CN101925591A - 用于生产α-羟酸的环二酯的方法 - Google Patents
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Abstract
用于合成一种α-羟酸的一种环二酯的方法，包括以下步骤：将该对应α-羟酸的一种碱土盐与所述α-羟酸和水进行混合；将该混合物通过蒸发-结晶进行处理，这样使得该对应α-羟酸的线性二聚体的碱土盐的一种水合物产生沉淀；将该水合的盐进行脱水，以给出该对应的无水盐；并且将该无水盐热解，从而释放出该对应α-羟酸的环二酯并且作为固体残余物留下该碱土氢氧化物。
Description
本申请要求于2007年12月26日提交的美国申请号61/008,654的优先权，通过引用将其结合在此。
大多数报道的聚乳酸(PLA)的合成使用了在对映异构体意义上纯的乳酸(LA)作为原料。因为用于合成LA的原料是可再生的，所以这种生物可降解的聚合物的商业生产慢慢发展壮大(Drumright et al.，“Polylactic Acid Technology”，2000，Adv.Mater.，v.12，pp.1841-1846)。
它在医药领域中的应用完全有可能控制一个高的价格，但若它要与化石燃料衍生的聚合物如聚苯乙烯(它的多种机械特性与PLA的那些机械特性相当类似)或聚对苯二甲酸乙二酯(用于瓶类)竞争成功，则其生产成本不得不减少。
PLA的合成反应是丙交酯(LD)在一种均相催化剂的存在下的一种开环聚合反应(美国专利号5,319,107)。这些反应条件现在是众所周知的，并且在这个步骤中似乎难以获得更好的产品质量或更小的能量消耗。
相反，从LA到关键中间体(环二酯LD)的经典的生产工艺充满了困难。
在该经典方法中的若干步骤实质上是单步蒸发(在低压下)意味着去除溶液水或缩合反应水，如从以下说明可看出：
a.-在Ca(OH)2(或CaCO3)的存在下，一种精选的碳水化合物由精选的细菌的发酵导致细菌在一种乳酸钙(CaLac2)溶液中的一种悬浮液的产生。
b.-将这些细菌通过离心或过滤进行分离并丢弃(美国专利申请号5,766,439)。
c.-使该滤液与硫酸反应，这引起石膏(二水合硫酸钙)的沉淀以及乳酸(LA)作为某种按重量计10％的一种溶液的释放(美国专利申请号20050281913)。
d.-将那种溶液通过蒸馏浓缩至按重量计85％-88％的LA。
e.-使该浓缩的LA溶液在一种均相催化剂的存在下、在一种真空蒸馏柱中经受一种预聚合反应，其中更多的水被分离出。
f.-因为该预聚合物的分子量仅为约1000，所以其机械特性不适合用于工业应用。
g.-然后将该预聚合物通过反咬(back-biting)在一种精选的催化剂的存在下在真空下进行解聚，并且将留在该反应器中处于蒸汽相的LD凝结为一种液体或者直接进料至一个蒸馏柱中以产生液体粗LD(与LA、一些它的轻的低聚物、水、LD的不想要的对映异构体等相混合)(美国专利号5,357,035)。
h.-将该粗LD通过用水进行液液萃取而进一步纯化，继之从水溶液中结晶(美国专利申请号20060014975)。
i.-离心作用给出了一个纯化的LD的饼块，但是由于杂质水平仍然太大，要求有一个最后的操作：
j.-通过出汗进行熔体结晶以通过重力流动去除这些杂质。
所有这些操作都是众所周知的，这样使得有可能生产例如具有高达99.9％的纯度的对映异构体L-LD。但是对这种长链的一些操作的产量是相当有限的，这样，要求多个大的再循环流动，这样，不同的设备件趋于很大，从而有很大的能量需求。
