CN101925352B - 包含烟碱型激动剂的组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含用于治疗例如神经系统障碍的烟碱型激动剂的组合物和方法，具体地讲，涉及包含烟碱型激动剂(例如烟碱)和烟碱性乙酰胆碱受体减敏抑制剂(例如奥匹哌醇)的联合疗法。

Description

包含烟碱型激动剂的组合物及其使用方法
发明领域
概言之，本发明涉及治疗和/或控制响应烟碱型激动剂的给予的疾病、障碍或成瘾的组合物和方法，具体地讲，涉及用于治疗中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)障碍、疾病和病症的组合物和联合疗法，所述组合物和联合疗法包括烟碱型激动剂以及烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)减敏抑制剂(desensitizationinhibitor)。这种烟碱型激动剂与nAChR减敏抑制剂的组合使烟碱型激动剂更有效并延长其作用持续时间。
发明背景
烟碱ACh受体(nAChR)包含存在于中枢(CNS)和周围(PNS)神经系统中以及横纹肌中的一类五聚体(包含5个亚基)配体-门控离子通道。神经系统中的nAChR和周围神经元中存在的那些在结构(亚基组成)和功能方面不同于横纹肌中存在的nAChR。尽管横纹肌受体含有2个α亚基(α1)和1个β亚基(β1)、1个γ亚基和1个δ亚基(或1个ε亚基)，但神经nAChR却仅由α(α2亚型至α10亚型中的至少2个亚基)和β(通常是β2亚型至β4亚型中的3个亚基)组成。神经nAChR的α亚基(α2至α10)的氨基酸序列由糖脂区(其含有Ach结合位点和4个跨膜疏水区)组成。神经β亚基(β2至β4)没有相邻胱氨酸对，其存在于α亚基配体-结合区中。
概括地讲，2分子Ach与各自的受体α-亚基结合并在所有受体亚基中诱导构象变化，导致Na+/K+通道打开，引起局部去极化。局部去极化可发展成为动作电位，当与神经肌肉接头的若干受体动作总合时，导致生理反应例如肌肉收缩。在静息时，烟碱受体对Ach具有相对低的亲和性。当结合第一个Ach分子之后，对乙酰胆碱的亲和力增加(通过变构机制，其增加另一Ach分子与其它α亚基结合的可能性)。当延长对Ach的暴露和在例如高浓度的该神经递质下时，尽管例如Ach对受体的亲和力增加，受体通道可关闭并且受体可随后减敏。
nAChR的变构过渡态模型至少包括静息态、活化态和“减敏”关闭通道态。不同nAChR配体可以有区别地使它们能优先结合的构象态稳定。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱首先稳定活化态，再稳定减敏态。
nAChR涉及体温调节、认知、注意力等多种脑功能的调节。因此，很可能，用烟碱或者能直接或间接活化nAChR的药物进行治疗可为减轻认知功能障碍(cognitivedysfunction)例如阿尔茨海默(Alzheimer)型痴呆、精神分裂症相关的认知减退、注意力缺乏例如在注意力缺陷障碍(ADHD)中提供有益效果。烟碱也已经显示出具有神经保护性，并且已经报道吸烟与帕金森病(Parkinson’sdisease)和阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)等神经变性性疾病的发展之间的负相关性。另外，烟碱也用于停止吸烟。
在过去几年里，多个研究小组集中在选择性烟碱型激动剂的开发上。烟碱型激动剂可用于治疗多种神经障碍，包括阿尔茨海默病、帕金森病和慢性疼痛。例如，已经知道烟碱型激动剂例如地棘蛙素、epiboxidine、ABT-418、ABT-594和SIB-1508(阿替克林)具有镇痛性，表明nAChR可用作新镇痛药的靶标。
nAChR的快速减敏可使烟碱和直接或间接活化烟碱受体的其它药物作为治疗性药物失效。另外，烟碱型激动剂可因无竞争性阻断(开放-通道阻断)而失效。此外，延长的活化看来能诱导长期持续的受体失活。希望发现这样的药物：所述药物能延迟受体减敏，因而延长烟碱型激动剂的积极效果或使它们在重复给药期间更有效。
发明概述
本发明一方面涉及包含至少一种烟碱型激动剂以及至少一种nAChR减敏抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物。
任何烟碱型激动剂，无论是直接还是间接的烟碱型激动剂，都可用于本发明的组合物，例如，直接烟碱型激动剂例如但不限于烟碱、烟碱代谢物、十烃溴铵、地棘蛙素、洛贝林、伐尼克兰、epiboxidine、epiquinamide；ABT418，即(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异唑，(-)-烟碱的一种异唑类似物，它是α4β2nAChR激动剂；ABT-594，地棘蛙素的一种氮杂环丁烷衍生物；ABT-894；DMXB-A，即3-(2，4-二甲氧基亚苄基)-新烟碱(anabaseine)(也称为GTS-21)，一种α7-nAChR选择性激动剂；SIB-1508(阿替克林)；和RJR2403(间烟碱)，及其药学上可接受的盐和异构体。本发明所涵盖的活性烟碱代谢物的实例包括可铁宁、降烟碱、降可铁宁(norcotinine)、烟碱N-氧化物、可铁宁N-氧化物、3-羟基-可铁宁、5-羟基-可铁宁及其药学上可接受的盐。烟碱盐的实例包括烟碱柠檬酸盐和烟碱马来酸盐。在一个优选的实施方案中，烟碱型激动剂是烟碱或其药学上可接受的盐或N-氧化物。间接烟碱型激动剂的实例是可逆的胆碱酯酶抑制剂(例如毒扁豆碱、多萘哌齐、他克林、利凡斯的明、吡啶斯的明、新斯的明等)和不可逆的胆碱酯酶抑制剂(例如二乙氧磷酰硫胆碱(echothiophate))。间接烟碱型激动剂可单独使用或与直接烟碱型激动剂组合。
可用于本发明组合物的示例性nAChR减敏抑制剂包括但不限于离子通道抑制剂、钠通道抑制剂、钾通道抑制剂、钙通道抑制剂、β阻滞剂、σ受体拮抗剂、去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、毒蕈碱激动剂、腺苷拮抗剂、κ-阿片类激动剂、多巴胺和/或5-羟色胺受体拮抗剂、神经类固醇、σ1受体激动剂和加兰他敏(一种乙酰胆碱酯酶抑制剂)。
离子通道抑制剂的实例包括利多卡因和甲哌卡因；钠通道抑制剂的实例包括苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、美西律、妥卡尼、氟卡尼、普罗帕酮；钾通道抑制剂的实例包括nibetan、索他洛尔、胺碘酮、溴苄胺；钙通道抑制剂的实例包括维拉帕米、地尔硫β阻滞剂的实例包括普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、美托洛尔；σ受体拮抗剂的实例包括奥匹哌醇、林卡唑；NE重摄取抑制剂的实例包括度硫平、洛非帕明、去甲替林、普罗替林；选择性5-羟色胺重摄取抑制剂的实例包括氯米帕明；毒蕈碱激动剂的实例包括McN-A-343、槟榔碱、西维美林(AF-102B)、AF-150和AF-267B；腺苷拮抗剂的实例包括咖啡因；κ-阿片类激动剂的实例包括可待因或喷他佐辛；多巴胺和/或5-羟色胺受体拮抗剂的实例包括氯氮平、DHA或quetipine；神经类固醇的实例包括alphaxolone、米那索龙；σ1受体激动剂的实例包括喷他佐辛)。在优选的实施方案中，nAChR减敏抑制剂可选自奥匹哌醇、McN-A-343、加兰他敏、利多卡因和氯米帕明、或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。其它nAChR减敏抑制剂可包括曲唑酮、诺氟西汀、氟西汀或齐美定。
