CN101932315B - 施加聚合物涂料于容器内表面的方法 - Google Patents
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Abstract
一种清洗和涂覆用于存放药物或者其他可摄取的非药用产品的容器的至少一个表面的方法，该方法包括采用水性清洗组合物连同包含涂料的水性交联的丙烯酸树脂的步骤。该工艺使清洗和涂覆技术符合当前环境法规和工作场所安全标准，包括控制挥发性有机物(VOCs)的释放。另外，可析出的有机化合物的浓度被降低至实际中的最低水平。该工艺也可以用于其他基料，其要求具有低的可析出有机物以及与后续施用的涂料有较高的粘合性。
Description
技术领域
本发明涉及清洗和涂覆用于存放药物的容器的至少一个表面的方法，使用由含水清洗剂和特殊的含水涂料成分形成的独特组合物，其中该含水清洗剂用于增加表面润湿性能而该含水涂料成分用来显著地减少可析出的有机物并提供有效的药物隔离作用和较低的粘着倾向。
背景技术
用于治疗呼吸道和鼻部疾患的药物通常是由口或鼻以气溶胶成分来施用。一种被广泛应用的配制这种气溶胶药物成分的方法涉及将药物以细微分离的粉末形式在被称为推进剂(propel lant)的液化气体中制备成悬浮液或溶液制剂。这种悬浮液被储存在能够承受压力而使推进剂保持为液态的密封的容器(或罐)里。然后该制剂可以通过启动与容器连接的计量阀而被喷散。
这种计量阀通常被设计为对应于每次启动持续地释放预设而定量的气溶胶药品制剂。当这种制剂在推进剂的高气压下经由计量阀被喷出容器，推进剂迅速蒸发并形成迅速移动的药品制剂非常细微颗粒的气团。这种颗粒气团是经由一种通道装置，比如圆筒或开口的锥筒，导入患者的鼻或口。在气溶胶计量阀被启动的同时，患者吸入药物颗粒并使其进入肺部或鼻腔。以这种方式配送药物的系统称为“定量吸入器”(metered dose inhaler，MDI)。
患者通常依赖MDI配送的药物以快速治疗呼吸道疾患，这类疾患包括，例如，导致衰弱而在某些情况下甚至是危及生命的哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。用于治疗其他症状或疾病的药用化合物也被设计为采用MDI技术进行配送。因此，配送给患者处方剂量的气溶胶药物必须稳定地达到制造商所提出的技术规格并符合美国食品及药物管理局(FDA)和其他监管部门的要求。也就是说，在罐内的各个剂量在精密的容差范围内必须是相同的。
在某些情况下，气溶胶药品制剂可能易于粘附于和/或与MDI(包括构成MDI装置的罐筒)、计量阀和盖帽的内表面起化学反应。这样可能导致患者相应于MDI每次启动时所获得的药物明显低于规定的量。因此，常常有必要在MDI的内部表面，包括计量阀和容器的内表面，覆盖上涂层材料以防止药品制剂附着于或与MDI内表面发生反应。
在此之前，几十年来就被知晓而用作不同物品防护涂层的含氟聚合物在较近些的时候被用作防护材料以涂覆在用于存储和施用针对肺的药物的铝及铝合金罐筒的内表面；Brugger等在美国专利6,596,260中以及Ashurst等在美国专利6,546,928和6,532,955中对此均有所描述，而这些专利的内容都在此通过引用而全部并入本文。使用这些含氟材料来保护存储药品制剂容器的内表面也允许使用替代的推进剂装置，并同时防止药品制剂被例如铝或铝的化合物所污染。
然而，在某些情况下，这些氟碳聚合物可为溶剂基而非水基的。许多现有技术的涂料配方含有能分解聚合物材料的溶剂而使其可喷射。这些现有技术中的溶剂包括例如N-甲基吡咯烷酮、甲基异丁基酮、二甲苯和/或甲苯的芳香类有机化合物，所有这些化合物均疑为致癌物质。此外，溶剂基的清洗溶液通常被用于处理表面以允许在其上施加涂层。
同样地，也有必要减少在涂层工艺中所使用而会污染容器的内容物的可析出有机物(例如溶剂)的量。使用可燃性有机溶剂所具有的进一步的不利条件在于用来进行涂覆的设备需要在防止火灾或爆炸事故方面的合适保护。另外，这些涂料需要再在聚合物中加入一种粘结剂，否则涂层不会充分地粘接于表面。这种粘结剂在应用或配置时可能昂贵且耗时，也可能成为药物的污染源。