大的研发努力已经致力于经典的LD生产工艺的改进，即在其中把乳酸作为原料的工艺(Rathin Datta，“Technological and economicpotential of poly(lactic acid)and lactic acid derivatives”，1995，FEMSMicrobiology Reviews，v.16，pp.221-231)。例如，液液萃取法与水的蒸发相比可以提供一种能量上要求程度更低的方式用于LA的浓缩，但是完全消除痕量的溶剂仍是一个问题。更先进的分离技术(如乳酸乙酯的电渗析)是有希望的。
在经典的方法中，生产了大量的废产物(二水合硫酸钙或石膏)。
可以类似地将其他的α-羟酸类，如乙醇酸(GA)二聚为该对应的环二酯并且因此通过相同的方法并且伴随同样的缺点二聚为多元酸(例如，由乙交酯得到聚乙醇酸，PGA)。
尽管存在这些障碍，但是PLA(和PGA)完全有可能成为一种商品，这样使得必须着手解决大量的废弃材料(如，空瓶类)的处置或再利用的问题一种可能性是通过加热在300℃左右解聚，生成LD蒸气并将其凝结。这种方法非常简单，但是在这样的高温下的外消旋作用降低了该产品的旋光异构体的纯度。为了避开这个最后的困难，人们可以将CaO或MgO粉末混合至PLA中并且在较低的温度下通过热解进行解聚(Toru Motoyama，“Effects of MgO catalyst on depolymerization ofpoly-L-lactic acid to L，L-lactide”，2007，Polymer Degradation andStability，v.92，pp.1350-1358)。
与本发明尤其相关的是以下评论意见，即：在这些MgO颗粒的尺寸减少时具有的分子量为170000的PLA的解聚温度(以及外消旋作用的程度)有规律地减小(Toru Motoyama，2007中的图2和图3)。同样值得注意的是以下事实，即：在所述参考文献中MgO的重量代表PLA的重量的5％(作为Mg)。
在先有技术中关注的另一点是氢氧化镁(Mg(OH)2)将仅在更高的温度(400℃左右)下脱水。
在先有技术中关注的另一点是LA的线性二聚体，即乳酰乳酸(LacOLacA)，是一种比LA更强的酸(Bezzi，S.，“I produtti dianidrificazione dell’acido lattico come tipo delle trasformazioni degliesteri ciclici in poliesteri lineari”，1937，Mem.reale acad.Italia，Classesci.fis.，mat.e nat.，v.8，pp.127-213)。
早已获知通过发酵生产乳酸镁(MgLac2)与生产CaLac2一样容易(美国专利申请号3,429,777)。此外，因为MgLac2的溶解度在某种程度上大于CaLac2的溶解度，所以若该乳酸酯是通过结晶进行分离的则前者可能具有优势。
若可能直接从LA原料即乳酸钙或乳酸镁开始，直接到该LD，则剩余的痕量萃取溶剂、痕量的解聚催化剂的痕迹都不存在问题，并且PLA的产品的成本将可能减少。
在之前的一份专利申请中(临时专利申请60/874,475)，本人已经披露了一种方法，该方法通过向该LD生产反应器中引入多种无水反应物(如无水乳酸钙和硫酸酐)而实现这些目的，这样，该有机产品将在一个之前的操作中在温和的条件下已经进行了脱水。
在所述方法中获得的废弃产物可以在工业上使用，但是没有废弃产物的一种方法将更有吸引力。这样一种无废弃物的方法是本发明的目的。