在某些实施方案中，药物组合物可包含烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂，烟碱型激动剂∶nAChR减敏抑制剂的重量比为约1∶2至约1∶100，或约1∶5至约1∶20，例如约1∶14。
本发明所涵盖的组合物还可包含药学上可接受的载体。在一个实施方案中，药学上可接受的载体适于透皮或局部给予。
在优选的实施方案中，烟碱型激动剂是烟碱、其异构体、药学上可接受的盐或N-氧化物，nAChR减敏抑制剂是奥匹哌醇、McN-A-343、利多卡因、加兰他敏或氯米帕明、或其药学上可接受的盐或前体药物。在一个更优选的实施方案中，提供的药物组合物包含：a)烟碱或其药学上可接受的盐或N-氧化物，和b)奥匹哌醇或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
本发明所涵盖的组合物可适于以下任一种：口服、胃肠外、经皮、粘膜、透皮或吸入给药，并且可呈以下形式：口香糖、扁囊剂、薄膜、透皮贴剂、胶囊剂、片剂或鼻腔喷雾剂。
例如，本文提供包含组合物的透皮贴剂，所述组合物包含烟碱、奥匹哌醇和适于透皮或局部给药的药学上可接受的载体，其中所述载体可包含皮肤渗透增强剂。可配制这样的透皮贴剂，为患者提供烟碱和奥匹哌醇的基本连续递送。
本文还提供控释组合物，用于递送包含烟碱、奥匹哌醇和药学上可接受的载体的组合物，所述载体能以预定递送速率将组合物递送给患者，例如其中预定递送速率在至少12小时、至少1天、至少3天或至少7天(1周)的时间中是基本连续的。
本发明的药物组合物可用于阻止或减少nAChR向“减敏”关闭通道状态转换，所述“减敏”关闭通道状态通常发生在对例如烟碱型激动剂的延长的暴露之后。组合物可用于治疗神经系统障碍、疾病或病症例如CNS和PNS障碍、疾病或病症。在一个实施方案中，组合物可用于治疗认知功能障碍(cognitivedysfunction)或认知障碍(cognitivedisorder)。在某些其它实施方案中，组合物可用于治疗CNS障碍，包括但不限于焦虑症、抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、血管性痴呆、雷维小体病(Lewybodydisease)、创伤后痴呆、皮克病(Pick′sdisease)、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Jakob-Creutzfelddisease)、药物成瘾例如烟碱成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾和可卡因成瘾、强迫症(obsessivedisorder)、强迫性障碍(compulsivedisorder)、冲动控制障碍、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的神经病症、痛觉缺失(analegesia)和亨廷顿舞蹈病(Huntington’sdisease)。在某些其它实施方案中，组合物可用于治疗PNS障碍，包括但不限于包括单神经病和多发性神经病在内的神经病，例如腕管综合征、格林巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)、面神经麻痹(或贝尔麻痹(Bell’spalsy))、感染因子所致神经病、或糖尿病性神经病、淀粉样蛋白性神经病和/或臂丛神经病。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物可用于治疗或抑制烟草或烟碱的依赖或使用，因而导致停止吸烟。
本发明组合物的给予可为随后将烟碱型激动剂给予患者提供效果，这与使用由单独给予烟碱型激动剂构成的治疗方法的烟碱型激动剂的随后给予相比，实质上更具有治疗有效性(Administrationofacompositionoftheinventionmayprovideforaneffectofasubsequentadministrationofthenicotinicagonisttoapatientthatissubstantiallymoretherapeuticallyeffectiveascomparedtoasubsequentadministrationofanicotinicagonistusingamethodfortreatmentconsistingofadministeringanicotinicagonistalone.)。另外或独立地，与单独将烟碱型激动剂给予患者相比，所公开的组合物可在所述nAChR减敏抑制剂的共同给予之后为烟碱型激动剂提供实质上的延长效果。例如，在共同给予nAChR减敏抑制剂之后，烟碱型激动剂的效果是单独将烟碱型激动剂给予患者效果的约2倍。在某些实施方案中，nAChR减敏抑制剂可减少所述烟碱型激动剂减敏至少达约3小时，至少约12小时，或至少约1天，至少约3天或更长时间。
烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂可在同一剂型中共同给予，或在分开的剂型(例如不同剂型)中给予。在某些实施方案中，烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂可序贯给予或者可以依次给予，其间隔时间为约10分钟至约4小时，或约10分钟至约12小时，或10分钟至约24小时或更长时间。本文涵盖如下实施方案：烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂各自通过选自以下的制剂来给予：口服、胃肠外、粘膜、吸入和透皮制剂或其组合，例如，烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂可呈口香糖、扁囊剂、薄膜、透皮贴剂、胶囊剂、片剂、锭剂或鼻腔喷雾剂的形式共同给予。例如，烟碱型激动剂可经透皮给予，nAChR减敏抑制剂可经口服或可经透皮给予。
在某些实施方案中，所涵盖的组合物包含烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂，其各自以基本连续方式给予至少12小时、至少1天、至少3天或至少一周的时间。例如，在一个实施方案中，烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂可在一付透皮贴剂中给予。在另一个实施方案中，烟碱型激动剂可在第一透皮贴剂中递送，而nAChR减敏抑制剂在第二透皮贴剂中给予。
依据本发明，烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂的给予可重复若干次，例如在先前给予所涵盖的联合疗法的约1天内，或约2天内。
在某些实施方案中，日剂量可包含约5mg/天至约21mg/天的烟碱和/或约50mg/天至约150mg/天或约50mg至约200mg的奥匹哌醇。这样，烟碱型激动剂可在至少约1天、或至少约3天或更长时间内有效。
本发明还包括药盒，所述药盒包含：a)包含烟碱型激动剂的药物组合物，所述烟碱型激动剂优选烟碱、其异构体、药学上可接受的盐或N-氧化物，b)包含nAChR减敏抑制剂的药物组合物，所述抑制剂优选奥匹哌醇、其药学上可接受的盐、酯或前体药物，和c)给予所述组合物用于治疗CNS或PNS疾病、障碍或病症和用于诱导吸烟停止的说明书插页。在一个优选的实施方案中，药盒含有呈透皮贴剂形式的所述组合物。为了该目的，本发明也提供包含奥匹哌醇的透皮贴剂。
