CN101938976B - 长链醇的酯及其治疗皮肤的用途 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用于治疗皮肤状况的组合物和方法。该酯包括酯和皮肤病学上可接受的载体。该酯是用通式(I)表示的。

Description

长链醇的酯及其治疗皮肤的用途
发明背景
长链醇在化妆和个人护理产品中具有诸多的应用。长链醇例如山嵛醇(behenyl alcohol)作为润肤剂是有用的，来使得皮肤更光滑和防止水分损失。其他醇是有用的活性成分。一个这样的例子是艾地苯醌(idebenone)，其是一种有效的抗氧化剂，其已经表现出降低皮肤粗糙和细纹和皱纹，以及还改善光损伤的皮肤(McDaniel，D.H.；Neudecker，B.A.；Dinardo，J.C.；Lewis II，J.A.；Maibach，H.I.Journal of CosmeticDermatology 2005，4，167-173)。这种材料还据称引起保护性和再生性效应(US专利6,756,045)，减少皮肤着色过多(US专利公开2005/0175559)，和减少人类皮肤中的刺激和/或炎性反应(US专利申请公开2005/0197407)。艾地苯醌的酯衍生物可以改善这种橙色固体的物理性能。另外，艾地苯醌与脂肪酸的酯类将在皮肤中水解，来提供艾地苯醌以及脂肪酸衍生物(其也可以具有积极的益处)。
酯例如艾地苯醌典型的化学制备包括将醇与酸，酰氯，或者酸酐进行反应。这些方法经常使用苛刻的试剂或者高温，如果醇或者酸衍生物是不稳定的，则这会导致困难。
已经报道了艾地苯醌的短链酯和类似分子。US专利4,271,083报道了艾地苯醌的烷基酯和类似分子，这里该烷基酯具有1-4个碳原子。US专利4,407,757描述了艾地苯醌的乙酸酯和类似分子。US专利6,756,045描述了艾地苯醌的亲水酯，特别是磺酸酯。这些参考文献都没有提到用酶的手段来制备这些材料。
也没有参考文献描述艾地苯醌与长链脂肪酸的衍生物，其会具有比短链脂肪酸更大的生理学相容性和更少的皮肤刺激(Schurer，2002，Contact Dematitis 47：199；Kojima等人，1998，Altern Animal Test.Exper.5：201)。
发明内容
本发明的第一实施方案涉及到一种组合物，其包含酯和皮肤病学上可接受的载体，其中该酯是用通式1表示的：
其中
R和R1独立的是C1-C4烷基，
R2选自C5-C22烷基、C5-C22链烯基、C5-C20二烯基、C6-C22三烯基、C8-C22四烯基及其混合物，和
n是2-12。
另外一种实施方案涉及到一种治疗皮肤状况(skin condition)的方法，其包含向皮肤上施用有效量的组合物，该组合物包含酯和皮肤病学上可接受的载体，其中该酯是用通式1表示的：
Figure BPA00001195245700022
其中
R和R1独立的是C1-C4烷基，
R2选自C5-C22烷基、C5-C22链烯基、C5-C20二烯基、C6-C22三烯基、C8-C22四烯基及其混合物，和
n是2-12。
具体实施方式
本发明涉及到长链醇的一系列新的酯和含有该酯的组合物，该酯用通式1表示：
Figure BPA00001195245700023
其中
R和R1选自支和直链的C1-C4烷基，R2选自被取代和未被取代的支和直链的饱和C5-C22烷基、被取代和未被取代的支和直链的C5-C22链烯基(alkenyl)、被取代和未被取代的支和直链的C5-C20二烯基、被取代和未被取代的支和直链的C6-C22三烯基、被取代和未被取代的支和直链的C8-C22四烯基及其混合物，和n是2-12。
可由R2代表的烷基，链烯基，二烯基，三烯基，和四烯基基团可以是直或支链的脂肪族烃基团，含有高到约20个碳原子，并且可以是例如用1-3个选自下面的基团取代的：C1-C6烷氧基，氰基，C2-C6-烷氧基羰基，C2-C6-烷酰氧基，羟基，芳基，杂芳基，硫醇，硫醚，和卤素。术语“C1-C6烷氧基”，“C2-C6-烷氧基羰基”和“C2-C6-烷酰氧基”被用来分别表示对应于结构-OR3，-CO2R3和-OCOR3的基团，其中R3是C1-C6-烷基或者被取代的C1-C6-烷基。
