JP5456687B2 - ニコチン作動薬を含む組成物及びそれを用いる方法 - Google Patents
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Description
便宜上、本明細書、実施例及び添付した特許請求の範囲で用いたいくつかの用語を本節で収集する。
本発明で提供されるのは、開示される組成物又は配合物を用いてCNS及びPNS疾患、障害又は状態を治療する方法である。いくつかの実施形態では、開示される方法によって、例えば、ニコチン作動薬及びnAChR脱感作阻害薬の前記患者への第1の投与が、例えば、前記患者に最初にニコチン作動薬を単独で投与することからなる治療方法を用いたニコチン作動薬又はニコチン作動薬及びnAChR脱感作阻害薬のその後の投与に比べて実質的により治療上有効であった後、ニコチン作動薬のその後の投与の効果を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、開示される組合せのnAChR脱感作阻害薬は、投与されるニコチン作動薬の脱感作を少なくとも約3時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、又は少なくとも約1、2又は3日間又は約1週間以上減少させることができる。
本発明で提供される組成物は、少なくとも1種のニコチン作動薬、少なくとも1種のnAChR脱感作阻害薬、及び医薬として許容される担体を含むことができる。代表的な実施形態では、医薬組成物は、ニコチン及びオピプラモール、又はその医薬として許容される塩、エステル及び/又はプロドラッグを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、ニコチン及びガランタミン、クロミプラミン、リドカイン又はMcN−A−343を含むことができる。
(i)細胞−SK−N−SHヒト神経芽細胞腫細胞系を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATTC)から入手した。
(ii)動物−若年(240g〜290g)の雄Sprague−Dawley系ラット(Charles River、USA又はHarlan、Israel)を実験に用いた。
(iii)薬物−ニコチン(Sigma);オピプラモール(Rafa Laboratories Ltd. Jerusalem、Israel)、McN−A−343(4−(N−[3−クロロフェニル]−カルバモイルオキシ}−2−ブチニル−トリメチルアンモニウム塩酸塩−R.B.I、USA)、ガランタミン(Sigma、Israel)、リドカイン(Sigma)及びクロミプラミン(Sigma)は、使用前に0.9%食塩水に溶解させた。
(iv)ニコチン誘発低体温の決定−ラットを個別に25℃に保った実験用ケージに入れ、薬物の注射前に1時間休ませた。その間に、動物の体温に対する操作の影響を除外するために、体温を15分又は30分間隔で測定した。体温を直腸サーミスタプローブ(M.R.C、Israel、感受性0.1℃)で測定した。プローブを直腸に2cmの深さまで挿入させる前に石油で滑らかにした。データは、基底値からの直腸温の変化として提供される。基底値は薬物の注射前に直ちに得られたものである(時間0)。
(v)高架式十字迷路法(EPM)−EPMの目的は、被験薬の抗不安効果を決定することである。実験動物が迷路の壁のない道(open arm)に費やした時間が、抗不安効果の指標であり、時間が長いほど抗不安効果も高い。EPMは木製の、プラス記号の形状に配置された4つのアームからなる十字形の装置である。アームのうち2つは、側壁又は端壁を有さない(壁のない道;30×5×0.25cm)。他の2つのアームは、側壁及び端壁を有するが、先端が開放されている(閉じたアーム;30×5×15cm)。迷路を50cmの高さまで上げる。動物を、探索行動を高めるために迷路に出す前に比較的暗い箱に入れておく。薄暗い光の下で無音の環境で試験を行った。動物を研究室に運び、実験前の1時間乱されないようにそこに放置した。各ラットを個別に壁のない道に面する5×5の中央のプラットフォームに置き、動物が壁のない道に費やした時間を記録する2名の観察者が同じ部屋に座って5分間観察した。
(vi)統計分析−結果は、各治療群におけるすべての動物から得られたデータの平均値±標準誤差として示される。適当なときに、結果をANOVA(α=0.05)又はスチューデントのt検定を用いて分析した。