另一方面，本发明提供用于治疗CNS或PNS疾病、障碍或病症或用于诱导吸烟停止的烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂的组合。
再一方面，本发明涉及烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂的组合在制备用于治疗CNS或PNS疾病、障碍或病症或诱导吸烟停止的药物组合物中的用途。
还一方面，本发明涉及阻止或减少nAChR向“减敏”关闭通道状态转换的方法，所述“减敏”关闭通道状态通常发生在对例如烟碱型激动剂的延长的暴露之后。在该方面，本发明涉及用于神经系统障碍的方法，所述神经系统障碍例如如上定义的中枢神经系统障碍或周围神经系统障碍，所述方法包括将治疗有效量的烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂共同给予有需要的患者。
附图简述
图1描绘了在用以下来治疗的人成神经细胞瘤细胞中，奥匹哌醇对烟碱诱导的钙摄取的效果：(1).单独使用含有45Ca2+的生长培养基(DMEM)(不含任何添加剂)；(2).使用50μM烟碱的与(1)相同的培养基；(3).使用50μM烟碱+10μM奥匹哌醇的与(1)相同的培养基；(4).与(2)一样，但在将细胞使用50μM烟碱预孵育15分钟之后；和(5).与(2)一样，但在将细胞使用50μM烟碱+10μM奥匹哌醇预孵育15分钟之后。用DMEM洗涤细胞之后，测定胞内45Ca2+的放射性并表示为每分钟衰变数(DPM)。
图2描绘了使用豚鼠回肠制备物实验的奥匹哌醇对烟碱诱导的平滑肌收缩的效果，其中肌肉收缩用添加以下物质所导致的收缩百分率来表示：(1)25μM烟碱；(2)在10μM奥匹哌醇存在下的25μM烟碱；(3)与(1)相同，但在用25μM烟碱刺激肌肉一次之后；和(4)与(1)相同，但在10μM奥匹哌醇存在下，用25μM烟碱刺激肌肉一次之后。Opi＝奥匹哌醇，Nic＝烟碱。
图3A-3B描绘了奥匹哌醇(20mg/kg)对大鼠中的烟碱(2mg/kg)诱导的低体温的效果。图3A：各点是至少5只大鼠的与零时(第一次注射之前)所测体温相比的体温变化的平均值±S.E.M.。图3B显示与临注射之前所测体温相比的最大体温变化的平均值±S.E.M.的柱形图。D＝天。注射(Inj)烟碱(实心圆形)、奥匹哌醇(三角形)和烟碱+奥匹哌醇(实心方形)。
图4A-4B描述了奥匹哌醇(Opi)(20mg/kg)或加兰他敏(Gal)(5mg/kg)对烟碱(Nic)(2mg/kg)诱导的低体温的效果。图4A：各点是至少5只大鼠的与零时(第一次注射之前)所测体温相比的体温变化的平均值。4B柱形图表示与临注射之前所测体温相比的最大体温变化的平均值±S.E.M.。
图5A-C描述了通过对大鼠在高架十字迷宫(elevatedplusmaze)中的表现而评价的奥匹哌醇(10mg/kg)或加兰他敏(5mg/kg)与烟碱(0.5mg/kg或2mg/kg)在大鼠中对焦虑症的效果。柱形图表示在开放臂(openarm)中所花费时间的平均值±S.E.M.。5A：低剂量烟碱(0.5mg/kg)的结果；5B：高剂量烟碱(2mg/kg)的结果；5C：使用高剂量和低剂量烟碱的加兰他敏与奥匹哌醇之间的比较。
图6描述了在大鼠大脑皮质中，奥匹哌醇(10mg/kg)和烟碱(0.5mg/kg)对脑源性神经营养因子(BDNF)mRNA表达的效果。
图7描述了氯米帕明(30mg/kg)在大鼠中对烟碱(2mg/kg)诱导的低体温的效果。
图8A-B描述了利多卡因(15mg/kg)在大鼠中对烟碱(2mg/kg)诱导的低体温的效果。在2天时间内注射药物：第1天(8A)和第2天(8B)。
发明详述
定义
为了方便起见，将本说明书、实施例和所附权利要求书所用的某些术语收集在本小节中。
术语“载体”是指随着所提出的试剂或治疗药共同给予的稀释剂、辅助剂、赋形剂或溶媒。药物组合物中的载体可包含粘合剂，例如微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮或聚乙烯吡咯酮)、西黄蓍胶、明胶、淀粉、乳糖或乳糖一水合物；崩解剂，例如海藻酸、玉米淀粉等；润滑剂或表面活性剂，例如硬脂酸镁或月桂基硫酸钠；助流剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；和/或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味香料。
本文所用的术语“联合疗法”是指共同给予烟碱型激动剂(例如烟碱)和烟碱性乙酰胆碱受体减敏抑制剂(例如奥匹哌醇)作为部分具体治疗方案，所述方案旨在由这些治疗药的共同作用来提供有益疗效。应当知道，本发明也设想在联合疗法中使用一种或多种烟碱型激动剂和一种或多种nAChR减敏抑制剂。组合的有益效果包括但不限于治疗药组合所导致的药代动力学或药效学的共同作用。通常在指定的时间周期(通常几周、几月或几年，取决于所选组合)内联合给予这些治疗药。联合疗法包括以序贯方式给予多种治疗药(也就是说，其中各治疗药在不同时间给予)，以及以基本同时的方式给予这些治疗药，或所述治疗药中的至少2种。可通过例如将具有各治疗药的固定比率的单个片剂或胶囊剂，或将每种治疗药的单个胶囊剂或片剂联合给予受试者，来完成基本同时给予。每种治疗药的序贯地给予或基本同时给予可通过包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收的任何合适途径来完成。治疗药，例如烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂，可通过相同途径或不同途径给予。例如，所选组合中的第一治疗药可透皮给予，而组合中的其它治疗药可经口服给予。或者，例如，两种治疗药可都经口服给予或两种可都透皮给予。
联合疗法也包括与其它生物活性成分和非药物疗法的进一步组合的如上所述的治疗药的给予。当联合疗法还包括非药物治疗时，可在任何合适时间进行非药物治疗，只要能达到治疗药和非药物治疗组合的共同作用的有益疗效。例如，在合适情况下，当从治疗药的给予中临时撤去非药物治疗，也许撤去几天或甚至几周时，仍然可达到有益疗效。
可将组合的成分同时或序贯给予患者。可以理解，所述成分可存在于同一药学上可接受的载体中，并因此同时给予。或者，活性成分可存在于可以同时或序贯给予的单独的药物载体中，例如常规口服剂型。
本文所用的术语“连续地”是指药物的递送基本是缓慢和基本不间断地进行例如2、3、8、12小时或更多小时或甚至1、2、3、5、7或10天或更多天。在某些实施方案中，术语连续地是指与推注单次或多次剂量相比，药物和试剂的递送实质上更长久。为了该目的，本发明的透皮贴剂是合适的。
术语“个体”、“患者”或“受试者”在本文中可替换使用并且包括任何哺乳动物，包括动物，例如灵长类，例如人和其它动物，例如狗、猫、猪、牛、羊和马。可将本发明的化合物给予哺乳动物，例如人，但也可给予其它哺乳动物，例如需要兽医治疗的动物，例如家养动物(例如狗、猫等)、农畜(例如牛、羊、猪、马等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。
本文所用的术语“烟碱型激动剂”是指“直接烟碱型激动剂”和“间接烟碱型激动剂”。直接烟碱型激动剂是至少部分结合和/或直接活化烟碱性胆碱能受体(包括神经节后烟碱受体)、PNS中的神经效应器接点和/或CNS中的烟碱受体的试剂。直接烟碱型激动剂的实例包括但不限于烟碱和能充分或至少部分结合烟碱受体并提供药理学效应的其它化合物。该术语包括如上所述的化合物。另外，它也包括天然存在的化合物(包括但不限于小分子、多肽、肽等，尤其是天然存在的植物生物碱等)、内源性配体(例如从天然来源中纯化的、重组产生的或合成的，并且还包括所述内源性配体的衍生物和变异体)、和合成产生的化合物(例如小分子、肽等)。间接烟碱型激动剂是能增加Ach水平并因此间接活化nAChR的试剂，包括能抑制水解Ach的酶的物质，例如胆碱酯酶抑制剂，例如可逆的胆碱酯酶抑制剂(例如毒扁豆碱、多萘哌齐、他克林、利凡斯的明、吡啶斯的明、新斯的明等)和不可逆的胆碱酯酶抑制剂(例如二乙氧磷酰硫胆碱)。
