CN101891703A - 一种非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用 - Google Patents

Abstract

一种非布司他晶体(N型)及制备方法和药物组合物。晶体X射线粉末衍射图的反射角2θ在约4.99°，6.90°，11.68°，15.89°，17.54°，24.87°，25.24°，25.82°，26.18°和26.76°处有特征吸收峰；红外光谱图中在大约3535cm^-1，3462cm^-1，2962cm^-1，2875cm^-1，1681cm^-1，825cm^-1，765cm^-1，727cm^-1处有特征吸收峰。激光衍射法测定的粒径分布范围0.5～50μm，统计粒径D₉₀＜40μm，平均粒径＜20μm。在N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中对非布司他重结晶可得到该晶体。该晶体与药学中可以接受的辅助成分可以组成可供使用的相应药物制剂，可具有满意的溶出速率，片剂在pH7.2磷酸盐缓冲溶液介质中的溶出度5分钟内≥45％、35分钟内≥95％。

Description

一种非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用

技术领域

本发明涉及要用化合物非布司他的一种新的晶体(N型)、其制备方法，以及在相关药物中的应用。

背景技术

非布司他(FEBUXOSTAT)，即结构如式(I)所示的2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸，是新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，目前临床上主要用于治疗痛风等因尿酸过高所致的病症。

公开号为CN1275126A的中国专利文献中公开了非布司他有多种晶型(A、B、C、D、G)和无定形化合物，主要是以甲醇-水或异丙醇-水为溶剂制备得到。

为解决非布司他在水中溶解度低的问题，公开号CN1970547A中国专利文献又报道了该化合物的H、I、J三种晶型及其制备方法，该晶型主要是以乙腈或丙腈为溶剂制备得到的，其平均粒径为1～50μm，主要是考察和提高其稳定性。

此外，公开号CN101085761A的中国专利文献也报道了一种以提高非布司他溶出度为目的的微晶及其组合物，该微晶是由乙酸乙酯为溶剂制备得到的，但试验显示，其溶出度结果仍具有不够满意和有待提高之处，以充分满足和提高应用效果需要。

发明内容

针对上述情况，本发明首先将提供一种非布司他的新晶体，还将提供该晶体的制备方法，并进一步提供该晶体在相关药物、特别是在目前主要用于治疗痛风等尿酸过高所致病症药物中的应用。

本发明的非布司他晶体(简称为N型晶体)，是其X射线粉末衍射图的反射角2θ在约为4.99°，6.90°，11.68°，15.89°，17.54°，24.87°，25.24°，25.82°，26.18°和26.76°处有特征吸收峰，其中在约11.68°、25.24°和4.99°处分别有三个最强吸收峰。

此外，本发明上述非布司他N型晶体的红外光谱图中在大约3535cm^-1，3462cm^-1，2962cm^-1，2875cm^-1，1681cm^-1，825cm^-1，765cm^-1，727cm^-1处有特征吸收峰。

进一步的试验显示，用激光衍射法测定的本发明上述非布司他N型晶体，其粒径分布范围0.2～100μm，统计粒径D₉₀＜25μm，平均粒径＜15μm，并且具有理想的溶解速率，有利于药物的吸收和生物利用度的提高。

10.本发明上述非布司他N型晶体的制备，是以N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺为溶剂对非布司他进行重结晶，即可得到所说的晶体。析晶时降低温度，对结晶的充分析出通常是有利的。试验显示，一般情况下采用将非布司他原料按克/毫升的比例为1/(3～10)的量用N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶解后，通过降温使晶体析出并得到该晶体，结果都是较为满意的。特别是，根据热溶解冷析出的原理，更优选的方式是使非布司他原料在N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，在不超过100℃(例如80℃～100℃)条件下溶解后，再于-5℃～60℃向溶液中滴加水，使晶体析出并分离得到所说的晶体。析晶时向非布司他溶液滴加的水量，优选为该溶液体积量的2～10倍，从而有利于进一步减少所说溶剂的用量和/或提高所说晶体的收率。