发明的简要概述
本发明涉及一种用于合成α-羟酸的环二酯的方法，包括以下步骤：
-将对应分α-羟酸的碱土盐与所述α-羟酸和水进行混合；
-将混合物通过蒸发-结晶进行处理，这样使得对应的α-羟酸的线性二聚体的碱土盐的水合物产生沉淀；
-将水合的盐进行脱水以给出对应的无水盐；并且
-将该无水盐热解(优选在水蒸气或惰性载体的存在下)，从而释放出该对应的α-羟酸的环二酯并且作为固体残余物留下该碱土氢氧化物。
这种残余物可以进而用于一种方法，其中该α-羟酸的碱土盐通过在细菌存在下进行的糖(优选来自水果类、植物类、奶制品类等的天然糖类)的发酵来生产。即，这样使得这种发酵方法要求碱性pH，这样，总体上是将一种碱土氢氧化物加入该反应介质中。
根据本发明的方法的α-羟酸可以因此是通过发酵可获得的任何此类酸，像乳酸、乙醇酸、戊二酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、或酒石酸，优选前2者。本发明用乳酸给出了良好的效果。
至于该碱土金属，优先选自：Mg、Ca、Zn、Al以及Fe之间进行选择，优选前2者。
α-羟酸类的碱土盐类总体上是在水合的形式下可商购的。例如，二水合乳酸镁是在商品名
MG下可获得的。
在本发明的方法中可使用的α-羟酸类也是可以商购的；例如，一种80％的乳酸水溶液在商品名PURAC FCC80下是可获得的。
代替使用一种商业α-羟酸，根据本发明的一个实施方案，所述α-羟酸是在水的存在下通过使所述α-羟酸的一种碱土盐进行热解来获得。在一个优选实施方案中，其中本发明的方法与如上说明的一种发酵方法相结合，使最终反应介质的一半(因此包含该α-羟酸的碱土盐)在水的存在下经受热解以给出该对应的α-羟酸(总体上以蒸气的形式)以及碱土氢氧化物。
因此，本发明还涉及一种用于α-羟酸类的环二酯的合成的方法，其中唯一的主要反应物是该对应的α-羟酸的一种碱土盐的一种水溶液。
在该方法中，该水溶液优选是首先通过蒸发来浓缩的。然后优选将所述浓缩的溶液的约一半进行冷却，这样使得该对应α-羟酸的碱土盐的一种水合物产生沉淀。
然后优选将该水合的盐从其母液中分离出来，并且进一步脱水以给出该对应的无水盐。
优选将获得的无水盐在温和的温度下(典型地，在250℃下或更低)在水蒸气的存在下热解，从而作为蒸气释放该α-羟酸并且作为固体残余物留下该碱土氢氧化物。
将该α-羟酸蒸气在该浓缩的溶液的第二半中进行吸收，并将其通过蒸发-结晶进行处理，这样使得该对应α-羟酸的线性二聚体的碱土盐的一种水合物产生沉淀。然后可以将该水合的盐从其母液中分离出来，并且进一步脱水以给出该对应的无水盐。
然后将该盐在温和的温度下(350℃或更低)、优选在水蒸气或一种惰性载体的存在下有利地进行热解，从而作为蒸气释放出该对应α-羟酸的环二酯并且作为固体残余物留下碱土氢氧化物。
然后可以将该碱土氢氧化物再循环至一个发酵罐中或至一台α-羟酸中和反应器中。
在这个实施方案中，将α-羟酸的环二酯的蒸气选择性地凝华(凝结)并且通过发汗进行原位纯化，这些杂质主要是通过蒸发去除的。
对于二酯类(其挥发性是非常低的)，该分离步骤可以用一个或多个液-固萃取步骤替换，继之从溶液中结晶。
本优选实施方案将在以下通过举例作为一种具体情况进行展示。
用于生产LD的原料是一种乳酸镁溶液，例如在氢氧化镁、适配的细菌以及用于所述细菌的养料的存在下通过糖的发酵生产的。将离开该发酵罐的在该培养液中的细菌进行分离(例如通过离心作用)并且将该生成的液体进行浓缩以给出乳酸镁的一种浓缩的溶液。将该溶液分成两个均等的流，用于进一步的处理。
