溶有有效量的活性药物的可降解高分子材料在双层复合管外部喷涂而成，所述外层的厚度不会超过300nm。

优选的，所述内层采用聚乳酸、聚乳酸成核剂和选自聚羟基乙酸、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物、聚己酸丙酯及聚羟基丁酸戊酯中的一种的混合原料；中间层采用聚乳酸原料。

优选的，所述聚乳酸的分子量在10～40万范围内；所述选自聚羟基乙酸、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物、聚己酸丙酯及聚羟基丁酸戊酯中的一种化合物的分子量在6～15万范围内。

优选的，所述乳酸成核剂选自酰胺类化合物或者酰亚胺类化合物。

优选的，所述可降解高分子材料选自壳聚糖，明胶，胶原，甲壳素、透明质酸、糊精。

优选的，所述可降解高分子材料内溶有有效量的活性药物，所述活性药物选自去甲斑蝥素、5-氟尿嘧啶，紫杉醇、紫杉特尔、地塞米松、奥沙利铂、阿霉素、博来霉素、光辉霉素、青霉素、头孢菌素类、克林霉素类。

优选的，所述导管的外径为2～10mm，内径为2～8mm，长度为8～25mm。

本发明还提供了一种制备含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

(1)原料混合阶段：取质量比为1∶1～9∶1的原料A和原料B，在20～60℃条件下真空烘干24h，烘干后加入总质量0.3～0.5％的聚乳酸成核剂，在20～50℃温度和300～700转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料C；

(2)熔融挤出阶段：在100～200℃挤出温度，25～100转/分钟螺杆转速以及2.0～7.0kg/h喂料速度条件下将混合原料C和原料A分别通过两台医用导管精密挤出机熔融复合共挤出双层复合管，其中混合原料C在内层，原料A在中间层，对双层复合管进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后待用；

(3)载药纳米粒子合成阶段：以氯仿为溶剂，将原料D配成质量体积浓度为0.5～5g/ml的溶液，搅拌均匀；再将5～50mg药物溶于原料D的溶液中，将含有药物的原料D溶液滴加至含有0.5～5g/ml聚乙烯醇的水中，超声分散12-24h后即制得载药纳米粒子溶液；

(4)载药纳米粒子涂覆阶段：将双层复合管匀速旋转，将载药纳米粒子溶液采用超声喷涂在双层复合管外部即得三层可降解医用复合导管，每次喷涂后在45℃条件下热处理30min，重复操作3～7次即得三层复合导管；

原料A为聚乳酸，其分子量在10～40万；所述的原料B选自聚羟基乙酸、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物、聚己酸丙酯及聚羟基丁酸戊酯中的一种，分子量在6～15万；所述原料D选自壳聚糖，明胶，胶原，甲壳素、透明质酸、糊精的一种可降解高分子材料，且具有良好的纳米成球性。

优选的，所述的聚乳酸成核剂选自酰胺类或者酰亚胺类化合物；所述的药物是指去甲斑蝥素、5-氟尿嘧啶，紫杉醇、紫杉特尔、地塞米松、奥沙利铂、阿霉素、博来霉素、光辉霉素、青霉素、头孢菌素类、克林霉素类。

本发明还提供了一种所述的可降解医用复合导管作为气管、支气管、食管、消化道管、胆管、鼻泪管方面介入治疗时的介入导管方面的应用。

本发明技术方案中采用可降解材料通过医用导管精密挤出机制备含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管，此发明不仅克服了金属医用导管的不足，而且通过三层复合结构较好地控制了药物释放速度和导管降解速度，主要应用于气管、支气管、食管、消化道管、胆管、鼻泪管等的介入治疗，具有广阔的应用前景。

本发明技术方案用医用导管精密挤出机制备含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管时，可以按照如下步骤进行：

(1)、原料混合阶段：取原料A和原料B，这两种原料的质量比为1∶1～9∶1，优选2∶1～5∶1。然后在20～60℃条件下真空烘干24h，烘干后加入总质量0.3～0.5％(质量分数)的聚乳酸成核剂。在20～50℃温度和300～700转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料C；

(2)、熔融挤出阶段：在100～200℃挤出温度，25～100转/分钟螺杆转速以及2.0～7.0kg/h喂料速度条件下将混合原料C和原料A分别通过两台医用导管精密挤出机熔融复合共挤出双层复合管(其中混合原料C在内层，原料A在中间层)，对双层复合管进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后待用；

(3)、载药纳米粒子合成阶段：以氯仿为溶剂，将原料D配成质量体积浓度为0.5～5g/ml的溶液，搅拌均匀；再将5～50mg药物溶于原料D的溶液中，将含有药物的原料D溶液滴加至含有0.5～5g/ml聚乙烯醇的水中，超声分散12-24h后即制得载药纳米粒子溶液；