施加于容器内部表面的任何涂层必然会与药品制剂发生接触，因而尤其有必要使涂层所含可析出有机物的量低，这样，涂料成分和药品制剂之间就不会发生互相作用。
已经开发了一种涂覆MDI罐(包括铝合金和深冲MDI罐)的改进工艺方法，如本文所述，其采用一种独特的水性清洗成分结合一种水性交联环氧丙烯酸酯或者其他聚合物的内表面涂料。本发明的开发使得清洗和涂覆技术符合现有环境法规和工作安全规范，包括控制挥发性有机化合物(VOCs)的释放。另外，本发明还使得可析出有机化合物的浓度被降低至实践中的最低水平。
在本文所述的工艺方法之前，大部分的MDI罐是采用专有商业供应的烃类和乳化剂混合物进行溶剂清洗。虽然这种方式可以去除由深冲工艺所产生的大部份的烃类润滑剂，所得到的表面会带有残留的油类和脂肪酸，从而会妨碍表面被水性涂料所润湿。在带有涂层的MDI罐通过这种方式清洗之前，通常被加热到200℃以上以烧掉残留的烃类化合物。但是，处理后的表面，并不能完全用水性涂料来湿润。在此所述的涂料也可以应用于通过这种方式处理的表面，然而还不能确保最佳的粘结性以及减少残留有机化合物。已开发了一种无烃的清洗方法以大大提高MDI罐的表面润湿性并消除由残留碳氢化合物所带来的后续污染。现有技术清洗溶剂的例子包括Silksol和其他类型的可乳化的和可半乳化的烃类溶剂清洗系统。这些通常可以包含一种类似于煤油的脂肪烃溶剂和一种或多种促进与水乳化作用的表面活性剂。
因此，本发明旨在解决现有技术所存在的问题。本发明的目的也在于提供一种采用含氟聚合物来涂覆医药贮存容器内表面的改进方法，以提供一种具有更佳保护性能而不需要粘合剂或底料的更为精细、更为均匀和无疵的涂层，而该涂层只含最低量的可析出有机化合物。本发明的目的还在于提供一种采用含水聚合物悬浮液涂覆容器的方法，并克服由含水聚合物悬浮液制备优质涂层而但不使用传统的挥发性有机烃溶剂时所涉及的困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种涂覆用于储藏药品制剂之容器表面的方法，以防止药品制剂与该容器被涂覆的表面发生粘结或化学反应。
本发明另一目的在于提供一种用于在被施加涂料之前清洗容器表面的清洗组合物。
本发明的另一目的在于提供一种水性清洗组合物及水性涂覆组合物，其可施用于储藏药品制剂的容器之表面。
本发明的另一目的在于提供一种水性清洗组合物及水性涂覆组合物，其基本上不含可与药品制剂发生反应的可析出有机化合物。
本发明的又一目的在于提供一种采用本发明的组合物涂覆药物储藏容器(比如MDI)的内表面的改进的方法。
本发明的再一目的在于提供一种水性的涂覆组合物，其能良好地附着于药物储藏容器的内表面。
最后，本发明涉及一种涂覆储藏药物之容器的至少一个表面的方法，其包括以下步骤：
a)用含水清洗溶液清洗容器的至少一个表面，其中该含水清洗溶液包含：i)阴离子型表面活性剂；和ii)乳化剂；
b)用含有丙烯酸树脂(acrylic resin)的含水涂覆组合物涂覆清洗过的表面，该丙烯酸树脂选自丙烯酸环氧树脂(acrylic epoxyresins)、丙烯酸酯酚醛树脂(acrylic acrylate phenolic resins)和氟聚合物复合丙烯酸树脂(fluoropolymer composite acrylicresins)；以及
c)交联涂料组合物使得在容器的至少一个表面上提供持续粘合的涂层。
具体实施方式
本发明涉及一种涂覆容器(尤其是用来储存药品制剂的容器)内表面的改进方法，以防止储存在容器中的药品制剂与容器表面发生粘附或化学反应，从而药品制剂可按精确测定的剂量来进行配给。此外，本发明涉及一种涂覆用于储存药品制剂的容器内表面的改进方法，其基本上不包括可与储存在容器内的药品制剂发生反应的可析出有机化合物。
尤其是，本发明一般涉及一种在用于储存药物或其他可摄取非药用产品的容器的至少一个表面进行涂覆的方法，该方法包括以下步骤：
a)用含水清洗溶液清洗容器的至少一个表面，其中该含水清洗溶液包含：i)阴离子型表面活性剂，和ii)乳化剂；