为了沉淀出一种水合物(例如三水合乳酸镁)，使这种乳酸镁溶液的一半经受冷却结晶。将该水合的盐在大气压下脱水，从而导致乳酸镁无水物。将后者在水蒸气的存在下在温和的温度下(低于250℃)热解并且释放出LA蒸气，从而留下Mg(OH)2的一种固体残余物。
将在之前的步骤中产生的LA蒸气在该乳酸镁溶液的第二半中进行浓缩。该混合物的受控的蒸发-结晶致使在溶液中形成乳酰乳酸盐(Lactoyllacte)离子并且致使水合的乳酰乳酸镁晶体产生沉淀。将该水合的盐在大气压下脱水，从而得到乳酰乳酸镁无水物。将后者优选在水蒸气或一种惰性载体的存在下并且在某种程度更高的温度下(但低于350℃以避免外消旋作用)热解并且释放LD蒸气，从而留下Mg(OH)2的一种固体残余物。任何可获得的商业来源的纯乳酸还能够使用所有的通过发酵产生的乳酸镁显而易见地用来产生乳酰乳酸镁。
发明详细说明
现在将通过参照附图对本发明的方法的一个具体实施方案进行说明。
前两个步骤是经典的：
A.-一种精选的碳水化合物在Mg(OH)2的存在下的发酵(在该图的左上角处的发酵罐F)导致产生了细菌在一种乳酸镁(MgLac2)溶液中的一种悬浮液。
B.-将这些细菌通过离心(倾析器-离心机DC)或过滤进行分离并丢弃
下一步骤类似于在美国专利号5,766,439中披露的那个步骤：
C.-将该滤液(或浓缩物(centrate))，一种乳酸镁的溶液，通过水的蒸发(蒸发器E)进行浓缩。
在第一个柱中，将该浓缩溶液的一半如在美国专利号5,766,439中说明的在以下两个步骤中进一步进行处理：
D.-冷却结晶(装置CC)引起乳酸镁的一种水合物(若结晶温度足够低则是三水合物)的分离。
E.-通过离心作用(过滤器-离心机FC1)将这些晶体分离；对该母液进行进一步处理用于分离更多的三水合MgLac2(MgLac2TH)以及分离一种泄放溶液。
以下步骤体现了本发明的主旨：
F.-使该三水合物在大气压下并且在小于150℃的温度下缓慢脱水(烘箱DH1)以获得无水MgLac2(对于CaLac2是类似的情况，参见Yukoho Sakata et al.，“Characterization of dehydration and hydrationbehaviour of calcium lactate pentahydrate and its anhydrate”，2005，Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，v.46，pp.135-141)。
G.-在水蒸气的存在下、在对于产生LA蒸气足够高的温度下(小于250℃)并且在防止残余Mg(OH)2分解的足够低的温度下使该无水MgLac2(反应器PyR1)热解。若具有足够纯度的商业乳酸是可获得的，则它可以用于以下步骤中代替如在此所说明而生产的乳酸。
与此平行的是，
H.-所生成的LA蒸气在蒸发器E中生成的浓缩的MgLac2溶液的剩余一半中吸收，继之一种水合的乳酰乳酸镁(MgLacOLac2.nH2O)的缩合反应和结晶(在蒸发器-结晶器EC中)。
I.-通过离心作用(过滤器-离心机FC2)将这些晶体分离；将母液2进一步处理用于分离更多的水合MgLacOLac2以及分离一种泄放溶液。
J.-将水合的乳酰乳酸镁在大气压下脱水(烘箱DH2)以获得无水乳酰乳酸镁(MgLacOLac2)。
K.-优选在水蒸气或一种惰性载体的存在下对于生成LD蒸气足够高的温度下(小于350℃)并且防止残余Mg(OH)2分解的足够低的温度下使该无水MgLacOLac2(反应器PyR2)热解。这类似于PLA的热解(ToruMotoyama，2007)，其中Mg与乳酸盐之比接近于5％(8.3％)，并且具有对于Mg可能的最终程度的分散。
