CN101903376A - 氨基苯并咪唑脲类的生产方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作细菌促旋酶和拓扑异构酶IV(Topo IV)抑制剂的化合物的制备方法和中间体。

Description

氨基苯并咪唑脲类的生产方法和中间体
本发明的技术领域
本发明涉及用作细菌促旋酶和拓扑异构酶IV(Topo IV)抑制剂的化合物的制备方法和中间体。
发明背景
长时间以来，人们已经认识到细菌对抗生素具有抗药性，并将其看作是当今一种严重的世界健康问题。由于抗药性，某些细菌感染用抗生素难以医治，或者甚至不能治疗。
促旋酶是拓扑异构酶之一，拓扑异构酶是一组能够催化DNA的拓扑异构体的相互转化的酶(通常见Kornberg和Baker，DNA Replication，第2版，第12章，1992，W.H.Freeman and Co.；Drlica，Molecular Microbiology，1992，6，425；Drlica和Zhao，Microbiologyand Molecular Biology Reviews，1997，61，377)。促旋酶本身可控制DNA超螺旋化，并且可减轻当亲本双螺旋DNA链在复制过程期间被解开时所产生的拓扑应力。促旋酶也催化松弛的、封闭环形的双螺旋DNA转化为更有利于重组的相反的超螺旋形式。超螺旋作用的机理包括：促旋酶围绕DNA区的缠绕、在该区的双链断裂、通过破碎经过DNA的第二区域和破碎链的重新联结。这种分裂机理是II型拓扑异构酶所特有的。超螺旋反应是通过ATP与促旋酶结合而推动的。然后ATP在反应期间水解。ATP的结合和随后的水解引起DNA结合促旋酶的构型变化，这种构型变化是其活性所必需的。还发现DNA超螺旋化(或松弛)的水平取决于ATP和ADP的比例。在没有ATP的情况下，促旋酶仅仅能够使超螺旋DNA松弛。
细菌的DNA回旋酶是一种由两个A(GyrA)和两个B(GyrB)亚单位组成的400千道尔顿的蛋白四聚物。DNA的结合和分裂与GyrA有关，而ATP的结合和水解是通过GyrB蛋白。GyrB由具有ATP酶活性的氨基末端功能区和与GyrA和DNA相互作用的羧基末端功能区组成。相反，真核生物II型拓扑异构酶是可以使负向和正向超螺旋松弛的同源二聚体，但不能引入负向超螺旋。理论上基于抑制细菌DNA回旋酶的抗生素可能对这种酶是选择性的，且对真核生物II型拓扑异构酶是相对无活性的。
沿着环状DNA进行的复制叉活动能在复制复合体的前面以及在已复制区域之后产生拓扑改变(Champoux，J.J.，Ann.Rev.Biochem.，2001，70，369-413)。当DNA促旋酶引入负向的超螺旋以补偿复制叉之前的结构应力时，某些过度卷绕可散开回到导致预连环体形成的已复制的DNA的区域。如果不除去，预连环体的存在可在复制结束时导致子体分子互相连结起来(链接)。Topo IV负责分离链接的子体质粒以及除去在最终允许子体分子结合进入子细胞中的复制期间所形成的预连环体。Topo IV由作为C2E2四聚物的两个ParC和两个parE子单元组成(其中C和E单体对于促旋酶的A和B单体分别是同系的)，C2E2四聚物需要ATP水解(在E亚基的N-末端)以使酶复原后再进入到催化性循环中。Topo IV在细菌之中是高度保守的，且对细菌的复制是必不可少的(Drlica和Zhao，Microbiol.Mol.Biol.Rev.，1997，61，377)。
有效抑制多必要靶标的活性剂可以产生扩大的效力谱、改善的抗菌效力、对单一靶突变体改善的效力和/或较低的抗性自发率。
由于细菌对抗生素产生耐药性已经成为重要的公共卫生问题，所以对研发更新和更有效的抗生素存在持续的需求、更具体地说，对代表一类新的预先尚未用于治疗细菌感染的化合物的抗生素存在需求。这种化合物可以特别用于治疗医院交叉感染，其中抗药菌的形成和传播正变得越来越普遍。
描述为用于治疗细菌感染的促旋酶和Topo IV抑制剂的化合物公开在WO 02/060879、WO 05/0122292、US 2005/0038247、US 2006/0122196和WO 07/056330中。在这些公开文献中还公开了这些化合物的制备方法和中间体。然而，对制备这些化合物的经济方法仍然存在需求。
发明概述
如本文所述，本发明的一个方面提供了用于治疗细菌感染的促旋酶和Topo IV抑制剂的制备方法。这种化合物包括具有如下结构的1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲(化合物1)：
本发明在另一个方面中提供了用作本发明方法中的中间体的化合物。
发明详述
本发明在一个方面中涉及式1的化合物的制备方法：
Figure BPA00001161390800032
所述方法包括：
i)提供3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(式2)和4-溴-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺(式3)，
ii)使式2的化合物与式3的化合物在包含水、有机溶剂、碱和过渡金属催化剂的双相混合物中交叉偶合，得到式4的4-(5-氟吡啶-3-基)-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺，
Figure BPA00001161390800042
iii)还原式4的化合物，得到式5的5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺，
Figure BPA00001161390800043
iv)使式5的化合物与式6的化合物，
Figure BPA00001161390800051
在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应，得到式1的化合物。
本发明在另一个方面中提供了式I的化合物的制备方法：
Figure BPA00001161390800052
所述方法包括：
ib)使式4b的化合物，
Figure BPA00001161390800053
其中
环C是具有1-2个氮的6-元杂芳基环，其中：
环C被1-3个R1基团取代；
R1各自独立地选自OR2或卤素；且
R2是C1-4脂族基团；或
环C是未取代的2-嘧啶环；
X是氮、CH或CF；
与式6b的化合物，
Figure BPA00001161390800061
其中
x是0-5；
RB选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；其中
RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
RY各自是C1-6脂族基团；
在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应，得到式I的化合物。
本发明在另一个方面中还提供了式1的化合物的纯化方法，
所述方法包括：
a)使包含式1的化合物的制备物(preparation)在有机溶剂、水和酸中成为淤浆，得到式1化合物的混悬液，
b)将该混悬液加热至得到化合物1的均匀溶液，
c)过滤该化合物1的均匀溶液，
d)冷却该溶液，得到固体形式的化合物1的盐。
本发明在另一个方面中还提供了式6b的化合物的制备方法：
Figure BPA00001161390800071
其中
x是0-5；
RB选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
RY各自是C1-6脂族基团；
所述方法包括：
ic)使式6aaa的化合物或其适宜的盐，
Figure BPA00001161390800072
其中x是0-5；
RB选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；且
RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；
与式RY-N＝C＝O的异氰酸酯，其中
RY是C1-6脂族基团；
在包含水和有机溶剂的适宜混合物中反应，得到式6b的化合物。
本发明在另一个方面中还提供了在本发明方法中用作中间体的式6b的化合物：
Figure BPA00001161390800081
其中
x是0-5；
RB选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
RY各自是C1-4脂族基团。
本发明在另一个方面中还提供了在本发明方法中用作中间体的式4a的化合物：
其中
环C是具有1-2个氮的6-元杂芳基环，其中：
环C被1-3个R1基团取代；
R1各自独立地选自OR2或卤素；
R2是C1-4脂族基团；或
环C是未取代的2-嘧啶环；
X是氮、CH或CF；且
RN和RP独立地是NO2或NH2或NHRW；
RW是氨基保护基；
条件是不包括下列化合物；
2-硝基-6-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)苯基)胺；3-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)苯-1，2-二胺；和(2-硝基-3-(吡唑-1-基)-5-(吡啶-3-基)苯基)胺。
定义和一般术语
除非另作陈述，否则下列定义应适用。就本发明的目的而言，根据元素周期表CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“OrganicChemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001中，将这些文献的全部内容引入本文参考。
如本文所述，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如一般上述示例的或以本发明具体类型、亚类和种类为典型。当在任意指定结构上一个以上位置可以被一个以上选自具体基团的取代基取代时，该取代基在各自位置上可以相同或不同。