b)用含有丙烯酸树脂(acrylic resin)的含水涂覆组合物涂覆清洗过的表面，该丙烯酸树脂选自丙烯酸环氧树脂(acrylic epoxyresins)、丙烯酸酯酚醛树脂(acrylic acrylate phenolic resins)和氟聚合复合丙烯酸树脂(fluoropolymer composite acrylicresins)；以及
c)交联涂料组合物使得在容器的至少一个表面上提供持续粘合的涂层。
在一个优选的实施方案中，本发明的方法是用来涂覆MDI的内表面，尤其是用于储存药品制剂的筒罐的内表面。术语“定量吸入器”(metered dose inhaler或“MDI”)被定义为一种由容器和置于盖部的卷曲的药物计量阀所组成的单元。术语“药物计量阀”(drugmetering valve)或“MDI阀”是指阀门及其相关机构，通过每次阀门的启动从MDI配送精确定量的药物或药品制剂。定量吸入器通常也包括通道装置，例如针对阀门的启动装置以及圆柱形或锥状通道(比如接口管启动器)，经此通道药物或药品制剂能够从充满的MDI罐并经过MDI阀配送到患者的口或鼻。定量吸入器在现有技术中众所周知，相关描述可参见，例如Burns等的美国专利5,284,133,Bacon等的美国专利5,447,150和Greenwood等的美国专利6,615,827，其各自的内容均在此通过引用而全部并入本文。
术语“药品制剂”被定义为药物或其他药用活性剂并结合其他能够增强药品制剂配置或MDI装置操作性能的活性或者非活性成分，其包括但不限于表面活性剂、防腐剂、调味剂、抗氧化剂、抗凝结剂及助溶剂，例如乙醇和乙二醚。
优选的药品制剂包括，例如沙丁胺醇、沙美特罗、布地奈德，单独地或与其他活性成分组合。其他药品制剂可能为本领域的技术人员所熟知。
术语“推进剂”在此是指药用惰性液体其沸点为大约室温(25℃)到大约-25℃，其单独或组合地会在室温下产生高气压。当MDI装置被启动时，MDI中的推进剂的高气压驱使定量的药品制剂从计量阀释出然后推进剂非常迅速地蒸发而驱散药物颗粒。用于本发明的推进剂是低沸点碳氟化合物，例如1，1，1，2-四氟乙烷(1，1，1，2-tetrafluoroethane)也称为“推进剂134a”或“P134a”，和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(1，1，1，2，3，3，3-heptafluoropropane)也称为“推进剂227”或“P 227”，或氢氟烷(hydrofluoroalkane，HFA)，等等。
在一个优选的实施方案中，MDI容器和计量阀壳体由铝、铝合金、不锈钢构成，虽然其他不会受药品制剂影响的金属，如铜合金、锡板，也可以使用。MDI容器也可以用玻璃或塑料制成，虽然本发明的工艺过程中所采用的容器优选地是用铝或铝合金制成。优选的材料包括例如含有镁、铜和/或锰的铝合金，比如铝5052或铝3004。
药物计量阀通常包括采用不锈钢制作的部件、药用惰性物质以及耐推进剂聚合物，例如乙缩醛、聚酰胺(例如)，聚碳酸酯、聚酯、氟碳聚合物(如)，或者这些材料的组合物。此外，不同材料的封件和O形环(例如：丁腈橡胶、聚氨酯、乙酰树脂、碳氟聚合物)，或其他弹性体的或热塑性弹性体材料可以应用于阀门或其周围。有关药物计量阀描述的例子请见Groeger等的美国专利公开2004/0222244和Groeger等的英国专利申请2,361,228，其各自的内容在此均通过引用全部并入本文。
一旦深冲容器制成，该容器便经由含水清洗步骤以清除在深冲过程所产生的碳氢化合物润滑剂，且提供了一个具有高表面能并且通过气相色谱分析没有明显可析出有机化合物的加工完成的表面。这种弱碱性的清洗过程也会增加比表面积，从而提高随后施加的涂层的粘合性。
清洗剂的选择和清洗水的控制对于在此所述的过程来说是重要的，因为一些实施方式中涉及，基材可以只是经过清洗而不被涂覆，从而清洗过的表面可适合于患者接触。由于这个原因，清洗剂必须符合美国食品与药品管理局(FDA)有关食物接触的规定。
针对一些基于环保溶剂的清洗剂，其最常见的是丁氧乙醇，进行了评价。丁氧乙醇是清洗剂，如(Alconox公司供应)和Simple，中的一种活性成分。虽然这些清洗剂能有效地去除油，但所产生的表面能量太低而不能由含水涂料进行适当的润湿。