(4)、载药纳米粒子涂覆阶段：将双层复合管匀速旋转，将载药纳米粒子溶液采用超声喷涂在双层复合管外部即得三层可降解医用复合导管，每次喷涂后在45℃条件下热处理30min，重复操作3～7次即得三层复合导管。

所述医用导管包括气管、支气管、食管、消化道管、胆管、鼻泪管等。所述的原料A是指聚乳酸(PLA)，其分子量在10～40万。所述的原料B是指聚羟基乙酸(PGA)、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物(PGLA)、聚己酸丙酯(PCL)及聚羟基丁酸戊酯(PHBV)等中的一种，分子量在6～15万。所述的聚乳酸成核剂是指酰胺类或者酰亚胺类化合物。所述的原料D是指壳聚糖，明胶，胶原，甲壳素、透明质酸、糊精等生物相容性好的可降解高分子材料，且具有良好的纳米成球性。所述的药物是指去甲斑蝥素、5-氟尿嘧啶，紫杉醇、紫杉特尔、地塞米松、奥沙利铂、阿霉素、博来霉素、光辉霉素、青霉素、头孢菌素类、克林霉素类。所述的纳米涂层厚度不会超过300nm。所得导管的外径为2～10mm，内径为2～8mm，长度为8～25mm。

相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：

本发明技术方案中除药物外，原材料均为生物可降解材料；制备得到的医用导管采用独特的三层复合结构；而且内层使用聚乳酸成核剂，外层采用独特的纳米载药涂层，从而使采用此发明制备出的新型医用导管显示出其特有的性能：

1、可塑性和一定的机械强度：由于内层加入聚乳酸成核剂，可以明显提高材料的韧性和可塑性；采用三层复合结构医用导管，与金属导管有相当的机械力学性能；

2、良好的生物可降解性：在对器官管壁完成一定时间的机械支撑作用后可自行降解，降解产物对组织无毒副作用，无需二次手术取出导管；

3、良好的生物相容性：与金属编制导管相比，具有良好的组织相容性，不易引起炎症反应，不致癌，不引起中毒、溶血凝血和过敏等现象并可进行杀菌性操作；

4、具有三维立体多空结构：可降解材料可加工成三维立体结构，孔隙率高，最好达90％以上，具有高的比表面积；

5、控制药物释放速率：与金属支架相比，高分子可降解材料更易携带药物，聚合物药物载体可以有效保护药物被提前降解，从而可以选择不同纳米载体粒子来控制好药物释放速率；还可控制降解速度：通过聚乳酸中间层和纳米载药外层来控制好材料的降解速度，从而达到更好的疗效；还通过先进的纳米修饰技术赋予纳米载体相应的靶向功能。通过靶向基团的导向作用，可以将药物准确的输送到特定的组织、器官，最大限度提供药物的生物利用度以及生物分布。

具体实施方式

以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

实施例1三层可降解医用复合导管的制备

取140g聚乳酸(分子量为30万)和60g聚羟基乙酸(分子量为8万)。然后在45℃条件下真空烘干24h，烘干后加入总质量0.6g的聚乳酸成核剂。在40℃温度和300转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料C；在挤出温度为170℃，螺杆转速为50转/分钟以及4.0kg/h喂料速度条件下将混合原料C和200g聚乳酸(分子量为30万)分别通过两台医用导管精密挤出机熔融复合共挤出双层复合管(其中混合原料C在内层，原料A在中间层)，对双层复合管进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后待用；以氯仿为溶剂，将甲壳素配成质量体积浓度为1.0g/ml的溶液，搅拌均匀；再将8mg去甲斑蝥素溶于甲壳素的溶液中，将含去甲斑蝥素的甲壳素溶液滴加至含有1.0g/ml聚乙烯醇的水中，超声分散15h后即制得载药纳米粒子溶液；将双层复合管匀速旋转，将载药纳米粒子溶液采用超声喷涂在双层复合管外部即得三层可降解医用复合导管，每次喷涂后在45℃条件下热处理30min，重复操作4次即得三层复合导管。

实施例2三层可降解医用复合导管的制备

取140g聚乳酸(分子量为30万)和60g聚己内酯(分子量为8万)。然后在45℃条件下真空烘干24h，烘干后加入总质量0.6g的聚乳酸成核剂。在40℃温度和300转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料C；在挤出温度为170℃，螺杆转速为50转/分钟以及4.0kg/h喂料速度条件下将混合原料C和200g聚乳酸(分子量为30万)分别通过两台医用导管精密挤出机熔融复合共挤出双层复合管(其中混合原料C在内层，原料A在中间层)，对双层复合管进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后待用；以氯仿为溶剂，将甲壳素配成质量体积浓度为1.0g/ml的溶液，搅拌均匀；再将8mg去甲斑蝥素溶于甲壳素的溶液中，将含青霉素的透明质酸溶液滴加至含有1.0g/ml聚乙烯醇的水中，超声分散15h后即制得载药纳米粒子溶液；将双层复合管匀速旋转，将载药纳米粒子溶液采用超声喷涂在双层复合管外部即得三层可降解医用复合导管，每次喷涂后在45℃条件下热处理30min，重复操作4次即得三层复合导管。