如果取代基或结构未被鉴定或确定为“任选取代的”，则该取代基或结构未被取代。
本发明关注的取代基组合优选是那些导致稳定或化学上适宜的化合物形成的取代基组合。本文所用的术语“稳定的”意指为本文公开的一个或多个目的而在接触对它们进行生产、检测和优选其回收、纯化和应用的条件时基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定化合物或化学上适宜的化合物是保持在40℃以下的温度、在没有湿度或其他化学反应条件下时基本上至少1周不改变的化合物。
本文中使用的术语“脂族基团”或“脂族基”，是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的直链(即非支链的)或支链、取代或未取代的烃链。除非另作陈述，否则脂族基团包含1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子。适宜的脂族基团包括、但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。脂族基团的其他实例包括、但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。本文所用的术语“烷基”和前缀“烷-包括直链和支链饱和碳链。
本文所用的术语“烷氧基”意指如上述所定义的通过氧(“烷氧基”)原子与主碳链键合的烷基。
术语“卤代烷氧基”或“卤代烷基”意指烷基、烯基或烷氧基，视情形而定，可以被一个或多个卤原子取代。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴或碘。
术语“杂芳基”意指总计具有6个环成员的包含一个或多个氮杂原子的单环系统。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”互换使用。
单环杂芳基环包括、但不限于如下基团：吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)；嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)；哒嗪基(例如哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基或哒嗪-6-基)；吡嗪基。根据标准化学命名法给杂芳基编号。
在一些实施方案中，杂芳基可以包含一个或多个取代基。杂芳基不饱和碳原子上适宜的取代基选自R1定义中所列的那些基团。
如本文所述，从取代基拉至多环系内的一个环中心的键(如下所示)表示在多环系内任意环的任意可取代位置上的取代基取代。例如，图a表示图b中所示任意位置上可能的取代。
Figure BPA00001161390800101
本文所用的术语“保护基”表示指定在合成方法过程中防止官能团发生不期望的反应的那些基团，例如醇、胺、羧基、羰基等。常用保护基公开在Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版(John Wiley & Sons，New York，1999)中，将该文献引入本文参考。氮保护基的实例包括酰基、芳酰基或氨基甲酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、o-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和手性助剂例如被保护或未被保护的D，L或D，L-氨基酸例如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺酰基；例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯基例如苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙基丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2，2，2，-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、环戊氧羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、噻吩基羰基等，芳基烷基例如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等，和甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基等。在一个实施方案中，N-保护基是新戊酰基。
除非另有说明，否则本文中所描述的结构还包括该结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如对于每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体、和(Z)和(E)构象异构体。为此，本发明化合物的单一立体化学异构体、以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物都在本发明的范围之内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变体形式均属于本发明的范围。另外，除非另作陈述，否则本文中所描述的结构还包括仅在一或多种同位素富集原子方面存在不同的化合物。例如，具有目前的结构的化合物，除了用氘或氚替代氢、或用13C-或14C-富集碳替代碳以外，都在本发明的范围之内。这样的化合物可用作，例如，生物学测定中的分析工具、探针或具有改善治疗特性的促旋酶/Topo IV抑制剂。
本发明在一个实施方案中提供了式1化合物的制备方法：
在一些实施方案中，式1化合物的制备方法包括：
i)提供3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(式2)和4-溴-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺(式3)，
ii)使式2的化合物和式3的化合物在包含水、有机溶剂、碱和过渡金属催化剂的双相混合物中交叉偶合，得到式4的4-(5-氟吡啶-3-基)-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺，
iii)还原式4的化合物，得到式5的5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺，
Figure BPA00001161390800132
iv)使式5的化合物与式6的化合物，
Figure BPA00001161390800133
在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应，得到式1的化合物。
在一些实施方案中，ii)中的有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，ii)中的非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在其他实施方案中，ii)中的非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷。在其他实施方案中，ii)中的非质子溶剂是1，2-二甲氧基乙烷。
在其他实施方案中，ii)中的有机溶剂是质子溶剂。在一些实施方案中，ii)中的质子溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
在一些实施方案中，ii)中的碱是无机碱。
在一些实施方案中，ii)中的无机碱选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
在其他一些实施方案中，ii)中的无机碱选自碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。在其他实施方案中，ii)中的无机碱选自碳酸钾。
在一些实施方案中，ii)中的过渡金属催化剂是钯基催化剂。
在一些实施方案中，i i)中钯基催化剂选自乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在其他实施方案中，ii)中钯基催化剂是乙酸钯(II)。
在一些实施方案中，ii)中的双相混合物还包含膦配体。
在一些实施方案中，ii)中的膦配体是三芳基膦配体或三烷基膦配体。
在一些实施方案中，ii)中的膦配体是三烷基膦配体。
在其他实施方案中，ii)中的三烷基膦配体选自三正丁膦、三叔丁膦或三环己膦。
在一些实施方案中，ii)中的膦配体是三芳基膦配体，其选自三苯基膦、三-邻-甲苯基膦、三-对-甲苯基膦或三-对-茴香基膦。
在其他实施方案中，ii)中的三芳基膦配体选自三苯基膦。
在一些实施方案中，ii)中的双相混合物还包含胂配体。在一些实施方案中，ii)中的胂配体是三芳基胂配体。在一些实施方案中，ii)中的三芳基胂配体三苯基胂。
在其他一些实施方案中，ii)中的双相混合物还包含相转移催化剂。
在一些实施方案中，ii)中的相转移催化剂选自溴化十六烷基三甲铵、氯化三正丁基铵或氢氧化苄基三甲基铵。
在其他实施方案中，ii)中的相转移催化剂是溴化十六烷基三甲铵。
在一些实施方案中，ii)的交叉偶合反应在75℃-100℃进行。
在其他实施方案中，ii)的交叉偶合反应在80℃-90℃进行。在其他实施方案中，ii)的交叉偶合反应在85℃进行。
在iii)的一些实施方案中，在包含适宜氢气气氛和适宜有机溶剂的催化氢化条件下还原式4的化合物。
在iii)的其他实施方案中，催化氢化条件包含钯金属催化剂/碳、1-10个大气压的氢气气氛和选自非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的有机溶剂。