针对基于由柑桔得到的油料(如柠檬烯和柠檬酸酯)的清洗剂也进行了试验，但这些清洗剂也未能提供足够高的表面能。同样的，包含硅酸钠的清洗剂也被试用过，但生产过程中设备的污染以及微观硅酸盐沉积物的滞留污染使其适用性降低。
相应地，本文所述的清洗剂组合物被确定以提供优良的结果。特别地，本发明的清洗剂组合物通常包括：
1)阴离子型表面活性剂；及
2)乳化剂。
在一个实施方式中，清洗剂组合物也包含至少一种碱性盐和缓冲剂。这些组分可以被添加以延伸性能和平衡系统而防止铝和铝合金的腐蚀。这些组分还可以提供更稳定的操作性能和延长清洗剂的使用寿命。
选择性地，然而也是优选的，本发明的清洗组合物还可以包含一种金属螯合剂。
合适的阴离子型表面活性剂包括十二烷基苯磺酸钠(sodiumdodecylbenzene sulfonate)、烷基磷酸盐(alkyl phosphate)、烷基磺酸盐(alkyl sulfonate)、烷基苯磺酸盐(alkylbenzenesulfonate)、二(2-乙基己基)璜琥珀酸钠(sodiumdi(2-ethylhexyl)sulfosuccinat)。优选地，阴离子型表面活性剂为十二烷基苯磺酸盐(dodecylbenzene sulfonate)。阴离子型表面活性剂被用来穿透在深冲罐上的油膜并在清洗的缸将油料分散。
乳化剂用于使得在清洗溶液中的油滴悬浮。一种用于本发明组合物的优选的乳化剂为焦磷酸钠(tetrasodium phosphate)，其亦作为pH缓冲剂而延长清洗液的稳定性。其他乳化化合物也可用于本发明，然而焦磷酸钠是优选的因为它能够同时作为缓冲剂。
一种碱性盐可用来维持高的pH值(在使用过程中保证稳定的碱度)，同时也可结合硬水中的成分镁和钙。这也是重要的，因为罐子采用含镁的合金通过深冲工艺制成，而镁在清洗过程中被部分去除。一种优选的碱性盐为碳酸钠。其他碱性盐也可得到，但是却很少能被用于与人发生接触的场合，如果没有包含碱性盐，镁可能形成沉淀而污染罐子的表面。
可选择地，然而也是优选的，一种在功能上作为碱性乳化剂和金属螯合剂的材料，如磷酸钠，被添加到本发明的组合物中。磷酸钠与金属结合形成稳定的化合物。在此情形，这有助于减少从铝中分解合金元素而造成的罐表面的腐蚀和变色。虽然磷酸钠不是关键的组分，但它的确提供了工艺的稳定性。其他可用于本发明的碱性乳化剂包括，示例而不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)、卟吩(porphine)、次氮基三乙酸酯(nitrilo triacetate，NTA)、乙二胺(ethylenediamene)等等。
清洗过程通常包括两个或三个温度维持在大约25℃至大约60℃(更优选为大约50℃)的连续的清洗浴。清洗浴的pH值在9和9.8之间，最优选为9.2。用于制备水洗溶液的水优选地具有低于大约200μS/cm的传导率，而其硬度控制为以德国硬度指标(GermanHardness scale)计量的0。筒罐被浸泡在各个清洗浴中1-5分钟，但优选的是大约两分钟。
在一个优选的实施方式，每一个清洗浴在大约30kHz至大约43kHz之间超声搅动，但优选地大约40kHz并叠加扫频1kHz。针对每一放满罐子的托盘受控地施用油分离工艺并且添加新的清洗液。
在一个具体实施例中，待清洗的容器开口端向上放置，边到边地码在托盘中，其能容纳大约1000个容器。这些托盘被边缘朝下地降入到各个清洗浴以至每个罐子都被充满。然后在各个清洗浴表面以下托盘不断循环地上下，然后提起、倒空、再充满，在各个清洗浴中重复清洗循环2-4次，最优先为3次。其他配置会为本领域的技术人员所知晓。
清洗工艺之后接续的是多个冲洗槽，其可包括3或4个连续的冲洗槽。第一个可以或可以不是由超声波搅动，但优选为搅动。冲洗浴温度保持在大约18-27℃之间，但最优选在大约25℃。水的硬度是通过测量传导率控制在低于50μS/cm而硬度以德国硬度指标度计为0。
最终冲洗槽优选地包含去离子水、其传导率控制在4和20μS/cm之间，但最优先为5-10μS/cm而硬度控制在以德国硬度指标计为0。该清洗浴的pH范围从5.8到7.0，最优选为6.8，而气温在18℃至27℃之间，但最优选为25℃。