本发明化合物的例子包括式1所代表的那些，其中酰基基团R2-CO是亚油酰(linoleoyl)，硬脂酰(stearoyl)，亚麻酰(linolenoyl)，共轭的亚油酰，棕榈酰(palmoyl)和油酰(oleoyl)或者其混合物。
该酯可以在惰性溶剂和酶的存在下(使用或者不使用除水方法)，通过将式2所代表的醇与长链酸R2COOH或者长链酯R2COOR4反应来制备
Figure BPA00001195245700031
其中R，R1和R2定义同上，R4是直或者支链的C1-C4烷烃或者烯烃。在本发明中，长链酸或者长链酯包括具有5个或者更多个碳原子链的那些酸或者酯。
R4所代表的直或者支链的C1-C4烷基或者链烯基基团可以选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基等等。
该方法是在选自下面的惰性溶剂中进行的：环醚或者非环醚溶剂例如二乙醚，二异丙醚，叔丁基甲基醚，或者四氢呋喃，芳烃例如苯，甲苯或者二甲苯，脂肪族或者脂环族饱和的或者不饱和的烃例如己烷，庚烷，环己烷，或者萜二烯(limonene)，卤代烃例如二氯甲烷，二氯乙烷，二溴乙烷，四氯乙烯，或者氯苯，极性非质子溶剂例如乙腈，二甲基甲酰胺，或者二甲基亚砜或者其混合物。可接受的溶剂的例子包括甲苯，萜二烯和乙腈。该方法可以在约-100℃到该溶剂的沸点之间的温度，或者在约0-60℃，或者甚至在约20-50℃进行。长链酸或者长链酯的量可以是0.85-20当量，基于式2所代表的醇的量，或者是1-10当量，基于醇的量。该方法中所用的酶选自蛋白酶，脂肪酶或者酯酶。例如，可以使用脂肪酶，并且其可以是全细胞，分离的天然酶，或者固定在载体上的形式。这些脂肪酶的例子包括但不限于LipasePS“Amano”(来自假单胞菌(Pseudomonas sp))，Lipase PS-C“Amano”(来自固定在陶瓷上假单胞菌)，Lipase PS-D“Amano”(来自固定在硅藻土上的假单胞菌)，LipoPrime50T，LipozymeTL IM，或者Novozym
Figure BPA00001195245700043
435(来自固定在丙烯酸树脂上的南极假丝酵母(Candidaantarctica))。
该方法任选可以在不同的附加物(addenda)的存在下进行，该附加物选自分子筛或离子交换树脂。例如可以使用3A，4A或5A分子筛。
该方法的产物可以使用本领域技术人员已知的方法来分离，例如萃取，过滤或者结晶。如果需要，产物1可以使用本领域技术人员已知的方法来提纯，例如萃取，色谱法，蒸馏或者结晶。
本发明的酯可以用于组合物例如化妆组合物，皮肤护理组合物等等。组合物可以用于例如减少皮肤粗糙，细纹和皱纹，改善光损伤的皮肤，再生皮肤，减少皮肤着色过多，和减少皮肤中的刺激和/或炎性反应。
本发明典型的化妆和/或皮肤护理组合物包含至少0.001wt％的本发明的酯。例如，该组合物可以包含约0.001-约10.0wt％或者约0.01-约5.0wt％的本发明的酯。较低的浓度可以用于不太明显的病情，较高的浓度可以用于更急性的病情。推荐的范围还取决于组合物中所用的任何辅助成分。
本发明的化妆和皮肤护理组合物还可以包含除了酯之外的其他皮肤调理成分。这样的其他成分是本领域技术人员已知的。