最后三个步骤借用于美国专利临时申请60/874,475(其内容通过引用结合到本申请中)：
L-在严格的温度控制下，LD作为一种圆柱形的固体层在一个热交换器的多根垂直的管上选择性地凝华。
M.-重新加热该层以诱导“发汗”，这样将生成一种不纯的粘性溶液，但是与在熔体结晶器中发生的相反，这些杂质将通过选择性的升华并且不通过重力而被排空。
N.-最后的步骤类似于在熔体结晶中的那个步骤，即通过完全融化该层这些纯化的晶体的排出。
在该方法的两个分路中的固体残余物均为Mg(OH)2。它被再循环至发酵罐中，这样，除了过量的细菌以及从这两个过滤器-离心机FC1和FC2中的母液中分离的杂质之外，该方法没有留下固体废物。
主要的热的能量的要求是用于蒸发器E。鉴于乳酸镁溶液中温和的沸点上升，将有可能使用一种多效蒸发器，这将限制能量的成本(但是增加了投资成本)。
本领域的普通技术人员将清楚的是在温和条件下大多数水的消除(通过多效蒸发或者通过脱水，而不是通过传统上惯用的真空蒸馏)是经济上值得称赞的。此外，在热解过程中，一但生成了LA(在PyR1中)或LD(在PyR2中)则将它们蒸发，这样对于这些粘稠液体(LA和LD的熔点分别是42℃和98℃)几乎没有机会产生在每一个反应器中普遍的氢氧化镁粉末的大的团聚体。
本领域的普通技术人员还应该清楚的是，通过本方法从GA(不是用发酵法生产的)合成乙交酯(GD)是有可能的：在一个第一步骤中，将使GA溶液与反应性的氢氧化镁反应，获得一种乙醇酸镁的溶液并且复制来自以上步骤B的本说明的其余部分。
本领域的普通技术人员还应该清楚的是，挥发性更小的环二酯类(如Mandelide)将仍然能够通过以上说明的方法的一种变体来生产。确实，如果通过蒸馏以及从一方面该羟酸的以及另一方面该环二酯的相应的无水物类中凝华而分离不是经济上实际的，仍然会有可能在相应地接近该羟酸和该二酯熔点的温度下通过一种合适的溶剂(例如甲苯)来提取(固-液提取)它们。在此之后将是从溶液中的结晶、通过离心作用的分离、以及该饼块的干燥。
本发明的另一个具体实施方案将通过以下实例进行详细地说明。
实例1：乳酰乳酸镁的制备以及热解。
将二水合乳酸镁(
MG)在大气压下在185℃下在4小时的过程中脱水。将20.2g生成的无水物与22.5g的80％的乳酸(PURAC FCC80)充分相混合(研钵)。使该均匀的并且相当流动性的混合物在110℃下反应2.5小时，这导致了完全的凝固。
将20.82g的这种固体引入一台
玻璃烘箱B-585的锅炉中，在大气压下加热至100℃(1小时)、120℃(1小时)、160℃(40分钟)，并且然后在6毫巴下加热至160℃(1小时)。与该锅炉成直线的2个分开的容器中收集了两部分的凝结物，在最靠近该锅炉的容器中的那部分是1.51g的一种透明的油状液体(F1)(通过RMN进行分析)，同时在最一个容器中收集的那部分(4.37g)被假定为主要是水并且没有进行分析。
将这些浓缩物收集容器用干净的容器代替，并且在6毫巴下蒸馏持续2.7小时，同时将该锅炉的设定点缓慢地从170℃增大至280℃。
收集了2.19g的固体(F2)并且通过RMN进行分析。
在该锅炉中的白色固体残余物总计为10.09g(因此已经发生了10.73g的重量损失)。
所收集的分析结果(按重量计％)如下：
F1：3％的LD、7％的乳酸(LA)的二聚体、90％的LA
F2：88％的LD、5％的LA二聚体、7％的LA