容器然后在层流干燥炉中的过滤空气中干燥。
对清洗后的容器进行测验并发现其具有以下的表面性质。
可析出有机物采用气相色谱/质谱法(GC/MS)经多次取样方法进行检测，如表1所示。
表1可析出有机物总量
| 取样方法 | 可析出有机物被检测总量 |
| 热解析(升温至320℃) | ＜1ppm |
| 乙醇萃取 | ＜1ppm |
| 二氯甲烷萃取 | ＜1ppm |
清洗过的MDI容器表面的湿润状况可以采用接触角测量法来确定。在一个实施方式中，容器表面的表面能在大约60和大约72dyne-cm之间，较优选的是大约68至大约70dyne-cm。
本发明的清洗过程不需要通过清洗后热处理来去除残留有机物。这是非常关键的，因为热处理降低铝合金的强度同时也增加设备的操作能耗。
一旦清洗工序完成，容器就要进入对其内表面进行涂覆或衬里的工序。
在本发明的工艺过程中开发了一种特殊的定量吸入器(MDI)用以可控地配送活性的用于肺或鼻的药物。该MDI包括衬里的容器，其可以通过本发明的上述工艺过程获得。
不同的涂料组合物已得到开发以用于MDI罐的内表面。这些涂料都是水性的并且必须施加于没有碳氢化合物残留的铝或铝合金表面。这些涂料经过特殊的开发以将可析出有机物降到尽可能低的程度并与一系列的推进剂相匹配，其包括但不限于氢碳氟化合物(HFC)，和/或氢氟烷(HFA)，和/或乙醇，这些物质可以作为推进剂和/或配方共溶剂。此外，选择这些涂料以避免使用任何涂覆后250℃以上的热处理过程，从而避免MDI罐的强度经退火后降低。正因为如此，薄壁的MDI罐可以采用罐壁厚度小于大约0.4mm而同时保持必要的耐破强度。
涂料被施加在MDI罐，并采用前述的方法进行清洗。在一个具体实施例中，涂覆工艺可采用内部空气喷涂枪，其描述可见例如Groeger等的美国专利7,205,026，其内容在此通过引用全部并入本文。在一个具体实施例中，2到3个喷涂枪被用于每个容器，其中之一的喷涂枪沿轴向放置，而另一或两个喷涂枪在从0度偏移大约10度和大约30度之间，较优选地在大约20度。罐在涂覆过程中以大约3000到7000rpm之间的速度旋转，最优选为大约4500rpm以上。喷涂枪在涂覆工艺开始时就被引到罐中，当喷涂枪被抽回时开始喷涂。喷涂的时间和喷涂的区域被控制以确保4至12微米之间一致涂层厚度的均匀覆盖，其最优选为4至8微米。在涂覆的时候，容器的温度通常在大约20和45℃之间，最优选为大约30至40℃之间。在另一个实施方式中，含水涂料组合物可以通过浸涂或辊涂的方式来施加。
在本发明的实施中可用的涂料是以丙烯聚合物或其改良物为基础的。这些涂料是水性乳液，并且都至少基本上没有任何芳香类有机溶剂。所有这些开发均与目前使用的MDI推进剂(包括乙醇作为共溶剂)相容。
涂料的类型描述如下：
(1)E3：丙烯酸环氧树脂(acrylic epoxy resins)。可用于本发明的丙烯酸环氧树脂的例子可参见Schutte等的标题为“CoatingSuitable for Medicament Contact”，代理档案号为0619240100的专利申请，其与本申请同日提交。
(2)E4：水性丙烯酸酯酚醛树脂(Water-based acrylic acrylatephenolic resins)。这种丙烯酸酯酚醛树脂一个来源是Valspar，Inc.。这种类型的涂料的描述还可参见例如Wind等的美国专利No.7,037,584，其内容在此处通过引用全部并入本文。
(3)E5：低表面能涂料，比如氟聚合物复合丙烯酸树脂(fluoropolymer composite acrylic resins)。这种低表面能涂料的一个合适来源是Valspar，Inc.。
本发明的丙烯酸树脂组合物由20-40wt.％的至少一种E3，E4和/或E5丙烯酸树脂并结合一种或多种不同的醇作为润湿剂而组成。在本发明的实施中可用的作为湿润剂的醇例子，包括但不限于，正丁醇(大约2-10wt.％)，2-丁氧乙醇(大约2-10wt.％)，和/或2-(二甲氨基)乙醇(大约1-5wt.％)，和戊醇，其剩余成份是水。丙烯酸树脂的浓度调整为最佳喷涂效率、表面光洁度、热解析性能，其最佳浓度为22至27wt％之间。