典型的，局部施用到皮肤位置上是辅以载体来实现的。在使用的情况下，该载体是惰性的，该惰性的含义是不导致活性成分或者辅助成分的失活或者氧化，和不对于其施用到其上的皮肤区域产生任何的副作用。例如，本发明的化合物是以与皮肤病学上可接受的载体或者介质(例如作为洗液(lotion)，霜膏(cream)，油膏(ointment)，皂(soap)，棒(stick)等等)的混合物的形式来施用的，目的是有利于局部施用，以及在某些情况中提供另外的有益作用例如通过增湿所涉及的皮肤区域来提供有益作用。许多的制剂是本领域已知的，并且包括洗液，其含有油和/或醇和润肤剂例如橄榄油，烃油和蜡，硅油，其他植物、动物或者海洋生物脂肪或者油，甘油酯衍生物，脂肪酸或者脂肪酸酯或者醇或者醇醚，卵磷脂(lecithin)，羊毛脂(lanolin)和衍生物，多元醇或者酯，蜡酯，甾醇(sterols)，磷脂(phospholipids)等等，并且通常还包括乳化剂(非离子，阳离子和阴离子的)，虽然一些润肤剂固有的具有乳化性能。这些相同通用成分可以通过使用不同比例的成分和/或通过包括增稠剂例如胶或者其他形式的亲水胶体，来配制成霜膏而非洗液，或者配制成凝胶，或者配制成固体棒。
实施例
本发明可以通过下面的实施例来进一步描述，虽然应当理解这些实施例仅仅被包括来用于说明的目的，而非限制本发明的范围，除非另有明确指示。
实施例1：
艾地苯醌亚油酸酯(Idebenone Linoleate)的制备(1a)(EX00011-037)
将艾地苯醌(2a，R＝R1＝Me，n＝9；547mg；1.6mmol)溶解在10mL的甲苯中。加入亚油酸(2.18g；4.9当量)，随后加入641mg的4A分子筛和309mg的Novozym
Figure BPA00001195245700051
435。将该反应混合物在环境温度搅拌2天，在该点时tlc分析(1∶1醋酸乙酯∶庚烷洗提液)显示没有残留的艾地苯醌。过滤除去固体，用甲苯清洗沉淀物。将合并的滤出液和清洗物减压浓缩。将残留物溶解在庚烷(22mL)中，并且用11mL的甲醇和11mL的10％碳酸钾水溶液的混合物进行清洗。将有机层用11mL甲醇，4mL饱和碳酸氢钠和7mL水的混合物进一步清洗。然后将该有机层用硫酸钠干燥，并浓缩来提供0.84g(87％)的1a(R＝R1＝Me，n＝9)。
1H NMR(CDCl3)δ5.40-5.30(m，4H)；4.049(t，2H，J＝6.87Hz)；3.988(s，6H)；2.768(t，2H，J＝5.77Hz)；2.45(m，2H)；2.288(t，2H，J＝7.42Hz)；2.08-2.01(m，3H)；2.009(s，3H)；1.64-1.57(m，3H)；1.40-1.29(m，30H)；0.89(t，3H，J＝6.60Hz).
实施例2：
艾地苯醌共轭的亚油酸酯的制备(1b)(EX00011-037)
将艾地苯醌(2a；499mg；1.48mmol)溶解在10mL的甲苯中。加入共轭的亚油酸(Tonalin
Figure BPA00001195245700061
FFA；2.07g；5当量)，随后加入500mg的4A分子筛和300mg的Novozym
Figure BPA00001195245700062
435。将该反应混合物在环境温度搅拌2天，在该点时tlc分析(1∶1醋酸乙酯∶庚烷洗提液)显示少量的艾地苯醌。加入另外的4A分子筛，并且将该混合物搅拌另外2天，在该点时tlc分析显示没有残留的艾地苯醌。过滤除去固体，用甲苯清洗沉淀物。将合并的滤出液和清洗物减压浓缩。将残留物溶解在庚烷(50mL)中，并且用甲醇和10％碳酸钾水溶液的1∶1混合物清洗两次(50mL，然后20mL)。将有机层用15mL甲醇，5mL饱和碳酸氢钠和10mL水的混合物进一步清洗。然后将该有机层用硫酸钠干燥，并浓缩来提供850mg(96％)的1b。
1H NMR(CDCl3)δ6.33-6.24(m，1H)；5.935(t，1H，J＝11.0Hz)；5.60-5.60(m，1H)；5.35-5.26(m，1H)；4.049(t，2H，J＝6.60Hz)；3.988(s，3H)；3.986(s，3H)；2.445(t，2H，J＝6.87Hz)；2.285(t，2H，J＝7.42Hz)；2.18-2.05(m，3H)；2.009(s，3H)；1.62-1.56(m，5H)；1.30-1.23(m，30H)；0.91-0.86(m，3H).