在iii)的其他实施方案中，钯金属催化剂是1％-30％重量的钯金属/碳、氢气气氛是1-6个大气压，有机溶剂是选自甲醇或乙醇的质子溶剂或选自N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺的非质子溶剂。
在iii)的其他实施方案中，钯金属催化剂是1％-30％重量的钯金属/碳、氢气气氛是1-6个大气压，有机溶剂是选自甲醇或乙醇的质子溶剂或选自N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺的非质子溶剂。
在iii)的其他实施方案中，钯金属催化剂是5％-10％重量的钯金属/碳、氢气气氛是1-5个大气压，有机溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
在一些实施方案中，iv)的有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，iv)的非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷。
在一些实施方案中，式6的化合物作为在非质子溶剂中的溶液使用。
在一些实施方案中，式6的化合物作为在1，2-二甲氧基乙烷中的溶液使用。
在其他一些实施方案中，式6的化合物以固体形式使用。
在一些实施方案中，iv)中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至pH 2-5的含水缓冲液(aqueous buffer)。
在一些实施方案中，iv)中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至pH 3-4的含水缓冲液。
在一些实施方案中，iv)中的非质子溶剂是选自1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷。
在其他实施方案中，iv)中的非质子溶剂是1，2-二甲氧基乙烷。
在一些实施方案中，iv)中的反应在50℃-100℃进行。
在其他实施方案中，iv)中的反应在70℃-90℃进行。
在其他实施方案中，iv)的反应在75℃-85℃进行。
在一些实施方案中，式1的1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备方法还包括：
a)使包含式1的化合物的制备物在有机溶剂、水和酸中成为淤浆，得到式1的化合物的混悬液，
b)加热该混悬液，得到化合物1的均匀溶液，
c)过滤该化合物1的均匀溶液，
d)冷却该溶液，得到固体形式的化合物1的盐。
在一些实施方案中，a)中的所述有机溶剂是质子溶剂，所述酸是磺酸，b)中的所述加热是加热至40℃-90℃的温度。
在其他一些实施方案中，a)中的所述质子溶剂是甲醇或乙醇，所述磺酸是甲磺酸或乙磺酸，b)中的所述加热是加热至60℃-85℃的温度。
在一些实施方案中，式1的1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备方法还包括：
e)使化合物1的盐在适宜温度下、在适宜有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中重结晶。
在一些实施方案中，e)中的重结晶包含水和质子溶剂的混合物。
在e)中的其他实施方案中，质子溶剂是乙醇。
在一些实施方案中，本发明提供了式1的化合物的纯化方法：
Figure BPA00001161390800171
所述方法包括：
a)将式1的化合物在有机溶剂、水和酸中成为淤浆，得到式1的化合物的混悬液，
b)加热该混悬液，得到化合物1的均匀溶液，
c)过滤该化合物1的均匀溶液，
d)冷却该溶液，得到固体形式的化合物1的盐。
在式1化合物纯化方法的一些实施方案中，在a)中，所述有机溶剂是质子溶剂，所述酸是磺酸，在b)中，所述加热是加热至40℃-90℃的温度。
在式1化合物纯化方法的其他一些实施方案中，在a)中，所述质子溶剂是甲醇或乙醇，所述磺酸是甲磺酸或乙磺酸，在b)中，所述加热是加热至50℃-80℃的温度。
在式1化合物纯化方法的其他一些实施方案中，在a)中，所述质子溶剂是乙醇，所述磺酸是乙磺酸，在b)中，所述加热是加热至60℃-70℃的温度。
在一些实施方案中，本发明提供了式1化合物的纯化方法，还包括使化合物1的盐在适宜温度下、在适宜有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中重结晶。
在一些实施方案中，重结晶包含水和质子溶剂的混合物。在其他实施方案中，质子溶剂是乙醇。
在其他实施方案中，式1化合物的制备方法包括：
ia)使式5的5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺，
Figure BPA00001161390800181
与式6的化合物，
Figure BPA00001161390800182
在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应，得到式1的化合物。
在一些实施方案中，ia)中的有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，ia)中的非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷。
在一些实施方案中，式6的化合物作为在非质子溶剂中的溶液得到。
在一些实施方案中，式6的化合物作为在1，2-二甲氧基乙烷中的溶液得到。
在其他一些实施方案中，式6的化合物作为固体形式得到。
在一些实施方案中，ia)中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至pH 2-5的含水缓冲液。
在一些实施方案中，ia)中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至pH 3-4的含水缓冲液。
在一些实施方案中，ia)中的非质子溶剂自1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷。
在其他实施方案中，ia)中的非质子溶剂是1，2-二甲氧基乙烷。
在一些实施方案中，ia)的反应在50℃-100℃进行。
在其他实施方案中，ia)的反应在70℃-90℃进行。
在其他实施方案中，ia)的反应在75℃-85℃进行。
在其他实施方案中，本发明提供了式I化合物的制备方法：
Figure BPA00001161390800191
所述方法包括：
ib)使式4b的化合物，
Figure BPA00001161390800192
其中
环C是具有1-2个氮的6-元杂芳基环，其中：
环C被1-3个R1基团取代；
R1各自独立地选自OR2或卤素；且
R2是C1-4脂族基团；或
环C是未取代的2-嘧啶环；
X是氮、CH或CF；
与式6b的化合物，
Figure BPA00001161390800201
其中
x是0-5；
RB选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；其中
RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
RY各自是C1-6脂族基团，
在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应，得到式I的化合物。
在一些实施方案中，ib)中的有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，ib)中的非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷。
在一些实施方案中，式6b的化合物作为在非质子溶剂中的溶液得到。
在一些实施方案中，式6b的化合物作为在1，2-二甲氧基乙烷中的溶液得到。
在一些其他实施方案中，式6b的化合物以固体形式得到。
在一些实施方案中，ib)中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至pH 2-5的含水缓冲液。
在一些实施方案中，ib)中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至pH 3-4的含水缓冲液。
在一些实施方案中，ib)中的非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷。
在其他实施方案中，ib)中的非质子溶剂是1，2-二甲氧基乙烷。
在一些实施方案中，ib)的反应在50℃-100℃进行。
在其他实施方案中，ib)的反应在70℃-90℃进行。
在其他实施方案中，ib)的反应在75℃-85℃进行。
在其他实施方案中，本发明提供了式6b化合物的制备方法，
其中，
x是0-5；
RB选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
RY各自是C1-6脂族基团；
所述方法包括：
ic)使式6aaa的化合物或其适宜的盐：
Figure BPA00001161390800212
其中x是0-5；
RB选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；且
RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；
与式RYNCO的异氰酸酯，其中
RY为C1-6脂族基团；
在水和有机溶剂的适宜混合物中反应，得到式6b的化合物。