对于所有这些树脂，交联成份是聚合到丙烯酸聚合物的主链。此外，E5树脂的还包括一种氟聚合物的微乳化含水分散体，其颗粒尺寸在0.1-1.0μm之间，最优选为0.1-0.3μm之间。该氟聚合物的结构可能是单氟烷氧基(monofluoroalkoxy)，过氟烷氧基(perfluoroalkoxy)或其他氟聚合物(fluoropolymer)或含氟共聚物(fluorinated copolymer)。氟聚合物以10至50wt％之间的浓度被添加到丙烯酸树脂基物，最优选的浓度在15至25wt％之间。一般可取的情形是氟聚合物乳化剂不含会导致在固化炉内树脂沉积的糖化表面活性剂或其他表面活性剂。相反，一般优选乙氧基表面活性剂。
紧接着施加涂料的步骤，罐在炉内加热到启动涂料化学交联作用的温度。其温度和在此温度下的时间是基于对涂料交联密度的测定和通过气相色谱/质谱法对挥发性有机化合物解吸的测定来选择的。
E3和E4材料是在大约210℃至大约250℃之间的温度下进行交联，最优选为大约220℃至大约230℃之间。交联和热解析所需的时间是大约5至12分钟之间，最优选大约8到10分钟之间。E5材料是在大约210℃至大约250℃之间的温度下进行交联，最优选大约230℃至大约240℃之间。E5材料进行交联和热解析所需的时间是大约6至13分钟之间，最优选10至12分钟之间。
在一个实施方式中，本发明的涂料都可以与各种着色剂混合以提供防伪的基础。具有特别而从外部不显现的着色内表面，该内表面可以制作成对于特定制造商和/或产品来说是独特的。这样，容器实际上是通过颜色编码的，从而不会放置不当的药品制剂。着色剂包括各种酞菁蓝(phthalocene)和金属氧化物以及其他符合21CFR 175.300之规定而可用于食品接触用途的化合物。在本发明的其他实施方式中，涂料配方可以是透明、不透明或半透明的。
此外，涂料组合物在此是描述为用于涂覆MDI容器的内表面，然而涂料组合物也可用于处理MDI的计量阀。
本发明涂料的实施例的各种表面性能的现有方法列于表2如下。
表2、表面性能的测量
| 测量 | E3 | E4 | E5 |
| WACO范围mA6.3V | 5-20 | 5-20 | 5-20 |
| 表面能，dyne-cm | 3-5 | 4-6 | 1-2 |
| 粘合性与柔韧性(反折，倒180°，再顺180°) | 通过 | 通过 | 通过 |
| 可析出物(乙醇，60℃，30天) | 无(经检测) | 无(经检测) | 无(经检测) |
| 可析出物(热解析，220℃) | ＜1ppm聚合物片段 | ＜1ppm聚合物片段 | ＜1ppm聚合物片段 |
| 可浸出物(水，60℃，30天) | 无(经检测) | 无(经检测) | 无(经检测) |
| 渗透率，基于酸化的CuSO4接触，分钟 | 2-10 | ＞10 | ＞20 |
| 表面粗糙度，RMS | 0.1-0.4μm | 0.1-0.3μm | 0.1-0.5μm |
| 推进剂相容性 | CFC，HFC，HFA，乙醇 | CFC，HFC，HFA，乙醇 | CFC，HFC，HFA，乙醇 |
(1)WACO测试是采用Wilkens Andersen Enamel Rater II测试装置在6.3伏直流电进行，检测时间为4.0秒。电流在罐完全注满氯化钠溶液的状态下测量，该氯化钠溶液是用10wt％氯化钠溶解在去离子水中而制备。
(2)表面能是通过测量已涂覆罐的表面和设定体积水滴之间的接触角来确定的。经校准的显微镜用于这些测量。
(3)可析出物是采用气相色谱/质谱检测仪(GC/MS)所测定。采用纯(99.9％)无水乙醇的溶剂萃取法和热解析法被用作采样方法。可浸出物的测量也类似，在水分被去除后将残留物溶解在二氯甲烷中。
(4)硫酸铜电阻测试是采用普通试验液进行，该试验液由约0.2wt％硫酸铜溶于水，再加入约0.02wt％的盐酸略微酸化而形成。涂料的分解是由溶液和铝之间开始发生腐蚀作用来确定的。
(5)表面粗糙度是通过采用表面光度仪针对从已涂覆的罐切割下来的条状物进行测量的。这些用以测量的条状物都未被弄平。