术语“烟碱”是指被称为烟碱的天然存在的生物碱，化学名称为S-3-(1-甲基-2-吡咯烷基)吡啶，其可以从自然界分离和纯化或以任何方式经人工产生。该术语也包括烟碱代谢物和衍生物和类似化合物，例如可铁宁、降可铁宁、降烟碱、烟碱N-氧化物、可铁宁N-氧化物、3-羟基可铁宁和5-羟基可铁宁及其药学上可接受的盐，例如含有药理学上可接受的阴离子的通常存在的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑酸盐和双羟萘酸盐、及其N-氧化物、酯或前体药物。
术语“烟碱性乙酰胆碱受体减敏抑制剂”或“nAChR减敏抑制剂”是指至少能部分减少、抑制或延迟烟碱性乙酰胆碱受体的减敏的试剂，例如至少能部分减少因将烟碱重复(例如2次或更多次剂量)给予患者所引起的减敏的试剂。这样的nAChR减敏抑制剂可将nAChR减敏从轻微减少削弱为完全抑制(即在首次应用烟碱型激动剂与随后重复应用所述激动剂之间，烟碱作用没有明显减少)。
术语“治疗有效的”是指的活性成分单独或与另一活性剂联合使用时引发研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所寻求的生物反应或药物反应的能力。
术语“治疗有效量”包括可引发研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所寻求的生物反应或药物反应的活性成分或活性成分组合的量。本发明化合物以有效治疗CNS或PNS障碍的量来给予。或者，活性成分的治疗有效量是达到想要的治疗效果和/或预防效果所需的化合物的量，例如导致预防或减少病症相关症状(例如达到终点(tomeetanend-point))的活性成分的量。
术语“认知障碍(cognitivedisorder)”或“认知功能障碍(cognitivedysfunction)”是指使患者思考困难的精神状态，其症状通常表现为注意力、感知、推理、记忆和判断的减退。一类认知障碍是痴呆，其特征是包括记忆、语言和判断在内的多种认知能力的逐渐减退。记忆缺陷和痴呆状态可由以下疾病引起或与之相关：神经变性性疾病或神经病、障碍或病症例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、雷维小体病、皮克病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、多发性硬化、焦虑症、抑郁症、精神分裂症、边缘叶脑炎、正常压力脑积水、年龄相关的记忆力减退；中风所致脑损伤、脑损伤和血管性痴呆；感染性疾病例如神经梅毒、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、真菌感染、结核病；药物中毒例如酒精成瘾、烟碱成瘾、大麻成瘾和可卡因成瘾或重金属暴露。注意力不集中症(ADD)和注意力缺陷障碍(ADHD)是同时在儿童和成人中都发现的认知障碍类型。
本文所用的术语“治疗”是指治疗疾病、障碍或病症，或改善、减轻、减少或抑制疾病症状，或减缓或终止疾病进程。因此，在某些实施方案中，给予本发明的组合物或组合可改善、减轻或减少与上述疾病、障碍和病症相关的痴呆的认知障碍症状。
术语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指当适当地给予动物或人时不产生不良反应、过敏反应或其它不想要的反应的分子实体和组合物。术语“药学上可接受的载体”包括任何和全部溶剂、分散介质、包衣、抗菌药和抗真菌药、等张剂和吸收延迟剂等。这些介质和试剂在药用活性物质中的用途是本领域众所周知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容之外，其在治疗组合物中的用途都包括在内。补充的活性成分也可掺入到组合物中。
可通过常规化学方法，例如从含有碱性或酸性部分的母体化合物，合成所公开化合物的药学上可接受的盐。通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式在水或有机溶剂或这两者的混合物中与化学计量的合适碱或酸发生反应，以制备所述盐；通常，非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的列表可参见Remington’sPharmaceuticalSciences，第20版，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD，2000，第704页。
术语“前体药物”是指在体内转化而得到所公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物。可通过不同机制例如通过在血液中水解而发生转化。例如，如果nAChR减敏抑制剂、或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前体药物可包括用例如以下基团取代酸基团的氢原子而形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、含4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、含5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、含3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、含4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基-氧基)乙基、含5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、含3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、含4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
同样，如果烟碱型激动剂或nAChR减敏抑制剂含有醇官能团，前体药物可通过用例如以下基团取代醇基团的氢原子而形成：(C1-C6)烷酰基-氧基甲基、1-(C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-(C1-C6)烷酰氧基)乙基(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基-酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团是由碳水化合物的半缩醛形式除去羟基而得来的)。
如果nAChR减敏抑制剂或烟碱型激动剂包含氨基官能团，则前体药物可通过用例如以下基团取代氨基的氢原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基或R-羰基是天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基-天然的α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-(C1-C6)烷基氨基烷基或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为一-N-(C1-C6)烷基氨基或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基)、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