实施例3三层可降解医用复合导管的制备

取120g聚乳酸(分子量为30万)和80g聚己内酯(分子量为8万)。然后在45℃条件下真空烘干24h，烘干后加入总质量0.6g的聚乳酸成核剂。在40℃温度和300转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料C；在挤出温度为180℃，螺杆转速为50转/分钟以及4.0kg/h喂料速度条件下将混合原料C和200g聚乳酸(分子量为30万)分别通过两台医用导管精密挤出机熔融复合共挤出双层复合管(其中混合原料C在内层，原料A在中间层)，对双层复合管进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后待用；以氯仿为溶剂，将甲壳素配成质量体积浓度为1.0g/ml的溶液，搅拌均匀；再将8mg去甲斑蝥素溶于甲壳素的溶液中，将含去甲斑蝥素的透明质酸溶液滴加至含有1.0g/ml聚乙烯醇的水中，超声分散15h后即制得载药纳米粒子溶液；将双层复合管匀速旋转，将载药纳米粒子溶液采用超声喷涂在双层复合管外部即得三层可降解医用复合导管，每次喷涂后在45℃条件下热处理30min，重复操作5次即得三层复合导管。

实施例4三层可降解医用复合导管的制备

取140g聚乳酸(分子量为30万)和60g聚羟基乙酸(分子量为8万)。然后在45℃条件下真空烘干24h，烘干后加入总质量0.6g的聚乳酸成核剂。在40℃温度和300转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料C；在挤出温度为170℃，螺杆转速为50转/分钟以及4.0kg/h喂料速度条件下将混合原料C和200g聚乳酸(分子量为30万)分别通过两台医用导管精密挤出机熔融复合共挤出双层复合管(其中混合原料C在内层，原料A在中间层)，对双层复合管进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后待用；以氯仿为溶剂，将甲壳素配成质量体积浓度为1.0g/ml的溶液，搅拌均匀；再将8mg去甲斑蝥素溶于甲壳素的溶液中，将含青霉素的甲壳素溶液滴加至含有1.0g/ml聚乙烯醇的水中，超声分散15h后即制得载药纳米粒子溶液；将双层复合管匀速旋转，将载药纳米粒子溶液采用超声喷涂在双层复合管外部即得三层可降解医用复合导管，每次喷涂后在45℃条件下热处理30min，重复操作5次即得三层复合导管。

上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管，其特征在于所述复合导管为三层结构，其中内层和中间层通过医用导管精密挤出机熔融挤出复合而成，外层通过采用溶有有效量的活性药物的可降解高分子材料在双层复合管外部喷涂而成，所述外层的厚度不会超过300nm；所述内层采用聚乳酸、聚乳酸成核剂和选自聚羟基乙酸、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物、聚己酸丙酯及聚羟基丁酸戊酯中的一种的混合原料；中间层采用聚乳酸原料；所述可降解高分子材料选自壳聚糖、明胶、胶原、甲壳素、透明质酸、糊精。

2.根据权利要求1所述的含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管，其特征在于所述聚乳酸的分子量在10～40万范围内；所述选自聚羟基乙酸、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物、聚己酸丙酯及聚羟基丁酸戊酯中的一种化合物的分子量在6～15万范围内。

3.根据权利要求1所述的含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管，其特征在于所述聚乳酸成核剂选自酰胺类化合物或者酰亚胺类化合物。

4.根据权利要求1所述的含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管，其特征在于所述活性药物选自去甲斑蝥素、5-氟尿嘧啶，紫杉醇、紫杉特尔、地塞米松、奥沙利铂、阿霉素、博来霉素、光辉霉素、青霉素、头孢菌素类、克林霉素类。

5.根据权利要求1所述的含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管，其特征在于所述导管的外径为2～10mm，内径为2～8mm，长度为8～25mm。

6.一种制备权利要求1所述的含有功能性纳米涂层的可降解医用复合导管的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

原料A为聚乳酸，其分子量在10～40万；所述的原料B选自聚羟基乙酸、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物、聚己酸丙酯及聚羟基丁酸戊酯中的一种，分子量在6～15万；所述原料D选自壳聚糖、明胶、胶原、甲壳素、透明质酸、糊精的一种可降解高分子材料，且具有良好的纳米成球性。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的聚乳酸成核剂选自酰胺类或者酰亚胺类化合物；所述的药物选自去甲斑蝥素、5-氟尿嘧啶，紫杉醇、紫杉特尔、地塞米松、奥沙利铂、阿霉素、博来霉素、光辉霉素、青霉素、头孢菌素类、克林霉素类。