(6)推进剂的相容性是通过观察涂料中的任何结构变化来确定，其包括颜色、透明度、膨胀、失去粘合性以及由GC/MS法在推进剂中鉴定聚合物片段来确定的。
在一个实施方式中，本文所述的E3，E4和E5涂料也可以用于容器的外表面。由于大多数铝合金所固有的特性，在清洗过程中将碳氢化合物从罐的表面完全去除会导致罐之间高的摩擦。高的界面摩擦能够在用自动装卸装置输送罐的时候来判定，而高的摩擦会干扰杯进料(bowl-feeding)和其他操作。因此，将本发明的涂料作为外表面涂层有助于降低有本发明的清洗工艺所导致的罐与罐之间的高摩擦。如上所述，传统的清洗工艺会导致表面油腻，而本文中所述的清洗工艺则只会导致金属(即铝)裸露。因此，已经发现本发明的组合物可以用来通过将容器浸没于与涂覆在容器内表面相同的涂料的稀释溶液中而对整个容器进行预先涂覆。
因此，在一个具体实施例中，E3、E4和E5涂料可以在清洗工艺后立即将容器浸泡而同时用于容器的外部和内部表面。涂料首先用去离子水稀释到其初始浓度的10到20％，这样在内外表面上提供了非常薄的降低了摩擦的涂层。容器然后被加热至大约200℃并维持大约2-3分钟以形成涂层的交联。此后，这些容器可以储存起来并随后通过前述的方式并采用相同的涂料进行内部涂覆。
在另一个具体实施例中，涂料是施加于外表面，其中是通过辊印(roll-printing)或凹印(gravure printing)将E3、E4或E5涂料印于罐的外表面。这种工艺被发现尤其适用于E5涂料。该涂料被直接涂覆在外表面，其只要通过固定单个罐并使其在充满涂料的静止的垫上旋转，或者将罐传递到相邻的、反向旋转并充满涂料的橡胶辊。这些橡胶辊采用滚过敞开的涂料储存槽或其他方式来浸满涂料。在涂覆之后，这些罐子都在颈部被固定并在炉内加热到200℃且维持2-3分钟，最优选为2分钟。外表面的涂覆可以在内表面的涂覆之前或之后完成，但优选的是在内表面的涂覆之前完成。
此外，本发明在此所描述的是涂覆MDI的容器部分，然而此处所描述的工艺也可用于清洗和涂覆MDI的计量阀部件。也就是，与药物接触的表面可以被涂覆以提供一种低粘性的表面和防护层以防止与铝金属接触所可能带来的污染和/或对药品制剂的降解作用。
另外，本发明也可以用于涂覆其他基料，其要求具有低的可析出有机物以及与后续施用的涂料有较高的粘合性。采用本发明的工艺方法可涂覆部件的非限制性的例子包括牙膏管、软膏管及食品管。因此，本发明的工艺可考虑用于清洗和涂覆药剂或软膏管。这些管件目前是挤压型的并在内部涂覆了溶剂性涂料。因此本发明的材料可以用来清洗和涂覆与药物接触的内表面，并在制剂与管件的金属表面之间提供惰性防护层。
其他产品(例如牙膏和其他可摄取的非药用产品)的管件也可考虑利用本发明的工艺进行清洗和涂覆。
由本发明可以预期，在任何其它其他操作步骤之前，对原料铝或铝合金条料实施清洗和涂覆步骤。也就是，在制造深冲容器的深冲过程之前，可进行清洗和涂覆操作。
虽然本发明是以上述具体实施例为参考进行描述的，但很明显，许多变化、修改以及替换都可以被采用而不脱离在此所披露的本发明的构思。因此，本发明旨在包含所附权利要求项的精神和范围内的所有这些变化、修改及替换。在此被引用的所有专利申请、专利以及其他出版物的内容均在此通过引用而全部并入本文。
Claims (25)
1.一种清洗和涂覆用于存放药物或其他可摄取的非药用产品的容器的至少一个表面的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用含水清洗溶液清洗所述容器的所述至少一个表面，其中所述含水清洗溶液包含：i)阴离子型表面活性剂；和ii)乳化剂；
b)用减低摩擦的涂料来涂覆所述容器的内表面和外表面，其中所述减低摩擦的涂料包括稀释浓度的含水可交联的涂料组合物，所述含水可交联的涂料组合物含有选自丙烯酸环氧树脂、丙烯酸酯酚醛树脂和氟聚合物复合丙烯酸树脂的丙烯酸树脂；
c)用所述含水可交联的涂料组合物涂覆已经清洗的所述至少一个表面；以及