术语“透皮递送”是指药物跨越皮肤而递送，通常无需破坏皮肤就可完成。
方法
本文提供了使用所公开的组合物或制剂治疗CNS和PNS疾病、障碍或病症的方法。在某些实施方案中，所公开的方法向患者提供例如在第一次给予烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂之后、随后的烟碱型激动剂给予的效果，这与例如由使用单独将烟碱型激动剂第一次给予所述患者而构成的治疗方法的烟碱型激动剂或烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂的随后给予相比，实质上更具有治疗有效性。例如，在某些实施方案中，所公开组合的nAChR减敏抑制剂可减少所给予烟碱型激动剂减敏至少达约3小时，至少约6小时，至少约12小时，或至少约1天、2天、3天，或约1周或更长时间。
在另一个实施方案中，例如，与通过单独将烟碱型激动剂给予患者所达到的烟碱效果相比，方法在对上述患者的上述共同给予之后提供实质上延长的烟碱型激动剂效果。例如，在共同给予之后，所公开的方法可提供比单独给予烟碱型激动剂的有效性延长例如1.5倍、2倍或甚至3倍的烟碱型激动剂效果。
所公开的方法包括例如联合疗法，所述疗法可通过将烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂共同给予患者而达到。烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂可按照以下方式给予：(i)给予单个剂型或组合物，(ii)作为单独的剂型或药物组合物同时给予，(iii)作为单独的剂型序贯给予，先给予烟碱型激动剂，再给予nAChR减敏抑制剂，或先给予nAChR减敏抑制剂，再给予烟碱抑制剂，(iv)依次给予，间隔例如约10分钟至约4小时，约1-4小时，约1-8小时，约1小时至约12小时或24小时或更多小时或更长时间，或(v)单独给予，再组合给予。本文所公开的方法可在其它给药方案之前、期间或之后发生，所述方案可包括例如烟碱型激动剂、nAChR减敏抑制剂和其它例如用于治疗CNS或PNS疾病、障碍或病症的药物。
例如，在某些实施方案中，可在给予烟碱型激动剂之前、同时或紧接其后给予nAChR减敏抑制剂。在一个实施方案中，nAChR减敏抑制剂可与烟碱型激动剂同时给予，例如在同一组合物中。例如，在一个实施方案中，nAChR减敏抑制剂可经口服给予，而烟碱型激动剂透皮给予。例如，烟碱的给予不太适合口服递送，因为它可例如引起不可接受的不良事件，和/或可从消化道吸收到门静脉血中并被肝脏迅速降解。然而，在某些实施方案中，nAChR减敏抑制剂可与烟碱型激动剂一起在这样的剂型中给予：所述剂型经由通过粘膜或皮肤的吸收而将烟碱型激动剂递送到体循环中，所述剂型包括例如口香糖、薄膜(例如口腔溶解的薄膜)、扁囊剂、透皮贴剂、胶囊剂、片剂、锭剂、鼻腔喷雾剂和口腔吸入装置。
或者，烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂可局部或透皮(例如通过透皮贴剂)给予患者。例如，nAChR减敏抑制剂和/或烟碱型激动剂可通过例如透皮贴剂和/或通过持续释放组合物基本连续地给予患者。例如，烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂可通过一付透皮贴剂(例如基本连续地)给予，或烟碱型激动剂可在第一透皮贴剂中给予，而nAChR减敏抑制剂在第二透皮贴剂中给予，所述第二透皮贴剂不同于第一贴剂(例如这两者可通过两个贴剂基本连续给予，或第一贴剂可具有与第二贴剂不同的递送速率，和/或第一贴剂可具有与第二贴剂不同的表面积)。在一个实施方案中，第一贴剂可位于患者的某一部位，而第二贴剂可位于另一部位，所述部位基本在第一贴剂附近或者在与第一贴剂基本不同的部位。
在另一个实施方案中，烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂可以基本连续方式给予患者，例如在1天、3天、1周、10天或更长时间中提供基本稳定的量。在另一个实施方案中，所公开的方法还可包括再次给予患者治疗有效量的烟碱型激动剂和AChR减敏抑制剂，例如，在先前给予的约12小时、1天、2天或更长时间内。
在某些实施方案中，以逐步升高的剂量给予烟碱型激动剂。这样的逐步升高的剂量可包括第1剂量水平和第2剂量水平。在其它实施方案中，逐步升高的剂量可包括至少第1剂量水平、第2剂量水平和第3剂量水平，并任选第4、第5或第6剂量水平。当与烟碱型激动剂联合给予时，可以一个剂量水平提供烟碱性乙酰胆碱受体减敏抑制剂，或以逐步升高的剂量给予烟碱性乙酰胆碱受体减敏抑制剂。
可将第1、第2、第3或更多剂量水平以约2天至约6个月或更长时间的持续时间给予患者。例如，第1、第2和/或第3剂量水平可各自给予患者达约1周至约26周，或约1周至约12周，或约1周至约4周。或者，第1、第2和/或第3剂量水平可给予患者达约2天至约40天或至约6个月。
可以以治疗有效量给予烟碱型激动剂。在某些实施方案中，所涵盖的治疗有效量的烟碱型激动剂，尽管在单一疗法中使用时无效，但当以本文所公开的组合使用时是有效的。
本文所涵盖的、并包括给予患者所公开的组合物或剂型或联合疗法的示例性方法包括治疗以下疾病的方法：CNS或PNS疾病、障碍和病症，例如认知障碍或功能障碍、焦虑症、抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、血管性痴呆、雷维小体病、创伤后痴呆、皮克病、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、烟碱成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾、可卡因成瘾、强迫症(obsessivedisorder)、强迫性障碍(compulsivedisorder)、冲动控制障碍、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的神经学病症、衰老和/或亨廷顿舞蹈病。在另一个实施方案中，提供了用于控制和/或治疗患者疼痛的方法。在某些实施方案中，涵盖了治疗认知障碍或功能障碍的方法，所述方法包括给予患者所公开的组合物或剂型，例如，用于治疗以下疾病的方法：痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、或烟碱成瘾或其它成瘾。在一个实施方案中，也提供了用于治疗和/或改善轻度认知减退的方法，例如阿尔茨海默病早期患者。
在某些实施方案中，本发明提供用于吸烟停止的方法，所述方法包括给予吸烟者所公开的组合物，例如包含烟碱和能够减少由烟碱引起的nAChR减敏的化合物的组合物。在其它实施方案中，本文提供了用于治疗以下疾病的方法：焦虑症、抑郁症、腿多动综合征、图雷特综合征(Tourette′ssyndrome)、慢性抽动障碍或特发性震颤，所述方法包括给予患者所公开的组合物或剂型或联合疗法。也提供了用于治疗行为障碍例如强迫性障碍(compulsivedisorder)，例如强迫症(obsessive-compulsivedisorder)和/或广泛性焦虑障碍的方法。