培養細胞におけるニコチン誘発カルシウム流入に対するオピプラモール及びMCN−A−343の効果
nAChRを発現することで知られるSK−N−SHヒト神経芽細胞腫細胞を、24穴プレートでダルベッコ/フォークト変法イーグル最小基本培地(DMEM)中、培養密度に増殖させた。任意の他の添加剤を含まない45Ca2+(1)又は50μMニコチンを含む45Ca2+(2)又は50μMニコチン+10μMオピプラモールを含む45Ca2+(3)を含むDMEMを、24穴プレート中で増殖した細胞に加え、事前に培地だけで15分間インキュベートし、次いで、速やかに洗浄した。細胞内の放射能は各条件に対して決定された。ニコチンを含む同じ培地を50μMニコチン単独(4)又は50μMニコチン+10μMオピプラモール(5)と共に事前に15分間インキュベートした細胞にも加えた。45Ca2+の取り込みを10分後に決定した。ニコチン性受容体の活性化は、カルシウム流入を引き起こすため、それがニコチン性受容体活性の指標である。
モルモット回腸標本におけるニコチン誘発平滑筋収縮及びニコチン誘発脱感作に対するオピプラモールの効果。
モルモットの回腸の平滑筋の自由端を力変位トランスデューサーに取り付けた。平滑筋の等尺性張力を、事前に増幅したトランスデューサーのシグナルをコンピュータに出力することによって連続的にモニターした。25μMのニコチンを加えると筋収縮が引き起こされた。このニコチンの濃度から得られたピークを、変位トランスデューサーで定量化し、正規化し、図2の左の黒い棒に示される100%収縮として定義した(1回目の刺激;棒1)。
ラットにおけるニコチン誘発低体温に対するオピプラモールの効果
ラットは、各5匹のラットの以下のように3つの治療群に分けられた。1.ニコチン(2mg/kg)による処理;2.オピプラモール(20mg/kg)による処理;3.ニコチン(2mg/kg)と共にオピプラモール(20mg/kg)による処理。ラットに、初日にはニコチンを2回注射し(図3A、D−1、左パネル)、2日目(図3A、D−2、中央パネル)及び3日目(図3A、D−3、右パネル)には3回注射した。注射の間隔は、正常の体温に戻るのに必要な時間に従って3時間であった。ニコチンをオピプラモールを含んで及び含まずに注射し、体温を30分間隔で測定した。結果を図3に示す。(図3A:黒丸−ニコチン(2mg/kg)を1日3回3時間間隔で継続して3日間注射したラット(N=5);逆三角形−オピプラモール(20mg/kg)を1日3回3時間間隔で継続して3日間注射したラット(N=5);黒い正方形−ニコチン(2mg/kg)及びオピプラモール(20mg/kg)を1日3回3時間間隔で継続して3日間注射したラット(N=5)。Dは日;Inj.は注射;Opiはオピプラモール;Nicはニコチンである。)ニコチン(2mg/kg)を継続して3日間繰り返して注射したとき、一定の用量のニコチンによって誘発される体温の低下の大きさは、連続的に小さくなり(P<0.05)、nAChRの脱感作を示した。オピプラモールを2日目及び3日目にニコチンと共に注射したとき、体温の減少の大きさは、2回目及び3回目の注射後ニコチン単独で誘発されたものよりも有意に大きかった(P<0.001)。オピプラモール単独は、体温のわずかな低下をもたらしただけであった。図3A:各点は少なくとも5匹のラットについて時間0(第1の注射前)で測定した体温と比較した体温の変化の平均値±標準誤差である。図3Bは、注射直前に測定した体温と比較した体温の最大の変化の平均値±標準誤差を表す棒状ヒストグラムを示す。
ラットにおけるニコチン誘発低体温に対するオピプラモール又はガランタミンの効果
実施例3のものと類似のプロトコールの後に、オピプラモール(20mg/kg)又はガランタミン(5mg/kg)をニコチンを含んで又は含まずに注射した。体温を30分間隔で記録した。図4は結果を示す。図4A:各点は、少なくとも5匹のラットについて時間0(第1の注射前)で測定した温度と比較した体温の変化の平均値±標準誤差である。図4Bは注射直前に測定した温度と比較した体温の最大の変化の平均値±標準誤差を表す棒状ヒストグラムである。
ラットにおける不安に対する反復ニコチン投与の効果。