d)交联所述涂料组合物以提供在所述容器的所述至少一个表面上的粘合连续的涂层。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述容器的所述至少一个表面是定量吸入器罐的内表面。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述涂料组合物是疏水性的。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述容器的所述至少一个表面包括一种材料其选自铝、铝合金和不锈钢。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述含水清洗溶液包括碱性盐和缓冲剂的至少一种。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述涂料组合物进行交联，其中通过加热经过涂覆的所述容器到设定温度并维持足够的时间以启动所述涂层的化学交联和热解析作用。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述涂料组合物在210℃至250℃温度之间进行交联。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述涂料组合物进行交联的时间在5至13分钟之间。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述涂料组合物通过选自浸涂、卷涂和喷涂的工艺进行涂覆。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述涂料组合物通过喷涂的工艺进行涂覆。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一个表面是内表面。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述涂料组合物的所述稀释浓度包括10至20重量百分比的所述涂料组合物于水中。
13.如权利要求1所述的方法，包括步骤：将其上施加有所述减低摩擦的涂料的所述容器加热到200℃并维持2到3分钟。
14.如权利要求1所述的方法，其中清洗所述容器的所述至少一个表面的步骤包括二或三个连续的清洗浴。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述二或三个连续的清洗浴保持温度在25℃到60℃之间。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述的二或三个连续的清洗浴各自是由超声波搅动。
17.如权利要求1所述的方法，包括在步骤b)之前冲洗已经清洗的所述容器。
18.一种通过权利要求1所述的方法所涂覆的容器。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述涂料组合物包括20到40重量百分比的丙烯酸树脂、作为湿润剂的一种或多种醇类、以及作为剩余部分的水。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种醇类选自正丁醇、2-丁氧乙醇、2-(二甲氨基)乙醇、戊醇和一种或多种前述醇类的组合。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述丙烯酸树脂包括氟聚合物复合丙烯酸树脂，其含有氟聚合物的微乳化分散体，所述氟聚合物以10至50重量百分比的浓度加入所述丙烯酸树脂的基物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述氟聚合物的结构选自单氟烷氧基和过氟烷氧基。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述涂料组合物与着色剂混合。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述涂料组合物包括一种或多种材料其选自于染料、粘合剂、填充剂和抗氧化剂。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述容器是深冲铝合金容器。
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