实施例3：
用Pamolyn 200亚油酸制备艾地苯醌酯(1c)(EX00011-037)
将艾地苯醌(2a；501mg；1.48mmol)溶解在10mL的甲苯中。加入Pamolyn 200
Figure BPA00001195245700063
亚油酸(2.07g；5当量)，随后加入500mg的4A分子筛和300mg的Novozym
Figure BPA00001195245700064
435。将该反应混合物在环境温度搅拌2天，在该点时tlc分析(1∶1醋酸乙酯∶庚烷洗提液)显示少量的艾地苯醌。加入另外的4A分子筛，但是通过tlc没有观察到变化。过滤除去固体，用甲苯清洗沉淀物。将合并的滤出液和清洗物减压浓缩。将残留物溶解在庚烷(50mL)中，并且用甲醇和10％碳酸钾水溶液的1∶1混合物(50mL)清洗。将有机层用15mL甲醇，5mL饱和碳酸氢钠和10mL水的混合物进一步清洗。然后将该有机层用硫酸钠干燥，并浓缩来提供798mg(90％)的1b。
实施例4：
艾地苯醌辛酸酯的制备(1d)(EX00011-037)
将艾地苯醌(2a；500mg；1.48mmol)溶解在10mL的甲苯中。加入辛酸(1.07g；5当量)，随后加入500mg的4A分子筛和300mg的Novozym
Figure BPA00001195245700071
435。将该反应混合物在环境温度搅拌2天，在该点时tlc分析(1∶1醋酸乙酯∶庚烷洗提液)显示没有艾地苯醌。过滤除去固体，用甲苯清洗沉淀物。将合并的滤出液和清洗物减压浓缩。真空浓缩来提供630mg(92％)的1d。
1H NMR(CDCl3)δ4.051(t，2H，J＝6.87Hz)；3.990(s，3H)；3.987(s，3H)；2.446(t，2H，J＝7.15Hz)；2.289(t，2H，J＝7.42Hz)；2.010(s，3H)；1.61-1.57(m，5H)；1.33-1.28(m，30H)；0.878(t，3H，J＝6.60Hz).
实施例5：
皮肤脂质的氧化会导致老化的外观和产生皮肤状况的其他不期望的作用。简单的皮肤脂质模型(基于在皮肤中存在的脂肪酸)可以用来评估和预测不同化合物的抑制皮肤脂质氧化和改善皮肤状况的局部效力(Narayanan，S.：Hünerbein，A.：Getie，M.；
Figure BPA00001195245700072
A.；Neubert，R.H.Scavenging properties of metronidazole on free oxygen radicals in a skinlipid model system.J Pharm Pharmacol.2007年8月；59(8)：1125-30)。
脂质氧化可以通过许多的分析方法来测量。一种加速氧化测试例如氧化稳定性指数(OSI)被公认是一种确定脂质氧化稳定性以及抗氧化剂效力二者的方法(Bartee，S.D.；Kim，H.J.；Min，D.B.Effects ofantioxidants on the oxidative stability of oils containing arachidonic，docosapentaaenoic and docosahexaenoic acids.J Amer Oil Chem Soc 200784：363-68.；Official methods and recommended practices of the AOCS，第5版，AOCS 1998)。
在这个实施例中，使用OSI方法，通过测量艾地苯醌酯抑制存在于皮肤脂质中的脂肪酸混合物中的脂质氧化的能力来评价艾地苯醌酯的抗氧化活性。所测试的简单的皮肤脂质模型的组成为74％亚油酸；21％油酸；4％亚麻酸。该简单皮肤脂质模型包括大比例的多不饱和的和不饱和的脂肪酸，其易于氧化。
该未处理的样品包含简单的皮肤脂质模型(脂肪酸混合物)。处理过的样品是在室温通过将测试材料以1或者2wt％溶解在简单皮肤脂质模型中来制备的。该处理的和未处理的脂质基质是通过将测试溶液加热到80℃，并且将空气鼓泡通过该样品来氧化的。OSI(诱导期，单位：小时)是使用氧化稳定性仪(Omnion，Inc.Rockville MD)和Bartee等人的方法(2007)来测量的。未处理的和处理的样品是测试三次，在表1中包括了平均值和标准偏差。还使用该仪器提供的软件评估了在35℃(模拟皮肤表面温度)氧化的OSI(诱导期，单位：小时)。