也公开了用于延缓或改善帕金森病进程的方法，例如，一旦给药，烟碱型激动剂可作为神经保护剂，其中通过例如共同给予nAChR减敏抑制剂可增强其神经保护性效果。
在一个具体的实施方案中，公开了这样的方法：所述方法提供治疗或抑制烟草或烟碱依赖或使用，所述方法包括将所公开的组合物或剂型或联合疗法给予人。也提供了治疗对兴奋剂(例如烟碱、大麻或可卡因)的药物成瘾、依赖或耐受的方法，所述方法包括将组合物或剂型或联合疗法给予患者。
本文也提供了在患者中增加血流到缺血性组织中的方法，所述方法包括给予所公开的组合物或剂型或联合疗法，其能有效刺激血管生成和并增加血流到缺血性组织中。在一个实施方案中，本文涵盖了提供神经元保护的方法，例如保护其免遭氧化应激，或者提供这样的方法：例如用于延迟可能由缺血诱导的例如海马神经元的死亡。例如，在一个实施方案中，本发明提供了用于在具有中风危险或已经患有中风或其它血管病的患者中治疗和/或改善中风的方法。本文也提供了用于治疗和/或改善神经元死亡(例如运动神经元死亡)相关疾病例如肌萎缩性侧索硬化的方法。
本文也提供了用于治疗周围神经障碍的方法，所述周围神经障碍例如腕管综合征、格林巴利综合征、或糖尿病性神经病、淀粉样蛋白性神经病和/或臂丛神经病，所述方法包括给予所公开的化合物、联合疗法和/或剂型。
例如，提供了通过在用烟碱型激动剂治疗的个体中抑制或减少nAChR减敏而增加所述烟碱型激动剂的功效的方法，所述方法包括将治疗有效量的能减少nAChR减敏、因而增加烟碱型激动剂功效化合物共同给予个体。
在某些实施方案中，所公开的例如治疗CNS或PNS疾病、障碍或病症的方法还可包括给予并非nAChR的受体的减敏抑制剂。在某些实施方案中，例如，这类抑制剂可以与本文所公开的nAChR减敏抑制剂相同或不同。
在一个示例性的实施方案中，nAChR减敏抑制剂是三环抗抑郁药(例如奥匹哌醇或丙米嗪)或四环抗抑郁药(例如加兰他敏(一种四环生物碱)、米氮平或马普替林)。在另一个实施方案中，nAChR减敏抑制剂是McN-A-343，一种选择性活化某亚类毒蕈碱受体的药物。
组合物和制剂
本文提供的组合物可包含至少一种烟碱型激动剂、至少一种nAChR减敏抑制剂和药学上可接受的载体。在一个示例性的实施方案中，药物组合物包含烟碱和奥匹哌醇或其药学上可接受的盐、其酯和/或前体药物。在其它实施方案中，药物组合物可包含烟碱和加兰他敏、氯米帕明、利多卡因或McN-A-343。
在某些实施方案中，所公开的组合物可以如下比例包含烟碱型激动剂(例如烟碱)和nAChR减敏抑制剂(例如奥匹哌醇)：烟碱激动剂∶nAChR脱敏抑制剂的重量比为约1∶100至约100∶1，例如约1∶1至约1∶50，约1∶1至约1∶5，1∶5至约1∶50，约1∶5至约1∶20，或约1∶10至约1∶15，例如约1∶14，或约1∶13。
药物组合物可以呈任何合适的形式，包括供口服、胃肠外、经皮、粘膜或吸入给药的形式。在某些实施方案中，组合物可以下列形式给予：口香糖、扁囊剂、透皮贴剂、胶囊剂、片剂、锭剂或鼻腔喷雾剂。
对于局部给予，所公开的组合物可以下列形式给予：凝胶剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、喷雾剂、混悬剂、粉剂、分散剂、油膏剂和软膏剂。
在某些实施方案中，用于透皮递送的组合物是透皮软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂或其它透皮溶液或混悬剂。优选地，对于透皮递送，可使用透皮贴剂，其可以是粘合贴剂中的单层药物、粘合贴剂中的多层药物、贮库型贴剂、基质贴剂、微针贴剂或离子导入贴剂(其通常需要施加直流电)。例如，可以使用透皮递送系统(贴剂)，例如美国专利4,839,174所描述的透皮烟碱递送装置。透皮递送用组合物包括贴剂可包含本领域已知的皮肤渗透增强剂。在再一些实施方案中，透皮贴剂可用于持续释放。
在某些实施方案中，所公开的组合物可经口服给予。对于口服给予，活性成分可以呈固体剂型，例如按照常规方法用药学上可接受的赋形剂和载体制备的片剂(可吞服形式和可咀嚼形式这两者)、胶囊剂或软胶囊剂，所述赋形剂和载体例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素等)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠等)、润湿剂(例如月桂基硫酸钠)等。也可以通过本领域众所周知的方法给这类片剂包衣。另外，药物制剂也可以呈液体形式，例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂，或者可以是临用前用水和其它合适溶媒重配的药物产品形式。这类液体制剂可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂来制备，所述添加剂例如混悬剂(例如山梨醇糖浆剂、纤维素衍生物或氢化食用油脂)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水溶媒(例如杏仁油、油性酯或分级的植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
所公开的组合物可以呈如上所述的任何合适形式作为单剂量或多剂量给予，或者它们可以通过药物递送装置或持续释放组合物而基本连续给予。例如，持续释放组合物可包含下列赋形剂：聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(poly(lactide-co-glycolide))例如PLGA微粒；聚丙烯酸酯、乳胶、淀粉、纤维素、葡聚糖等、超分子生物载体，其包含非液体亲水核(例如交联多糖或寡糖)并任选包含两亲化合物(例如磷脂)的外层(参见例如US5,151,254、WO94/20078、WO/94/23701和WO96/06638)、生物可降解的微球体(例如聚乳酸酯聚乙醇酸酯(polyglycolate))(参见例如美国专利号4,897,268；5,075,109；5,928,647；5,811,128；5,820,883；5,853,763；5,814,344、5,407,609和5,942,252.)和磷酸钙核心颗粒。
用于所公开的方法和组合物的烟碱型激动剂的所涵盖剂量应当足够大，以产生所需效果，因此可以基本阻止例如nAChR减敏并延长烟碱型激动剂的作用，并且此外基本上减少或改善疾病、障碍或病症的症状。剂量应当不会过大而引起不良副作用。在某些实施方案中，治疗有效量的烟碱型激动剂的范围为每个患者1-100mg。例如，可以给予约5mg/天至约21mg/天，或约10mg/天至约21mg/天，或约15mg/天，20mg/天，或约7mg/天的烟碱。在其它实施方案中，给予约0.05mg/kg/天至约5mg/kg/天的烟碱型激动剂，例如烟碱。在连续给予烟碱型激动剂的情况下，在某些实施方案中，剂量可以维持较低范围以避免不想要的副作用。
奥匹哌醇可以给予的剂量例如约50mg或约100mg/天，例如约10mg/天至约300mg/天，约50mg/天至约200mg/天，约50mg/天至约150mg/天或约50mg/天至约250mg/天。例如可以给予200mg/天，或125mg/天，150mg/天或250mg/天的奥匹哌醇。在另一个实施方案中，奥匹哌醇可以给予约0.2mg/kg/天至约20mg/kg/天。
在某些实施方案中，可以给予约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的利多卡因。例如，透皮给予的总剂量可以是约5至约300mg。
本发明也涉及能减少因烟碱型激动剂引起的nAChR减敏的化合物在还包含烟碱型激动剂的药物的制备中的用途或在包含烟碱型激动剂的药物的给予中的用途，所述药物用于治疗响应给予烟碱型激动剂的疾病、障碍或病症。