在ic)的一些实施方案中，有机溶剂是非质子溶剂。在其他实施方案中，非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在其他实施方案中，ic)中的非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷。在其他实施方案中，ic)中的非质子溶剂是1，2-二甲氧基乙烷。
在一些实施方案中，式5或式4b的化合物和式6或式6b的化合物根据本文公开的方法和操作制备。在其他实施方案中，根据本领域技术人员公知的方法制备式4b的化合物(例如参见WO 02/060879、WO05/0122292、US 2005/0038247、US 2006/0122196和WO 07/056330，将每篇文献涉及式4b)化合物制备的部分引入参考。
在一些实施方案中，本发明提供了式6b的化合物：
Figure BPA00001161390800221
其中
x是0-5；
RB选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
RY各自是C1-6脂族基团。
在式6b化合物的一些实施方案中，x是1，RB取代基在对位，RY是C1-4脂族基团。
在式6b化合物的其他实施方案中，RB取代基是对位NO2，RY是乙基。
本发明在其他实施方案中提供了式4a的化合物：
Figure BPA00001161390800231
其中
环C是具有1-2个氮的6-元杂芳基环，其中：
环C被1-3个R1基团取代；
R1各自独立地选自OR2或卤素；且
R2是C1-4脂族基团；或
环C是未取代的2-嘧啶环；
X是氮、CH或CF；且
RN和RP独立地是NO2、NH2或NHRW；
RW是氨基保护基；
条件是不包括如下化合物：
2-硝基-6-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)苯基)胺；3-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)苯-1，2-二胺；和(2-硝基-3-(吡唑-1-基)-5-(吡啶-3-基)苯基)胺。
在式4a化合物的一些实施方案中，X是C-F；环C是未取代的嘧啶，RN和RP均为NH2。
在式4a化合物的其他实施方案中，X是C-F；环C是未取代的嘧啶，RN是NO2，RP是NH2。
在式4a化合物的其他实施方案中，X是C-F；环C是未取代的嘧啶，RN是NH2，RP是NO2。
在其他实施方案中，本发明提供了式4a的化合物：
Figure BPA00001161390800241
其中
环C是具有1-2个氮的6-元杂芳基环，其中：
环C被1-3个R1基团取代；
R1各自独立地选自OR2或卤素；且
R2是C1-4脂族基团；或
环C是未取代的2-嘧啶环；
X是氮、CH或CF；且
RN和RP独立地是NO2、NH2或NHRW；
RW是氨基保护基。
在其他实施方案中，本发明提供了式4a的化合物：
Figure BPA00001161390800242
其中
环C是具有1-2个氮的6-元杂芳基环，其中：
环C被1-3个R1基团取代；
R1各自独立地选自OR2或卤素；且
R2是C1-4脂族基团；或
环C是未取代的2-嘧啶环；
X是氮、CH或CF；且
RN和RP独立地是NO2或NH2；
条件是不包括如下化合物：
2-硝基-6-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)苯基)胺；3-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)苯-1，2-二胺；和(2-硝基-3-(吡唑-1-基)-5-(吡啶-3-基)苯基)胺。
在其他实施方案中，本发明提供了式4a的化合物：
Figure BPA00001161390800251
其中
环C是具有1-2个氮的6-元杂芳基环，其中：
环C被1-3个R1基团取代；
R1各自独立地选自OR2或卤素；且
R2是C1-4脂族基团；或
环C是未取代的2-嘧啶环；
X是氮、CH或CF；且
RN和RP独立地是NO2或NH2。
方法和中间体
下面的定义描述了本文使用的术语和缩写：
Ac            乙酰基
Bu         丁基
Et         乙基
Ph         苯基
Me         甲基
THF        四氢呋喃
DCM        二氯甲烷
CH2Cl2     二氯甲烷
EtOAc      乙酸乙酯
CH3CN      乙腈
EtOH       乙醇
MeOH       甲醇
MTBE       甲基叔丁基醚
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMA或DMAc  N，N-二甲基乙酰胺
DMSO       二甲亚砜
HOAc       乙酸
TFA        三氟乙酸
Et3N       三乙胺
DIPEA      二异丙基乙胺
DIEA       二异丙基乙胺
K2CO3      碳酸钾
Na2CO3     碳酸钠
Cs2CO3     碳酸铯
NaHCO3     碳酸氢钠
NaOH       氢氧化钠
Na2SO4     硫酸钠
K3PO4      磷酸钾
NH4Cl      氯化铵
LC/MS      液相色谱法/质谱
HPLC           高效液相色谱法
GC             气相色谱法
LC             液相色谱法
Hr或h          小时
atm            大气压
rt或RT         室温
TLC            薄层色谱法
HCl            盐酸
H2O            水
EtNCO          异氰酸乙酯
Pd/C           钯/碳
NaOAc          乙酸钠
H2SO4          硫酸
N2             氮气
H2             氢气
n-BuLi         正丁基锂
Piv            新戊酰基
DI             去离子的
Pd(OAc)2       乙酸钯(II)
PPh3           三苯基膦
i-PrOH         异丙醇
NBS            N-溴琥珀酰亚胺
Pd[(Ph3)P]4    四(三苯基膦)钯(0)
PTFE           聚四氟乙烯
NLT            不低于
NMT            不高于
rpm            每分钟转数
SM             原料
Equiv.         当量
1H NMR         核磁共振
本文所用的其他缩写、符号和规定与当代科学文献中使用的那些缩写、符号和规定一致。例如，参见Janet S.Dodd，ed.，The ACS StyleGuide：A Manual for Authors and Editors，第2版，Washington，D.C.：American Chemical Society，1997，将该文献完整引入本文参考。
本发明在一个实施方案中提供了如合成路线I中概括的式6化合物的制备方法和中间体。
合成路线I：
Figure BPA00001161390800281
在合成路线I中，通过将在适宜溶剂(例如丙酮)中的式6c的硫脲添加到式6d的溴化物在适宜溶剂(例如丙酮)中的混合物中制备式6a的异硫脲。用过量乙基异氰酸酯在水和有机溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)的适宜混合物中处理式6a的异硫脲，得到式6的假硫脲。
在合成路线I的一个实施方案中，通过在0℃-50℃的温度下使式6a的商购的2-(4-硝基苄基)异硫脲氢溴酸盐与过量的异氰酸乙酯在水和有机溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)的混合物中反应制备式6的假硫脲。
在一个实施方案中，将式6的化合物制备成在有机溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)中的溶液并且不进行进一步分离用于如合成路线V中所述的化合物1的制备。
在另一个实施方案中，将式6的化合物作为固体分离并且用于如合成路线V中所述的化合物1的制备。
在另一个实施方案中，本发明提供了如下文合成路线Ia中所述的式6b化合物的制备方法和中间体。
合成路线Ia：
Figure BPA00001161390800291
在合成路线Ia中，通过将在适宜溶剂(例如丙酮)中的式6c的硫脲添加到式6dd的化合物在适宜溶剂(例如丙酮)中的混合物中制备式6b的异硫脲。用过量异氰酸酯在水和有机溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)的适宜混合物中处理式6aa的异硫脲，得到式6b的假硫脲。在上述合成路线Ia中，基团RB、x和RY如本文所定义。可以理解式6aa化合物上的基团HX表示适宜的盐(例如氢溴酸盐)，其任选存在以有助于分离化合物6aa。式6dd化合物上的基团X是适宜的离去基(例如卤素)。如本文所述。适宜的离去基是易于被期望进入的化学结构部分替代的化学结构部分。适宜的离去基是本领域众所周知的，例如，参见“Advanced Organic Chemistry”，Jerry March，第4版，pp.351-357，John Wiley和Sons，N.Y.(1992)；和“Comprehensive OrganicTransformations”，Larock，Richard C.，第2版，John Wiley & Sons，1999，将这两篇文献引入本文参考。
这种离去基包括但不限于卤素、磺酰氧基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烯基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基和重氮基结构部分。