这些分析结果可以解释如下：
a.-在大气压下高达160℃下通过该无水物与由乳酸带入的水之间的反应来生产二水合乳酰乳酸镁。
b.-将压力在160℃下减少至6毫巴导致了游离水的蒸馏。
c.-在真空下将温度逐渐增大到280℃致使该水合的乳酰乳酸镁脱水并且导致其分解为氢氧化镁和丙交酯，前者保留在锅炉中而后者主要被凝结在F2中。
Claims (13)
1.一种用于合成α-羟酸的环二酯的方法，包括以下步骤：
-将对应的α-羟酸的碱土盐与所述α-羟酸和水进行混合；
-将混合物通过蒸发-结晶进行处理，这样使得所述对应的α-羟酸的线性二聚体的碱土盐的水合物产生沉淀；
-将水合的盐进行脱水以得到对应的无水盐；以及
-将所述无水盐热解，从而释放出所述对应的α-羟酸的环二酯并且作为固体残余物留下碱土氢氧化物。
2.根据以上权利要求所述的方法，其中将所述碱土氢氧化物加入包含糖和细菌的反应介质中，这样使得通过发酵生成所述α-羟酸对应的碱土盐。
3.根据以上权利要求中任何一项所述的方法，其中所述α-羟酸选自乳酸、乙醇酸、戊二酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸以及酒石酸。
4.根据以上权利要求中任何一项所述的方法，其中碱土金属选自Mg、Ca、Zn、Al以及Fe。
5.根据以上权利要求中任何一项所述的方法，其中唯一的主要反应物是所述碱土盐的水溶液。
6.根据以上权利要求所述的方法，其中将所述溶液通过蒸发进行浓缩。
7.根据以上权利要求所述的方法，其中将所述浓缩的溶液的一半进行冷却，这样使得所述对应的α-羟酸的碱土盐的水合物产生沉淀。
8.根据以上权利要求所述的方法，其中将所述水合的盐从母液中分离出来，并且进一步脱水以得到所述对应的无水盐。
9.根据以上权利要求所述的方法，其中将所述无水盐在温和的温度下在水蒸气的存在下热解，从而释放出所述α-羟酸并且作为固体残余物留下所述碱土氢氧化物。
10.根据权利要求7至9中任何一项所述的方法：
-其中所述α-羟酸为蒸气形式，吸收在权利要求7的浓缩的溶液的第二半中，并且通过蒸发-结晶进行处理，这样使得所述对应的α-羟酸的线性二聚体的碱土盐的水合物产生沉淀；
-其中将所述水合物从其母液中分离出来，并且进一步脱水以得到对应的无水盐；
-其中将所述无水盐在温和的温度下热解，从而作为蒸气释放所述对应的α-羟酸的环二酯并且作为固体残余物留下所述碱土氢氧化物。
11.根据以上权利要求所述的方法，其中将所述碱土氢氧化物再循环至发酵罐中或α-羟酸中和反应器中。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中将α-羟酸的环二酯的蒸气进行凝结并且通过发汗进行原位纯化，杂质主要通过蒸发去除。
13.根据权利要求7至9中任何一项所述的方法：
-其中所述α-羟酸为液体或固体形式，是通过蒸馏或液体萃取从所述固体残余物中分离出来的并且然后与权利要求7的浓缩的溶液的第二半进行反应，并且通过蒸发-结晶进行处理，这样使得所述对应的α-羟酸的线性二聚体的碱土盐的水合物产生沉淀；
-其中将所述水合物从其母液中分离出来，并且进一步脱水以得到对应的无水盐；
-其中将所述无水盐在温和的温度下热解，以得到所述对应的α-羟酸的环二酯，所述环二酯作为固体或液体夹带在作为固体残余物的碱土金属氢氧化物中；以及
-其中将所述二酯从所述固体残余物中通过一个或多个液-固萃取步骤分离出来，继之从溶液中蒸馏或结晶出来。
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