本发明也提供用于治疗响应给予烟碱型激动剂的疾病、障碍或病症例如CNS或PNS疾病、障碍或病症的包装或药盒，所述药盒包含含有烟碱型激动剂的药物组合物、含有nAChR减敏抑制剂的药物组合物以及给予所述组合物用于治疗响应给予烟碱型激动剂的疾病、障碍或病症的说明书插页。
药盒的药物组合物可各自装入一个容器中，药盒可包括两个容器和插页，第一个容器装有烟碱型激动剂和药学上可接受的载体，第二个容器装有nAChR减敏抑制剂和药学上可接受的载体。这2种药物组合物可以呈类似的制剂形式，例如每种都呈透皮贴剂形式，或呈不同制剂形式，例如，一个是透皮贴剂，而另一个是口服形式。例如，烟碱可包含在透皮贴剂内和奥匹哌醇可作为片剂。在另一个实施方案中，药盒包括第一剂型(例如包含烟碱型激动剂(例如烟碱)的透皮贴剂)和第二剂型(例如包含nAChR减敏抑制剂(例如奥匹哌醇)的透皮贴剂)和使用说明书。
还提供控释药物装置，用于递送包含以下成分的组合物：a)烟碱，b)奥匹哌醇或其药学上可接受的盐、酯和前体药物；所述药物装置能以预定递送速率将组合物递送给患者。在一个实施方案中，预定递送速率在至少1天的时间中是基本连续的。
下列实施例不得视为以任何方式限制本发明的范围，而仅仅是为了说明本发明方法而提供的。本发明的许多其它实施方案对于本领域技术人员来说将会是显而易见的。
实施例
材料与方法
(i)细胞-SK-N-SH人成神经细胞瘤细胞系得自美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection，ATTC)。
(ii)动物-年轻成年(240g-290g)雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver，USA或Harlan，Israel)用于实验。
(iii)药物-烟碱(Sigma)；奥匹哌醇(RafaLaboratoriesLtd.Jerusalem，Israel)、McN-A-343(4-(N-[3-氯苯基]-氨基甲酰氧基}-2-丁炔基-三甲基氯化铵-来自R.B.I，USA)、加兰他敏(Sigma，Israel)、利多卡因(Sigma)和氯米帕明(Sigma)，使用前溶于0.9％盐水溶液。
(iv)烟碱诱导的低体温的测定-将大鼠单独放入实验笼中，保持在25℃，让其休息1小时后，再进行药物注射。在此期间，每隔15-30分钟测量体温，以排除操作对动物体温的影响。用直肠热敏探头(M.R.C，Israel，灵敏度0.1℃)测量体温。探头先用润滑油(petroleum)润滑，再插入直肠2cm深处。数据表示为直肠温度从基线值的变化。基线值是在临药物注射之前(零时)测量的值。
(v)高架平台迷宫(ElevatedPlatformMaze，EPM)-EPM的目的是测定所测药物的抗焦虑效果。实验动物花费在迷宫开放臂上的时间就表明了抗焦虑效果，时间越长，抗焦虑效果越高。EPM是木制十字形装置，由排列成+号形状的4条臂组成。2条臂没有侧壁或端壁(开放臂；30×5×0.25cm)。另2条臂具有侧壁和端壁，但在顶端是开放的(闭合臂；30×5×15cm)。将迷宫架高到50cm高度。在暴露给迷宫之前，动物维持在相对黑暗的盒子中，以增加它们的探索行为。在安静的环境中，在昏暗的灯光下进行测试。实验之前，将动物带到实验室并安静地放置1小时。将每只大鼠单独放在中心平台5×5上，面对开放臂，由站在同一房间的2名观察者观察5分钟，记录动物在开放臂上花费的时间。
(vi)统计分析-结果表示为得自每个治疗组所有动物数据的平均值±S.E.M。当合适时，用ANOVA(α＝0.05)或学生t-检验分析结果。
实施例1.在培养细胞中，奥匹哌醇和MCN-A-343对烟碱诱导的钙内向通量的效果。
将已知表达nAChR的SK-N-SH人成神经细胞瘤细胞培养在24孔板中的Dulbecco/Vogt改良Eagle氏最低必需培养基(DMEM)上，直到融合。将含有45Ca2+而不含任何其它添加剂的DMEM(1)或含有50μM烟碱的含有45Ca2+的DMEM(2)或含有50μM烟碱+10μM奥匹哌醇的含有45Ca2+的DMEM(3)加入到培养在24孔板中并仅与培养基一起预孵育15分钟的细胞中，然后快速洗涤。对于每种条件都测定胞内放射性。将含有烟碱的同样的培养基也加入到细胞中，所述细胞已经与以下成分一起预孵育了15分钟：仅50μM烟碱(4)或50μM烟碱+10μM奥匹哌醇(5)。10分钟后测定45Ca2+摄取。烟碱受体的活化引起钙内向通量，所以它是烟碱受体活性的度量。
使用奥匹哌醇的结果见图1。与烟碱不存在(1)时的基线摄取相比，第一次暴露给烟碱引起钙内向通量增加(2)。在奥匹哌醇存在下，第一次用烟碱刺激细胞，也引起钙摄取的显著上升(3)，其只比第一次单独使用烟碱刺激所得到的略小。然而，当将细胞第二次暴露给烟碱(4)时，因为nAChR受体减敏，所以钙内向通量明显减少。通过比较，当细胞在第一次刺激期间用烟碱和奥匹哌醇刺激时，仅观察到45Ca2+摄取的轻微减少，而在第二次刺激中，nAChR减敏明显减少(5)，表明奥匹哌醇减少受体减敏。DPM＝每分钟衰变数。当用10μMMc-N-A-343代替奥匹哌醇时，得到类似结果(未显示)。
实施例2.在豚鼠回肠制备物中，奥匹哌醇对烟碱诱导的平滑肌收缩和对烟碱诱导的减敏的效果。
豚鼠回肠平滑肌的游离端连接在力位移换能器(forcedisplacementtransducer)上。通过将前置放大的换能器信号输出给计算机，连续监测平滑肌的等长张力(Isometrictension)。加入25μM烟碱引起肌肉收缩。通过位移换能器定量测定该浓度烟碱所得到的峰值并将其标准化，定义为100％收缩，如图2左边黑柱所示(第1次刺激；柱1)。
奥匹哌醇将烟碱效果减少至单独使用烟碱所诱导效果的约50％(第1次刺激；柱2)。加入烟碱10分钟后，将回肠制备物用生理溶液洗涤，然后将终浓度为25μM的烟碱再次加入到肌肉制备物中再过10分钟(第2次刺激；柱3)。可以看到，在第二次刺激期间，因为受体减敏，所以烟碱不诱导肌肉收缩(第2次刺激；柱4)。然而，如果第一次刺激是在奥匹哌醇存在下进行时(在第1次刺激中的柱2所示)，在第二次刺激期间烟碱诱导几乎全部反应(柱4)，表明奥匹哌醇阻止或减少nAChR减敏。
当烟碱与奥匹哌醇一起给予时，烟碱的效果稳定维持1小时，直到通过洗涤除去药物为止(数据未显示)，表明奥匹哌醇能有效阻止nAChR减敏。
实施例3.在大鼠中，奥匹哌醇对烟碱诱导的低体温的效果。
将大鼠分为如下3个治疗组，每组5只大鼠：1.用烟碱(2mg/kg)治疗；2.用奥匹哌醇(20mg/kg)治疗；3.用奥匹哌醇(20mg/kg)以及烟碱(2mg/kg)治疗。在第一天两次给大鼠注射烟碱(图3A，D-1，左图)，在第二天注射3次(图3A，D-2，中图)，在第三天注射3次(图3A，D-3，右图)。根据回到正常体温所需时间，注射之间的间隔为3小时。将烟碱与奥匹哌醇一起注射或不与奥匹哌醇一起注射，每隔30分钟测量体温。结果见图3。(图3A：实心圆-给大鼠注射烟碱(2mg/kg)，每天3次，间隔3小时，连续注射3天(N＝5)；倒三角形-给大鼠注射奥匹哌醇(20mg/kg)，每天3次，间隔3小时，连续注射3天(N＝5)；实心方形-给大鼠注射烟碱(2mg/kg)和奥匹哌醇(20mg/kg)，每天3次，间隔3小时，连续注射3天(N＝5)。D，天；Inj.，注射；Opi，奥匹哌醇；Nic，烟碱)。当连续3天重复注射烟碱(2mg/kg)时，恒定剂量的烟碱所诱导的体温下降的幅度变得越来越小(P＜0.05)，表明nAChR减敏。当在第二天和第三天将奥匹哌醇与烟碱一起注射时，体温下降的幅度明显大于单独使用烟碱在第二次和第三次注射后所诱导的幅度(P＜0.001)。单独使用奥匹哌醇仅引起体温轻微下降。图3A：各点是至少5只大鼠的与零时(第一次注射之前)所测体温相比的体温变化的平均值±S.E.M.。图3B显示与临注射之前所测体温相比的最大体温变化的平均值±S.E.M.的柱形图。