表1。
Figure BPA00001195245700081
相对于未处理的对照物(p＜0.01)，用1％的艾地苯醌(一种已知的有效抗氧化剂)或者1％或者2％的艾地苯醌亚油酸酯处理该简单的皮肤脂质模型基质明显的延迟了脂质氧化的开始。抗氧化剂处理彼此之间没有明显的不同，这意味着艾地苯醌的长链酯是皮肤脂质模型系统中的有效的抗氧化剂。
实施例6
本发明酯的初步毒物学作用是使用3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴(MTT)光度法细胞活性检测用小鼠黑素细胞(melanocyte)来检查的(实例参考，DeMarco等人，Biochem.Pharmacol.2002，64，1503-1512)。黑素细胞(B16：F10小鼠黑素瘤细胞)购自ATCC(美国模式菌种收集(American Type Culture Collection)；Manassas，VA)。细胞是在～37℃，在DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium(Dulbeccod的改良伊格尔培养基))中生长的，没有酚红，并且存在着10％FCS(胎牛血清)和1％抗生素。当变融合(confluent)(～90％)时，将细胞用胰岛素-EDTA分离，并且计数。然后使用体积为100±1μL介质/孔将细胞(5X105细胞/孔)放入96孔板中(Corning/Costar#3595)。
在初始放入板中24小时后，在DMSO中新鲜制备艾地苯醌和艾地苯醌亚油酸酯储液。将该储液在培养介质中稀释来得到2，20，200和1000μM的浓度；DMSO浓度一直保持在0.2％。接着，将100μL的每个稀释物加入到现有的100μL/孔培养液中，每个孔1000μM，并且具有0.1％DMSO。每个稀释物重复8次。
在24小时的二次添加时，将10％MTT溶液(20uL；5.0mg/mL的DMEM溶液，没有酚红)加入到每个孔中。将该板在约37℃培养2小时。小心除去介质，将MTT溶剂溶液(200μL；0.1N HCI的无水异丙醇)加入到每个孔中。来自活细胞的线粒体脱氢酶(还原酶)分裂四唑环，产生了紫色的MTT甲晶体。对于给定的时间点，活细胞的数目与MTT甲
Figure BPA00001195245700092
生产有关。使用Molecular Devices Spectra Max340(Sunnyvale，CA)，振动该96孔板(10分钟)，并且随后使用减去在690nm的背景吸光率读数的570nm吸光率波长，来读取MTT甲
Figure BPA00001195245700093
的量。用于艾地苯醌和艾地苯醌亚油酸酯的细胞活性数据列在下表中。艾地苯醌在＞100uM时易于对黑素细胞产生毒性；相反，艾地苯醌亚油酸酯在全部的测试浓度都不对黑素细胞产生毒性，这表明艾地苯醌的长链酯在生物体系中可以具有提高的耐受量(较低的毒性和刺激)。
  浓度   艾地苯醌细胞活性   艾地苯醌亚油酸酯细胞活性
  0   100％   100％
  1μM   104％   98％
  10μM   93％   98％
  100μM   27％   93％
  500μM   2％   95％
本发明已经具体参考其优选的实施方案进行了详细描述，但是应当理解可以在本发明的主旨和范围内进行改变和改进。

Claims (7)

1.一种组合物，其包含酯和皮肤病学上可接受的载体，其中该酯是用通式1表示的：
Figure FSB00000861165200011
其中
R和R1独立的是C1-C4烷基，
R2CO选自亚油酰，亚麻酰，共轭的亚油酰，油酰及其混合物，和n是2-12。
2.根据权利要求1的组合物，其中该酯的存在量至少是0.001wt％。
3.根据权利要求2的组合物，其中该酯的存在量是0.001-10wt％。
4.根据权利要求3的组合物，其中该酯的存在量是0.01-5.0wt％。
5.根据权利要求1的组合物，其中该组合物是洗液、霜膏、凝胶、油膏、皂或者棒。
6.一种化妆和/或皮肤护理的方法，所述方法是用于非治疗目的的，其包括将有效量的权利要求1的组合物施用于皮肤。
7.根据权利要求6的方法，其中所述的皮肤处于选自以下的状况：皮肤粗糙、皮肤皱纹、和皮肤着色过多。
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