在另一个实施方案中，本发明提供了如合成路线II中公开的式2化合物的制备方法和中间体。
合成路线II：
Figure BPA00001161390800292
在合成路线II中，通过在硼酸酯(例如硼酸异丙酯)的存在下、在适宜的非质子溶剂中，使式2a的商购的3-溴-5-氟吡啶与强锂碱(例如正丁基锂)反应制备式2b的硼酸。适宜的非质子溶剂包括，例如四氢呋喃。然后使中间体硼酸酯混合物猝灭，用无机酸水溶液(例如9％HCl水溶液)水解，得到硼酸2b。然后在适宜溶剂(例如甲苯)中、在80℃-150℃的升温下，用频哪醇酯化式2b的硼酸，得到式2的化合物。
在一个实施方案中，合成路线II中式2的化合物可以商购。
在一个实施方案中，合成路线III式3中的化合物可以根据WO05/012292中所述的方法由式3c的化合物制备。在另一个实施方案中，式3c的化合物可以商购。在另一个实施方案中，式3c的化合物可以根据公知方法由2-溴苯胺制备。
在另一个实施方案中，本发明提供了如合成路线III中概括的式3化合物的制备方法和中间体。
合成路线III：
Figure BPA00001161390800301
就合成路线III而言，通过在适宜碱(例如有机叔胺碱例如三乙胺)的存在下、在-20℃-25℃的温度下在适宜非质子溶剂(例如二氯甲烷)中用新戊酰氯处理式3a的化合物制备式3b的新戊酰胺溴苯胺。通过在适宜非质子溶剂(例如四氢呋喃)中使式3b的溴化物与强锂碱(例如正丁基锂)反应、然后在适宜温度(例如-45℃至-100℃)添加适宜硼酸酯(例如异丙基硼酸酯)制备相应式3c的硼酸。通过在适宜温度(例如25℃-120℃)下，使硼酸3c与2-氯嘧啶在含有适宜过渡金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))的无机碱(例如碱金属碱如碳酸钠)和适宜有机溶剂(例如乙二醇二甲醚)的双相混合物中交叉偶合来制备二芳基中间体3d。然后用溴化试剂(例如NBS或N-溴琥珀酰亚胺)在适宜温度(例如25℃-80℃)在冰醋酸中溴化式3d的化合物，得到式3e的芳基溴。通过使冷却的3e水溶液(例如-20℃至10℃)在适宜酸(例如硫酸)中与硝酸反应硝化3e，得到式3f的化合物。用适宜的酸(例如盐酸)在有机溶剂(例如无水乙醇)中、在适宜温度(例如30℃-120℃)下除去新戊酰基保护基，得到式3的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了如合成路线IV中概括的式4化合物的制备方法和中间体。
合成路线IV：
在合成路线IV中，使式2的硼酸酯与式3的芳基溴在含有适宜过渡金属催化剂(例如乙酸钯(II))、适宜膦催化剂(例如三苯基膦)和适宜相转移催化剂(例如溴化十六烷基三甲铵)的含水无机碱(例如碱金属碱如碳酸钾、碳酸铯)和适宜无质子有机溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷)的双相混合物中在适宜温度(例如40℃-120℃)下交叉偶合，得到式4的化合物。
在另一个实施方案中，在合成路线IV中，使式2的硼酸酯与式3的芳基溴在含有适宜过渡金属催化剂(例如乙酸钯(II))、适宜膦催化剂(例如三苯基膦)和适宜相转移催化剂(例如溴化十六烷基三甲铵)的无机碱(例如碱金属碱如磷酸钾)和适宜质子有机溶剂(例如乙醇)的双相混合物中在适宜温度(例如40℃-120℃)下交叉偶合，得到式4的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了如合成路线V中概括的式5化合物的制备方法和中间体。
合成路线V：
Figure BPA00001161390800321
在合成路线V中，在还原条件下(例如适宜的氢气气氛、在钯催化剂的存在下)、在适宜溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中将式4化合物的硝基转化成苯胺，得到期望的式5的二胺。
在另一个实施方案中，本发明提供了如合成路线VI中概括的式1化合物的制备方法和中间体。
合成路线VI：
Figure BPA00001161390800322
在合成路线VI中，使式5的二胺在酸性水溶液中(例如具有调节至3-4pH的乙酸钠水溶液，含有适宜的酸例如浓硫酸)与式6化合物在有机溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)中的溶液在适宜温度(例如40℃-120℃)反应。
实施例
依次列出下列制备实施例，目的在于更完整地理解本发明。这些实施例仅用于示例目的，但不以任何方式被视为限定本发明的范围。
所用的分析方法：
(A)Waters XBridge Phenyl柱，4.6x75mm，3.5微米上的HPLC。流动相A是水/1M甲酸铵，pH 7.0(99∶1)。流动相B是ACN/水/1M甲酸铵，pH 7.0(90∶9∶1)。梯度10-100％B，10-12min内。流速1.2mL/min。在UV 245nm检测。T＝30℃。
(B)Agilent RP18，4.6x250mm柱上的LC。流动相ACN/H2O/TFA(60∶40∶0.1)。在检测265nm。流速1.0mL/min。运行时间22min。
(C)HP-5柱上的GC。H2用作载气且温度梯度是8-2-10-240。流速1.4mL/min。运行时间24min。
(D)Altima C184.6x250mm柱上的HPLC。流动相ACN/H2O(7∶3)。在检测220nm。流速1.0mL/min。Ambient temp。运行时间21min。
(E)与(D)相同，其中流动相ACN/H2O/TFA(70∶30∶0.1)且在250nm检测。
(F)Agilent HC-C184.6x250mm柱上的LC。流动相ACN/H2O/TFA(50∶50∶0.1)。检测250nm。流速1.0mL/min。环境温度。运行时间25min。
(G)与(E)相同，但使用较低流速0.8ml/min且流动相70∶30∶0.1％。
(H)J&W DB-1柱上的GC，60mx0.32mm i.d.，3.0mm薄膜厚度。载气He。运行时间17.0min。起始温度40℃，保持在40℃5min。骤增至100℃(10℃/min)，然后骤增至240℃(35℃/min)并且保持在240℃ 2min。柱流2.5mL/min氦(恒定)。FID检测器。分流比30∶1。
实施例1
4-(5-氟吡啶-3-基)-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺(4)
方法1
给3L圆底烧瓶安装顶部搅拌器、回流冷凝器和温度计，用N2净化。加入3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2)(95.0g，421mmol，1.2当量)、4-溴-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺(3)(104.55g，354mmol，1.0当量)、K3PO4(93.1g，438mmol，1.25当量，Riedel-deHaen#S29375-366)、Pd(OAc)2(0.80g，3.5mmol，1mol％，Aldrich#06410JE)、溴化十六烷基三甲铵(1.28g，3.5mmol，1mol％，Aldrich#0823CE)和PPh3(3.74g，14mmol，4mol％，Fluka#1093859)，然后加入EtOH(10vols)和水(1.1vols)。剧烈搅拌该不均匀反应混合物(＞300rpm)，加热至回流(80℃)。6小时后，取出样品用于反应完成分析(方法C)。在判断反应完成后，将该混合物冷却至30℃，然后加入水(10vol)，将该反应体系搅拌2h。过滤得到的淤浆，用水(2x5vol)和乙腈(2x5vol)洗涤滤饼。然后将滤饼加回到烧瓶中，加入水(10vol)。将淤浆在30℃搅拌3h，再过滤。然后将滤饼转入平皿，在真空、在60-80℃使其干燥12h，得到化合物4，为橙色粉末(104.87g，88％)，纯度：使用方法A测定的96.14％AUC。典型保留时间SM(2)是7.9min，产物是(4)6.9min。
方法2
在N2气氛中将4-溴-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺(3)(754g，2.56mol，1.0当量)、3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2)(684.0g，3.04mmol，1.2当量)，K2CO3(3M，1.06Kg，1.59mol，3.0当量，ca.3.4vols)、溴化十六烷基三甲铵(9.70g，0.025mol，1mol％)、Pd(OAc)2(5.80g，0.025mol，1％mol)和PhP3(27.0g，0.1mol，4％mol)加入到安装了机械搅拌装置、回流冷凝器和温度计的烧瓶中，然后添加DME(7.54L，10vols)。剧烈搅拌不均匀反应混合物(＞300rpm)，加热至回流(80℃)。在反应过程中，混合物因产物量蓄积而变成粘性，5h后，取出样品用于分析(方法A)。判断反应完成后，加入水(2.53L，5vols)，终止加热。将该反应混合物冷却至25℃，此时将双相混合物再搅拌2h。过滤得到的淤浆，用10％vol/volACN水溶液(3.77L，2x3vols)洗涤滤饼。然后将滤饼转入平皿，在真空中、在60-80℃使其干燥12h。得到标题化合物，为棕色粉末(726.2g，92％，通过方法A的96.9％AUC，典型收率在85-95％)。
实施例2
5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺(5)