实施例4.在大鼠中，奥匹哌醇或加兰他敏对烟碱诱导的低体温的效果。
按照实施例3的类似方案，将奥匹哌醇(20mg/kg)或加兰他敏(5mg/kg)与烟碱一起注射或不与烟碱一起注射。每隔30分钟记录体温。图4描绘了结果。图4A：各点是至少5只大鼠的与零时(第一次注射之前)所测体温相比的体温变化的平均值±S.E.M.。4B柱形图表示与临注射之前所测体温相比的最大体温变化的平均值±S.E.M.。
实施例5.重复给予烟碱对大鼠焦虑症的效果。
本测试用于评价焦虑症。将大鼠随机分为5组，每组5只动物，然后在高架十字迷宫(elevatedplusmaze，EPM)中进行测试。在第一(对照)组，给大鼠注射盐水，一天一次；在第二组，给大鼠注射烟碱(0.5mg/kg或2mg/kg)，一天3次，在第三次注射后在迷宫中进行测试；在第三组，给大鼠注射奥匹哌醇(10mg/kg)，一天3次，在第三次注射后在迷宫中进行测试；在第四组，给大鼠注射奥匹哌醇(10mg/kg)或加兰他敏(5mg/kg)，以及烟碱(2mg/kg或0.5mg/kg)，一天3次，在最后一次注射后在迷宫中进行测试。在第一次注射后30分钟，然后在第三次注射后30分钟，在EPM中评价对烟碱的行为反应。从图5可见，一次注射烟碱明显增加大鼠花费在开放臂中的时间，表明烟碱的抗焦虑效果。然而，在第二次注射期间，因为受体减敏，剂量为0.5mg/kg和2mg/kg的烟碱都不能诱导抗焦虑效果。当将烟碱与加兰他敏或者与奥匹哌醇一起注射时，在第二次注射时可见抗焦虑效果(0.5mg/kg烟碱)，表明加兰他敏和奥匹哌醇都能抑制nAChR减敏。在该测试中，奥匹哌醇表现出更有效，因为当烟碱剂量上升至2mg/kg时，奥匹哌醇也抑制减敏。在该剂量的烟碱时，加兰他敏却不能有效抑制nAChR减敏。柱形图表示在开放臂中所花费时间的平均值±S.E.M.。图5A描绘了低剂量烟碱(0.5mg/kg)的结果，图5B描绘了高剂量烟碱(2mg/kg)，图5C显示在不同剂量烟碱时，加兰他敏与奥匹哌醇之间的比较。
实施例6.在大鼠皮质中，烟碱和奥匹哌醇对BDNFmRNA表达的效果。
在一天时间内，以2小时的间隔，将烟碱(0.5mg/kg)或奥匹哌醇(10mg/kg)或烟碱(0.5mg/kg)+奥匹哌醇(10mg/kg)经腹膜内(ip)注射大鼠(每组5只)。将药物溶于盐水并在同一天使用。每次注射体积为1ml/kg体重。每次注射后90分钟处死动物，在每只动物大脑皮质匀浆液中测定脑源性神经营养因子(BDNF)和β-肌动蛋白mRNA。
大脑皮质匀浆液如下制备：大鼠脑组织经超声处理15秒钟，按照制造商的使用说明，用TrizolReagent(MolecularResearchCenter，Cincinnati，OH，USA)获取总RNA。通过在260nm和280nm处测定吸光度，定量测定RNA浓度。在45分钟内在42℃将RNA逆转录为cDNA。将cDNA产物按1∶40稀释，用于BDNF，并按1∶1000稀释，用于β-肌动蛋白(一种管家基因，作为内标)。为了扩增基因特定序列，采用PCR技术，使用ReadyMixPCRMasterMix(AB-genes，Surrey，UK)和用于BDNF和β肌动蛋白的特定引物序列。产物通过琼脂糖电泳分离并通过图像分析仪对条带进行定量分析。
图6描绘了注射对照(盐水)、单独使用烟碱(第一次和第三次注射)、单独使用奥匹哌醇(第三次注射)和奥匹哌醇/烟碱注射(第三次注射)的结果(BDNFmRNA水平/β-肌动蛋白的比率的平均值±SEM)。如图所示，用烟碱治疗动物的结果是BDNFmRNA增加。重复注射烟碱伴随着BDNFmRNA的小得多的上升，这是nAChR减敏的结果。然而，当将烟碱与奥匹哌醇一起注射时，nAChR减敏受抑制并BDNFmRNA水平上升，甚至超过单独使用烟碱所观察到的水平，表明奥匹哌醇可增加烟碱的效果并抑制nAChR减敏。单独使用奥匹哌醇对BDNFmRNA水平无效。
实施例7.在大鼠中，氯米帕明对烟碱诱导的低体温的效果。
按照实施例3的类似方案，单独使用烟碱(2mg/kg)或与氯米帕明(30mg/kg)组合，注射大鼠3次，相隔2小时。注射后30分钟测量体温(℃)。图7描绘了每次注射后体温的最大降低。如图所示，当单独注射烟碱时，可见低体温效果的逐渐降低，表明nAChR减敏。在第一次注射中，氯米帕明在某种程度上抑制烟碱的效果，但在随后的注射中，没有见到烟碱低体温效果的进一步降低，表明氯米帕明抑制nAChR减敏。
实施例8.在大鼠中，利多卡因对烟碱诱导的低体温的效果。
实验设计类似于实施例3所述。按照上述方案，将烟碱(2mg/kg)、利多卡因(15mg/kg)和烟碱+利多卡因(2mg/kg+15mg/kg)给予大鼠，一天两次，共2天。图8A-8B分别描绘了第一天和第二天的结果，表明利多卡因维持烟碱的低体温效果，相比之下，当单独使用烟碱时烟碱的低体温效果下降。结果表明利多卡因抑制nAChR减敏。

Claims (8)

1.烟碱型激动剂和烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)减敏抑制剂在制备用于治疗CNS或PNS疾病、障碍或病症的药物中的应用，其中，所述烟碱型激动剂是烟碱或其药学上可接受的盐、异构体或N-氧化物；所述nAChR减敏抑制剂是奥匹哌醇或其药学上可接受的盐或酯，并且所述烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂在所述药物中以如下比例存在：烟碱型激动剂:nAChR减敏抑制剂的重量比为1:2至1:100。
2.权利要求1的应用，其中，所述烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂在所述药物中以如下比例存在：烟碱型激动剂:nAChR减敏抑制剂的重量比为1:5至1:20。
3.权利要求2的应用，其中，所述烟碱型激动剂和nAChR减敏抑制剂在所述药物中以如下比例存在：烟碱型激动剂:nAChR减敏抑制剂的重量比为1:14。
4.权利要求1－3中任一项的应用，其中，所述烟碱型激动剂是烟碱，并且所述nAChR减敏抑制剂是奥匹哌醇或其药学上可接受的盐或酯。
5.权利要求1的应用，其中，所述药物适于供口服、胃肠外、经皮、粘膜、透皮或吸入给予。
6.权利要求5的应用，其中，所述药物为口香糖、薄膜、扁囊剂、透皮贴剂、胶囊剂、片剂或鼻腔喷雾剂的形式。
7.权利要求6的应用，其中所述药物为透皮贴剂的形式，所述烟碱型激动剂是烟碱，并且所述nAChR减敏抑制剂是奥匹哌醇或其药学上可接受的盐或酯。
8.权利要求1的应用，其中，所述CNS或PNS疾病、障碍或病症选自认知障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、焦虑症、抑郁症、精神分裂症、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、血管性痴呆、雷维小体病、创伤后痴呆、皮克病、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、酒精成瘾、大麻成瘾、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的神经学病症或亨廷顿舞蹈病。
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