この試験を用いて不安を評価する。ラットを無作為にそれぞれ5匹の動物を含む5群に割り付け、次いで、高架式十字迷路法(EPM)で試験した。第1(対照)群では、ラットに1日1回食塩水を注射した;第2群では、ラットにニコチン(0.5mg/kg又は2mg/kg)を1日3回注射し、3回目の注射後に迷路で試験した;第3群では、ラットにオピプラモール(10mg/kg)を1日3回注射し、次いで、迷路で試験した;第4群では、ラットをオピプラモール(10mg/kg)又はガランタミン(5mg/kg)及びニコチン(2mg/kg又は0.5mg/kg)を1日3回注射し、最後の注射後に迷路で試験した。EPMにおけるニコチンに対する行動反応を第1の注射後30分してから評価し、次いで、3回目の注射後30分してから再び評価した。図5からわかるように、ニコチンの1回の注射は、ラットが壁のない道に費やした時間を有意に増加させ、ニコチンの抗不安効果を示した。しかし、0.5mg/kg及び2mg/kgの両方の用量におけるニコチンは、2回目の注射中受容体脱感作により抗不安効果を誘発しなかった。ニコチンをガランタミン又はオピプラモールと共に注射したとき、2回目の注射(ニコチン0.5mg/kg)で抗不安効果を示し、ガランタミン及びオピプラモールの両方がnAChR脱感作を阻害したことを示した。ニコチンの用量を2mg/kgまで増加したとき、オピプラモールがまた脱感作を阻害したため、オピプラモールはこのテストにおいてより有効であると思われる。ガランタミンは、このニコチンの用量ではnAChR脱感作を阻害するのに有効でなかった。棒状ヒストグラムは、壁のない道に費やした時間の平均値±標準誤差を表す。図5Aは、低用量のニコチン(0.5mg/kg)の結果を示し、図5Bは高用量のニコチン(2mg/kg)を示し、図5Cは異なる用量のニコチンとのガランタミン及びオピプラモールの間の比較を示す。
ラットの皮質におけるBDNFmRNA発現に対するニコチン及びオピプラモールの効果
ニコチン単独(0.5mg/kg)又はオピプラモール(10mg/kg)又はニコチン(0.5mg/kg)+オピプラモール(10mg/kg)を、ラット(1群当たり5匹)に対して1日の間に2時間間隔で腹腔内(ip)に注射した。薬物を食塩水に溶解し同じ日に用いた。各注射は体重1kg当たり1mlの体積を有する。動物は各注射後90分してから屠殺し、脳由来神経栄養因子(BDNF)及びβ−アクチンmRNAを各動物の大脳皮質のホモジネートで決定した。
ラットにおけるニコチン誘発低体温に対するクロミプラミンの効果。
実施例3のものと類似のプロトコールに従って、ニコチン(2mg/kg)を単独で又はクロミプラミン(30mg/kg)と併用して、ラットに2時間間隔で3回注射した。注射後30分してから体温(℃)を測定した。図7は各注射後の体温の最大の低下を示す。わかるように、ニコチンを単独で注射したとき、徐々に低体温効果の低下を示し、nAChR脱感作を示した。クロミプラミンは、1回目の注射においてニコチンの効果をある程度まで阻害したが、継続的な注射においてニコチンの低体温効果のさらなる減少を述べておらず、クロミプラミンがnAChR脱感作を阻害することを示唆している。
ラットにおけるニコチン誘発低体温に対するリドカインの効果。
実験計画は、実施例3に記載したものと類似していた。ニコチン(2mg/kg)、リドカイン(15mg/kg)、及びニコチン+リドカイン(2mg/kg+15mg/kg)を、上記プロトコールに従ってラットに1日2回2日間投与した。図8A〜8Bは、1日目及び2日目の結果をそれぞれ示し、リドカインは、それが単独で投与されたときにニコチンの低体温効果を喪失するのに比べて、ニコチンの低体温効果を維持したことを示した。これらの結果は、リドカインがnAChR脱感作を阻害することを示した。
Claims (19)
- ニコチン作動薬及びニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)脱感作阻害薬、並びに医薬として許容される担体を含む、医薬組成物であって、
該ニコチン作動薬が、ニコチン又は医薬として許容されるその塩、異性体若しくはN−オキシドであり、
該nAChR脱感作阻害薬が、オピプラモール又は医薬として許容されるその塩若しくはエステルである、上記医薬組成物。 - ニコチン、オピプラモール及び医薬として許容される担体を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- ニコチン作動薬及びnAChR脱感作阻害薬が、ニコチン作動薬:nAChR脱感作阻害薬の重量比1:2〜1:100で存在する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- ニコチン作動薬及びnAChR脱感作阻害薬が、ニコチン作動薬:nAChR脱感作阻害薬の重量比1:5〜1:20で存在する、請求項3に記載の医薬組成物。