向安装了Büchi气体控制器和Huber温度控制器的20L Büchi氢化器中加入4-(5-氟吡啶-3-基)-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺(4)(1095g，3.581mol，1.00当量)、5％Pd/C(438g，50％湿重)和DMA(N，N-二甲基乙酰胺，11.0L，10vol)。给反应器充氮气(3次)，然后充氢气(3次)。将反应温度设定在23℃，用氢气将反应器压力设定在50psi。以1350rpm搅拌该混合物。根据1.7小时后开始平坦的氢吸收曲线监测反应进展。再持续氢化2小时。给反应器充氮气(3次)。取出等分部分，通过HPLC(方法A)分析，得到4的NMT 1％AUC。再持续氢化0.5h，然后释放压力和N2净化(3次)。通过C盐垫(400g，用1.50L DMA湿润)和#3Whatman滤纸过滤该反应混合物。用DMA(1.10L)洗涤氢化器，通过C盐垫过滤。用0.300L DMA洗涤滤饼。合并得到的滤液，用活性炭处理两次(各493g)。第二次洗涤后，通过过滤除去活性炭，通过#3滤纸过滤滤液。缓慢加入水(20.0L)以维持NMT温度40℃，黄色固体沉淀出。在室温通过#3Whatman滤纸过滤淤浆，用6.0L水洗涤黄色固体。在真空烘箱内、在60℃、在真空中干燥黄色固体，得到标题化合物(5)，为白色粉末(671g，68％，使用方法A的99.2％AUC)。典型保留时间SM(4)是7.08min，产物是(5)5.03min。
实施例3
N，N-二乙基脲酰氨基-2-(4-硝基苄基)-2-硫假脲(6)
将2-(4-硝基苄基)异硫脲氢溴酸盐(6a)(748g，2.56mol，1.0当量)、水(1.0L，1.4vol)和DME(2L，2.8L)加入到安装了顶部搅拌器和热电偶的10L Morton烧瓶中。加入异氰酸乙酯(800mL，10.2mol，4.0当量)到澄清黄色溶液中，将得到的双相混合物(EtNCO层和水/DME层)在15-25℃剧烈搅拌21-24小时。在反应结束时，该混合物由澄清无色上部水层和澄清黄色下部有机层组成。除去水层，将DME(2L，2.8vol)加入Morton烧瓶，然后在35-40℃、在真空压力中浓缩至2.8vol。重复这种蒸馏一次以上，然后将包含式6化合物的其余混合物直接用于下一步。在进行下一步前，分析该混合物(方法H)以确保除去所有的异氰酸酯(如果不是这种情况，则可能需要再蒸馏)。
实施例3A
N，N-二乙基脲酰氨基-2-(4-硝基苄基)-2-硫假脲(6)的可选择分离
向2-(4-硝基苄基)异硫脲氢溴酸盐(6a)(2.15g，7.33mmol)在pH 7.0缓冲溶液(3.0mL)和1，2-二甲氧基乙烷(4.0mL)中的混悬液中加入异氰酸乙酯(2.40mL，30.6mmol)。将该双相溶液搅拌18小时，此时观察到白色混悬液。过滤固体。用水、然后用乙醚洗涤滤饼，风干后得到标题化合物6，为白色固体(1.76g，68％)。该标题化合物作为旋转异构体混合物存在。1H NMR：δ12.00(bs，1NH)，8.15(d，2H，J＝8.1Hz)，7.95bs，1NH)，7.69(d，2H，J＝8.3Hz)，7.64(appt，1NH)，4.29(s，2H)，3.10(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，3.01(五重峰，2H，J＝7.0Hz)，1.07(t，3H，J＝7.1Hz)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz)ppm。
实施例3B
2-(4-硝基苄基)异硫脲氢溴酸盐(6a)
在氮气气氛中向72-L反应器中加入硫脲(1.55kg)和丙酮(30L)。搅拌该混合物。向单独烧瓶中加入4-硝基苯基甲基溴(4.00kg)和丙酮(15L)。搅拌该混合物，直到溴化物溶解为止(可能需要温热)。将溴化物溶液加入到硫脲混合物中，保持温度低于40℃。浓稠溶液在30分钟内形成。搅拌2h后，对该混合物的HPLC分析显示＞99％转化率。过滤该混合物，用1∶1MTBE∶丙酮溶液(8L)冲洗滤饼。干燥固体，得到5.09kg(93％收率)期望产物6a，为白色固体。
实施例4
1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲(1)
将NaOAc(1040g，12.7mol，6.0当量)和水(16L，10.5vol)加入到安装了顶部搅拌器、pH探头、热电偶和两个回流冷凝器的22LMorton烧瓶中。该溶液的pH读数是8.3。加入浓H2SO4溶液(328mL，3.94mol，0.547vol)，直到溶液的pH读数是3.5为止。然后加入5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺(5)(600g，2.13mol，1.0当量)。然后将如上述实施例3中得到的6的DME溶液(1.2当量)直接加入到黄色混悬液中。剧烈搅拌这一不均匀混合物(200-250rpm)，加热至回流(80℃)。在反应过程中，黄色混悬液首先转化成深黄色混悬液，然后转化成褐黄色混悬液。4h后，将该反应混合物冷却至22-35℃。过滤褐黄色混悬液，用水(8x2L)、EtOAc(5x4L)洗涤滤饼，在40-50℃下真空干燥，得到化合物1，为浅褐色粉末(747g，93％，纯度：通过方法A测定的99.32％AUC)。典型保留时间：假异硫脲中间体(6)7.3m，产物(1)6.3min，SM(5)5.4min。
实施例5
1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，一乙磺酸盐(1的一乙磺酸盐)
在氮气气氛中将1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲(1)(51.0g，0.135mol，1.0当量)、EtOH(255mL，5vol)、乙磺酸(12.5mL，0.149mol，1.1当量)和H2O(71.4mL，1.4vol)加入到安装了机械搅拌装置、回流冷凝器和温度计的烧瓶中。搅拌淤浆，加热至65-70℃，全部固体溶解，遗留棕色溶液，以0.5℃/min的速率冷却至45-50℃，通过0.2μm PTFE滤膜过滤。再过滤的反应混合物冷却至20-25℃，在此过程中晶种床建立。在20-25℃2h后，在30min内加入EtOH(255mL，5vol)，然后在2h内将该混合物冷却至-20至-15℃，保持在-20至-15℃ 2h。过滤该混合物，用冷EtOH(2x5vol)洗涤滤饼。然后将滤饼转入平皿，在40℃真空干燥12h，得到1的一乙磺酸盐，为淡黄色粉末(57.6g，87.5％，纯度：通过方法A测定的99.86％AUC。
实施例5B
从1的一乙磺酸盐中回收游离碱
在氮气气氛中将如上所述制备的乙磺酸盐(1.0当量)、水(2.5vol)和6N HCl(2.5vol)加入到安装了机械搅拌装置、回流冷凝器和温度计的烧瓶中。将该反应混合物搅拌NLT 1h。然后通过Celite 454垫和活性炭(1∶1混合物)、然后通过0.2μm滤膜过滤该混合物。将滤液冷却至0-5℃，此时缓慢加入6N NaOH(-3.05vol)，保持温度低于5℃，直到NLT的pH达到11为止。将浓稠白色淤浆在0-5℃搅拌NLT 1h。过滤淤浆，用0.5N NaOH(2x 3vol)、水(2x 3vol)和乙酸乙酯(2x 10vol)洗涤滤饼。将滤饼转入平皿，在40-50℃真空干燥12h，得到游离碱，为白色粉末(60.40g，87％)
实施例6
5-氟吡啶-3-硼酸(2b)
向700L低温反应器中加入3-溴-5-氟吡啶(2a)(25Kg，142mol，1.0当量)、THF(222.5Kg)和硼酸异丙酯(28Kg，149.3mol，1.05当量)。在搅拌的同时将得到的混合物冷却至-90℃至-80℃。然后滴加n-BuLi(40.2Kg，2.5M，142mol，1.0当量)(2Kg/h)，维持温度低于-87℃。在添加完成后，将该混合物维持在-88至-83℃2.5h。当通过HPLC分析认定反应完成时，通过添加9％HCl水溶液(7.7Kg)使反应停止。将该混合物转入1000L玻璃刻度反应器，使温度恢复至-20至-10℃。然后再加入HCl溶液(122.3Kg)，直到将pH调节至1-2为止，维持温度在0-10℃。然后将该混合物静置0.5h，以使层分离。分离有机层，用饱和盐水(38Kg)洗涤。将其搅拌0.5h，然后再静置0.5h，以使层分离。分离水层，用萃取EtOAc两次(51+25Kg)合并的水层。分离有机层，通过使用30％NaOH水溶液(27.4Kg)将pH调节至6的值。在此pH下，固体沉淀出来。用离心机过滤淤浆，在40-45℃、在盘式烘燥器中干燥。得到标题化合物2b，为白色固体(17.5Kg，87.4％，纯度：使用方法B测定的98.6％AUC)。
实施例7
5-氟吡啶-3-硼酸频哪醇酯(2)
向1000L玻璃刻度反应器中加入甲苯(20L/Kg)，然后加入5-氟吡啶-3-硼酸(2a)(19.45Kg，138mol，1.0当量)和频哪醇(16.3Kg，138mol，1.0当量)。将得到的混合物加热至114-118℃，维持在相同温度下21h。通过TLC监测反应，直到无法检测到SM为止。然后将该混合物冷却至80℃，持续冷却至20-25℃。此时使用真空过滤器过滤。在T≤80℃和P＜-0.08MPa真空浓缩滤液，直到无级分蒸馏出为止。然后，在将该混合物冷却至60℃后，加入环己烷(27.4Kg)，在相同条件下再次蒸发该混合物，直到未观察到蒸馏物为止。维持温度在55-65℃，加入异丙醇(20.8Kg)，将得到的混合物加热至70-80℃，使产物在5-15℃结晶12h。过滤得到的淤浆，使滤饼在37-43℃、在盘式烘燥器中干燥，得到产物，为白色固体(25Kg，81.2％，纯度98％，通过测定的方法C AUC)。产物(2)的典型保留时间是9.6min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.75(1H，s)，8.53(1H，d)，7.75(1H，m)，1.96(12H，s)ppm。
实施例8
N-(2-溴苯基)新戊酰胺(3b)的制备
在0℃向1000L玻璃刻度反应器中加入DCM(670Kg)和Et3N(76.4Kg)。然后在搅拌下加入2-溴苯胺(3a)(100Kg，581mol，1.0当量)。将得到的混合物冷却至0-10℃，滴加新戊酰氯(77.1Kg，640mol，1.1当量)(5Kg/h，同时维持相同温度。将该混合物在该温度下搅拌1小时25分钟，通过HPLC监测反应进程。当认为反应完成时，通过以2Kg/min速率添加5％Na2CO3水溶液(120Kg)使反应停止。添加后，将该混合物搅拌1.5h，测试pH值在7-8。使反应体系静置20-30min，分离出有机相。用DCM萃取水层两次(60x2Kg)。在每次萃取过程中，将双相混合物搅拌15-20min，然后保持15-20℃以使层分离。合并全部有机层，加入3％HCl水溶液(251.8Kg)以调节pH值5-6。然后分离水层，用饱和NaHCO3(150L)洗涤有机层。在洗涤过程中，将双相混合物搅拌30min，保持30min。分离有机相，用NaSO4(50Kg)干燥，同时搅拌13h。使用50L真空过滤器在真空中过滤得到的淤浆。用DCM洗涤滤饼两次(25Kgx2)。通过在T≤50℃、在大气压下蒸发浓缩滤液，直到无溶剂蒸馏出为止。然后再通过在65-70℃真空蒸发(P≤MPa)浓缩。浓缩后，将该混合物冷却至55-60℃，加入THF(993Kg)。然后通过在与上述相同的条件下再次蒸发浓缩该混合物。通过GC、使用方法F监测DCM含量，直到＜0.1％为止。在N2气气氛中将该混合物冷却至20-30℃，然后通过硅胶(8Kg)在真空中过滤以干燥它。用THF将硅胶垫洗涤两次(20Kgx2)，得到粗产物(3b)的溶液，将其转入200L转筒用于接下来的步骤。原料(3a)的典型保留时间是8.0min，产物(3b)的典型保留时间是8.9min。
实施例9
N-(2，2-二甲基-丙酰胺)-1-苯基-硼酸(3c)
在1500L钛反应器中，在N2气气氛中，将上述N-(2-溴苯基)新戊酰胺(3b)在THF(278Kg)中的溶液与THF(102.7Kg)混合。在搅拌的同时，将得到的溶液冷却至-65至-70℃。然后滴加n-BuLi(2.5M，73.4Kg，2.4当量)(2.5/3.0Kg/h)，同时保持相同温度范围。添加后，将该反应体系在该温度下搅拌45min。然后加入其余的n-BuLi(73.4Kg)，第二次添加后，将该混合物在-60至-70℃搅拌1h。通过监测HPLC反应，直到检测到锂化比＞96％。然后在-60至-70℃以10-15Kg/h的速率加入异丁基硼酸酯(105.9Kg，563mol，2.6当量)。将得到的混合物在相同温度搅拌4h 20min。通过HPLC监测反应至完成。通过添加石油醚(241.2Kg)使反应混合物猝灭，温至0-5℃，维持在该温度2h。用离心机洗涤-过滤得到的混合物，在搅拌下用饱和NH4Cl水溶液(159Kg)洗涤1h。然后再用离心机过滤洗涤混合物，在真空中、在T≤35℃和P≤-0.09MPa浓缩合并的滤液，直到无级分蒸馏出为止。然后将该混合物冷却至27℃，再次离心。用水(150Kg)使洗涤滤饼0.5-1h，再次离心。用MTBE(114Kg)洗涤滤饼0.5-1h，通过离心过滤。干燥后，得到硼酸(3c)，为黄白色固体(51Kg，98.6％，使用方法E测定纯度99.5％)。SM(3b)的典型保留时间是2.3min。
实施例10
N-(2-嘧啶-2-基)苯基)新戊酰胺(3d)
在500L玻璃刻度反应器中，在N2气气氛中加入乙二醇二甲醚(152.3Kg，5L/Kg)。然后在搅拌下加入2-氯嘧啶(18.4Kg，160mol，1.01当量)，然后加入Pd[(Ph3)P]4(3.65Kg，3.2mol，0.02当量)。将得到的混合物在15-25℃搅拌20-30min，然后一次加入N-(2，2-二甲基-1-丙酰胺)1-苯基-硼酸(3c)(35Kg产物，还包含11Kg盐，158mol，1.0当量)。添加后，快速加入Na2CO3水溶液(132.8Kg，2M)，将该混合物加热至78-83℃，回流3h。通过HPLC、使用方法H监测反应，直到SM(3c)＜3％。然后将该混合物适度冷却至70-75℃，通过再添加冷纯水(5-10℃，525Kg)猝灭，在0-10℃持续搅拌1-2h。然后用离心机过滤该混合物，用纯水洗涤滤饼。合并来自4批的湿产物(7、35和35Kg等级)，用盘式烘燥器干燥1周，然后用旋转圆锥形干燥器干燥，但不能除去一些水(至少3％重量)。得到标题化合物(3d)，为黄色湿固体(157Kg，＞100％，通过方法F测定纯度＞98％)。产物的典型保留时间是15.9min。
实施例11
N-(4-溴-2-(嘧啶-2-基)新戊酰胺(3e)的制备
将乙酸(367.5Kg)加入到500L反应器中。然后加入N-(2-(嘧啶-2-基)苯基)新戊酰胺(3d)(35Kg产物，包含水，137.3mol，1.0当量)，然后加入NBS(26.9Kg，151.1mol，1.1当量)。将得到的混合物加热至50-55℃，搅拌5h。通过HPLC(方法I)监测反应进程，直到3d＜2％为止。通过倾倒在预先冷却至0-5℃的纯水(350Kg)上使反应停止。在搅拌下将该混合物维持在0-10℃1-2h。然后通过离心机过滤该混合物。用纯水将来自几批的合并滤饼(各来自35Kg 3d)洗涤两次(550+500Kg)，同时持续搅拌0.5-1h。用离心机第二次过滤和干燥后，得到标题化合物(3e)，为淡黄色固体(105.6Kg，80％，通过分析方法G测定纯度99.3％)。SM(3d)的典型保留时间是7.5min，产物(3e)的典型保留时间是15.1min。
实施例12
N-(4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基)苯基)新戊酰胺(3f)的制备
将水(7.4Kg)加入到200L反应器中。在冷却至0-5℃时，在T≤30℃的温度下加入浓H2SO4(138Kg，98％，3.77L/Kg)。再将得到的混合物冷却至0-5℃，分4部分加入N-(4-溴-2-嘧啶-2-基)苯基)新戊酰胺(3e)(20Kg，59.8mol，1.0当量)，保持温度恒定。添加后，将该混合物在5-10℃搅拌0.5-1h，直到固体完全溶解。在冷却至-10至-5℃后，滴加HNO3(12Kg，98％，0.4L/Kg)(2Kg/h)，维持该温度。在添加后，将该混合物在相同温度搅拌30min。通过TLC监测反应进程，直到不能检测到SM(3e)。尽管将温度维持在-10至-0℃，但是通过将其倾倒在1000L玻璃刻度反应器中的碎冰(280Kg)和自来水(420Kg)的混合物上使反应停止。然后将该混合物维持在0-10℃ 0.5-1h。用离心机过滤该混合物，洗涤滤饼，直到其pH在6-7。在50-60℃干燥得到的产物。合并来自几批粗产物(3x 20Kg等级)，溶于DCM(469Kg)，在搅拌下用Na2SO4(25Kg)干燥4h，通过硅胶(40Kg)压滤。用DCM将硅胶垫洗涤两次(90Kgx2)，在真空中、在T＜50℃下浓缩合并的滤液以除去溶剂。然后加入石油醚(141.7Kg)，再在40-50℃浓缩该溶液，直到无级分蒸馏出为止。通过离心机过滤得到的粗产物。合并滤饼，得到标题化合物(3f)，为浅灰褐色固体(62Kg，91％，通过方法G)纯度＞92.7％。产物(3f)的典型保留时间是11.3min。
实施例13
4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯基胺(3)的制备
在500L反应器中加入EtOH(87.4Kg，3.12Kg/Kg)。然后在搅拌的同时加入HCl的EtOH溶液(168Kg，35％，6Kg/6Kg)。最终一次加入N-(4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基)苯基)新戊酰胺(3f)(28Kg，73.8mol，1.0当量)。添加后，将该混合物加热至80-88℃，回流49h。通过HPLC(方法I)监测反应进程，直到3f≤3％为止。再加入HCl/EtOH溶液(50.5Kg)，将该混合物再持续回流9.5h。将该混合物冷却至30-40℃，通过倾倒在冷纯水(280Kg)上猝灭。用离心机过滤该混合物，用水将滤饼洗涤两次，同时持续搅拌1h(450Kgx2)。将得到的固体在40-50℃、在N2气气氛中干燥，得到标题化合物3，为褐黄色固体(20.9Kg，96％纯度：通过方法G测定的99.0％)。3的典型保留时间是10.1min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.00(1H，d)，8.85(1H，d)，8.46(1H，d)，7.29(2H，m)ppm。

Claims (54)

1.式1的1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备方法：
Figure FPA00001161390700011
所述方法包括：
i)提供3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(式2)和4-溴-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺(式3)，
Figure FPA00001161390700012
ii)使式2的化合物和式3的化合物在包含水、有机溶剂、碱和过渡金属催化剂的双相混合物中交叉偶合，得到式4的4-(5-氟吡啶-3-基)-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺，
Figure FPA00001161390700021
iii)还原式4的化合物，得到式5的5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺，
Figure FPA00001161390700022
iv)使式5的化合物与式6的化合物，
Figure FPA00001161390700023
在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应，得到式1的化合物。