- ニコチン作動薬及びnAChR脱感作阻害薬が、ニコチン作動薬:nAChR脱感作阻害薬の重量比1:14で存在する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、経皮的、粘膜、経皮又は吸入投与に適している、請求項1から5までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、チューインガム、薄膜、小袋、経皮パッチ、カプセル、錠剤又は鼻内スプレーの形態にある、請求項6に記載の医薬組成物。
- ニコチン及びオピプラモール、又は医薬として許容されるその塩若しくはエステル、並びに経皮投与又は局所投与に適した医薬として許容される担体を含む経皮パッチである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記経皮パッチが、患者へのニコチン及びオピプラモールの実質的に連続的な送達を提供するように製剤されている、請求項8に記載の医薬組成物。
- 予め決定した送達速度でのニコチン作動薬及びnAChR脱感作阻害薬の制御放出送達のために設計された、請求項1から9までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 予め決定した送達速度が、少なくとも1日の期間にわたって実質的に連続的である、請求項10に記載の医薬組成物。
- ニコチン及びオピプラモール又は医薬として許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグを含む、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系(CNS)又は末梢神経系(PNS)の疾患、障害又は状態を治療するための、請求項1から12までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CNS又はPNSの疾患、障害又は状態が、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)、血管性認知症、レビー小体病、外傷後認知症、ピック病、多発性硬化症、ヤコブ・クロイツフェルト病、ニコチン中毒、アルコール中毒、大麻中毒、後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連する神経状態、又はハンチントン病から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- タバコ又はニコチンの依存又は使用を治療又は抑制し、したがって、禁煙を誘発するための、請求項1から12までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ニコチン又は医薬として許容されるその塩、異性体若しくはN−オキシドを含む医薬組成物、オピプラモール又は医薬として許容されるその塩若しくはエステルを含む医薬組成物、及びCNS又はPNSの疾患、障害又は状態を治療するための、又は禁煙を誘発するための前記組成物の投与についての指示を含む、キット。
- 各医薬組成物が経皮パッチの形態にある、請求項16に記載のキット。
- ニコチンを含む第1のパッチ及びオピプラモール又は医薬として許容されるその塩若しくはエステルを含む第2のパッチを備える、請求項17に記載のキットであって、前記第1のパッチ及び第2のパッチが、経皮投与又は局所投与に適した医薬として許容される担体を含む、上記キット。
- 各パッチがニコチン及びオピプラモールの実質的に連続的な送達を提供するように製剤されている、請求項18に記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
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PCT/IL2008/001546 WO2009069126A1 (en) | 2007-11-26 | 2008-11-26 | Compositions comprising nicotinic agonists and methods of using same |
Publications (3)
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