2.权利要求1的方法，其中ii)中的所述有机溶剂是非质子溶剂。
3.权利要求2的方法，其中所述非质子溶剂是1，2-二甲氧基乙烷或二烷。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中ii)中的所述碱是无机碱。
5.权利要求4的方法，其中所述无机碱选自碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中ii)中的所述过渡金属催化剂是钯基催化剂。
7.权利要求6的方法，其中所述钯基催化剂是乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中ii)中的所述双相混合物还包含膦配体。
9.权利要求8的方法，其中所述膦配体是三芳基膦配体或三烷基膦配体。
10.权利要求9的方法，其中所述膦配体是选自三苯基膦的三芳基膦配体。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中ii)中的所述双相混合物还包含相转移催化剂。
12.权利要求11的方法，其中所述相转移催化剂是溴化十六烷基三甲铵。
13.权利要求1-12任一项的方法，其中ii)的所述交叉偶合反应在75℃-120℃进行。
14.权利要求13的方法，其中所述交叉偶合反应在80℃-100℃进行。
15.权利要求14的方法，其中所述交叉偶合反应在80℃-90℃进行。
16.权利要求1-15任一项的方法，其中在iii)中在包括适宜氢气氛和适宜有机溶剂的催化氢化条件下还原式4的化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述催化氢化条件包括钯金属催化剂/碳、1-10个大气压的氢气氛和选自非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的有机溶剂。
18.权利要求17的方法，其中所述钯金属催化剂是1％-30％重量的钯金属/碳，所述氢气氛是1-6个大气压，且所述有机溶剂是选自甲醇或乙醇的质子溶剂或选自N，N-二甲基乙酰胺的非质子溶剂。
19.权利要求18的方法，其中所述钯金属催化剂是5％-10％重量的钯金属/碳，所述氢气氛是1-5个大气压，且所述有机溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
20.权利要求1-19任一项的方法，其中iv)中的所述有机溶剂是非质子溶剂。
21.权利要求20的方法，其中所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷。
22.权利要求1的方法，其中式6的化合物作为在非质子溶剂中的溶液使用。
23.权利要求22的方法，其中式6的化合物作为在1，2-二甲氧基乙烷中的溶液使用。
24.权利要求1的方法，其中式6的化合物作为固体形式使用。
25.权利要求20的方法，其中iv)中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至pH 2-5的含水缓冲液。
26.权利要求25的方法，其中将所述含水缓冲液调节至pH 3-4。
27.权利要求25的方法，其中所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷。
28.权利要求1-27任一项的方法，其中iv)的所述反应在50℃-100℃进行。
29.权利要求28的方法，其中所述反应在70℃-90℃进行。
30.权利要求29的方法，其中所述反应在75℃-85℃进行。
31.权利要求1-30任一项的方法，所述方法还包括：
a)使包含式1的化合物的制备物在有机溶剂、水和酸中成为淤浆，得到式1的化合物的混悬液，
b)加热该混悬液，得到化合物1的均匀溶液，
c)过滤该化合物1的均匀溶液，
d)冷却该溶液，得到固体形式的化合物1的盐。
32.权利要求31的方法，其中在a)和b)中，所述有机溶剂是质子溶剂，所述酸是磺酸，且所述加热是加热至40℃-90℃的温度。
33.权利要求32的方法，其中所述质子溶剂是甲醇或乙醇，所述磺酸是甲磺酸或乙磺酸，且所述加热是加热至60℃-85℃的温度。
34.权利要求33的方法，其中所述质子溶剂是乙醇，所述磺酸是乙磺酸，且所述加热是加热至65℃-80℃的温度。
35.权利要求31的方法，所述方法还包括：
e)使化合物1的盐在适宜有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中在适宜温度下重结晶。
36.权利要求35的方法，其中e)中的所述重结晶包含水和质子溶剂的混合物。
37.权利要求36的方法，其中所述质子溶剂是乙醇。
38.式1化合物的纯化方法，
Figure FPA00001161390700061
所述方法包括：
a)使包含式1的化合物的制备物在有机溶剂、水和酸中成为淤浆，得到式1的化合物的混悬液，
b)加热该混悬液，得到化合物1的均匀溶液，
c)过滤该化合物1的均匀溶液，
d)冷却该溶液，得到固体形式的化合物1的盐。
39.权利要求38的方法，其中所述有机溶剂是质子溶剂，所述酸是磺酸，且所述加热是加热至40℃-90℃的温度。
40.权利要求39的方法，其中所述质子溶剂是甲醇或乙醇，所述磺酸是甲磺酸或乙磺酸，且所述加热是加热至50℃-80℃的温度。
41.权利要求40的方法，其中所述质子溶剂是乙醇，所述磺酸是乙磺酸，且所述加热是加热至60℃-70℃的温度。
42.权利要求38的方法，还包括使化合物1的盐在适宜有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中在适宜温度下重结晶。
43.权利要求42的方法，其中所述重结晶包含水和质子溶剂的混合物。
44.权利要求43的方法，其中所述质子溶剂是乙醇。
45.式1化合物的制备方法：
Figure FPA00001161390700071
1
所述方法包括：
ia)使式5的5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺，
与式的6化合物，
Figure FPA00001161390700082
在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应，得到式1的化合物。
46.式I化合物的制备方法：
Figure FPA00001161390700083
所述方法包括：
ib)使式4b的化合物，
其中
环C是具有1-2个氮的6-元杂芳基环，其中：
环C被1-3个R1基团取代；
R1各自独立地选自OR2或卤素；且
R2是C1-4脂族基团；或
环C是未取代的2-嘧啶环；
X是氮、CH或CF；
与式6b的化合物，
Figure FPA00001161390700092
其中
x是0-5；
RB选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；其中
RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
RY各自是C1-6脂族基团；
在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应，得到式I的化合物。
47.式6b化合物的制备方法：
其中
x是0-5；
RB选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
RY各自是C1-6脂族基团；
所述方法包括：
ic)使式6aaa的化合物或其适宜的盐：
Figure FPA00001161390700102
其中
x是0-5；
RB选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；且
RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；
与式RY-N＝C＝O的异氰酸酯，
其中RY是C1-6脂族基团；
在水和有机溶剂的适宜混合物中反应，得到式6b的化合物。
48.式6b的化合物：
Figure FPA00001161390700111
其中
x是0-5；
RB选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；其中
RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
RY各自是C1-6脂族基团。
49.权利要求48的化合物，其中x是1，RB取代基在对位上，且RY是C1-4脂族基团。
50.权利要求49的化合物，其中RB取代基是对位NO2，且RY是乙基。
51.式4a的化合物：
Figure FPA00001161390700112
其中
环C是具有1-2个氮的6-元杂芳基环，其中：
环C被1-3个R1基团取代；
R1各自独立地选自OR2或卤素；且
R2是C1-4脂族基团；或
环C是未取代的2-嘧啶环；
X是氮、CH或CF；
RN和RP独立地是NO2、NH2或NHRW；
RW是氨基保护基；
条件是不包括如下化合物：
2-硝基-6-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)苯基)胺；3-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)苯-1，2-二胺；和(2-硝基-3-(吡唑-1-基)-5-(吡啶-3-基)苯基)胺。
52.权利要求51的化合物，其中X是C-F；环C是未取代的嘧啶，RN和RP均为NH2。
53.权利要求51的化合物，其中X是C-F；环C是未取代的嘧啶，RN是NO2，且RP是NH2。
54.权利要求51的化合物，其中X是C-F；环C是未取代的嘧啶，RN是NH2，且RP是NO2。
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