以有效治疗量的本发明上述N型晶体非布司他化合物为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分配合，如赋形剂、粘合剂(羟丙基甲基纤维素、轻丙基纤维素、聚乙烯毗咯烷酮、淀粉浆、聚乙烯醇、微晶纤维素、水、乙醇-水溶液等中的至少一种)、填充剂(乳糖、甘露醇、木糖醇、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、山梨醇等中的至少一种)、稀释剂、压片剂、润滑剂(硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕桐酸、硅酸铝、硬脂酞胺、滑石粉，二氧化硅等中的至少一种)、崩解剂(低取代轻丙基纤维素、交联聚乙烯毗咯烷酮、聚乙烯毗咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、梭甲基纤维素钠等中的至少一种)、着色剂、调味剂、稳定剂等，按照相应剂型的常规加工、制造方式(例如目前已有广泛使用的湿法制粒压片，粉末直接压片、制粒后装胶囊等)，即可以制备成可供临床使用的相应药物组合物，特别是不同形式的口服制剂药物，如常用的素片或糖衣包片等片剂(包括缓释片、口含片、口腔崩解片、咀嚼片、泡腾片、分散片、控缓释片等)，胶囊，颗粒等制剂形式。

所说的有效治疗量一般可为每天10～200mg，优选为40～120mg。试验显示，所说药物组合物优选采用为每制剂单位(片、粒等)中含有40mg、80mg或120mg的非布司他成分，都可以具有优异的溶出特性，在900m毫升pH 7.2的磷酸盐缓冲溶液介质中，5分钟和35分钟内的溶出率分别≥45％和≥95％(w％)。

以下结合附图所示实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

附图说明

图1是本发明非布司他N晶型X射线衍射图。

图2是本发明非布司他N晶型红外吸收光谱图。

图3是本发明非布司他N晶型粒度分布曲线图。

具体实施方式

实施例1

将非布司他粗品10g和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)30ml依次加入250ml圆底烧瓶中，搅拌升温至100℃使固体全溶，降温至20℃，搅拌下滴加水60ml，保温析晶2小时，过滤，滤饼用水洗涤，80℃真空干10小时，得到浅黄色结晶粉末7.9g，纯度≥99％(HPLC.归一化法)。

取样测定其X射线粉末衍射的反射角2θ吸收峰如图1所示，吸收峰的数据如表1所示；红外光谱图、晶型粒度分布曲线图，分别如图2～图3所示。由图1和表1可以看出，该晶体X射线粉末衍射图的反射角2θ在约为4.99°，6.90°，11.68°，15.89°，17.54°，24.87°，25.24°，25.82°，26.18°和26.76°处有特征吸收峰，特别是其中其中11.68°(第6号峰)、25.24°(第18号峰)和4.99°(第2号峰)处为三个最强的吸收峰；红外光谱图中在大约3535cm^-1，3462cm^-1，2962cm^-1，2875cm^-1，1681cm^-1，825cm^-1，765cm^-1，727cm^-1处有特征吸收峰。激光衍射法测定的粒径分布范围0.5～50μm，统计粒径D₉₀＜40μm，平均粒径＜20μm。

取样测定其X射线粉末衍射图、红外光谱图和晶型粒度分布曲线图，分别如图1、图2和图3。

粒度分析：统计粒径D₁₀ 1.17μm，D₅₀ 7.45μm，D₉₀ 24.19μm，平均径10.81μm，显示为微晶状态，如表2所示。

实施例2

将非布司他粗品10g和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml依次加入1000ml圆底烧瓶中，搅拌升温至60～80℃，使固体全溶，保温55℃～60℃，搅拌下滴加水600ml，继续保温析晶1小时，过滤，滤饼用水洗涤，80℃真空干15小时，得到浅黄色结晶粉末8.2g，纯度≥99％(HPLC归一化法)。取样检测显示同为所说的N晶型；粒度分析显示同为微晶状态。

表1晶体X射线粉末衍射的反射角2θ吸收峰数据

表2粒度分布的检测结果

实施例3

将非布司他粗品10g和N，N-二甲基乙酰胺50ml依次加入500ml圆底烧瓶中，搅拌升温至80～100℃，使固体全溶，冰浴降温至-5℃～0℃，搅拌下滴加水500ml，继续保温析晶1小时，过滤，滤饼用水洗涤，80℃真空干12小时，得到浅黄色结晶粉末9.0g，纯度≥99％(HPLC归一化法)。取样检测显示生成的是晶型N；粒度分析显示为微晶状态。

实施例4

处方：实施例1制备的非布司他N型微晶       406g，

                        药用乳糖         900g，

                        预胶化淀粉       300g，

                        羧甲淀粉钠       120g，

                        硬脂酸镁         1g。

将处方原料中除硬脂酸镁以外的各组分混合均匀，用适量75％乙醇溶液为粘合剂，制成软材，挤压通过14目筛制成湿颗粒，置80℃通风干燥2小时，干颗粒通过14目筛整粒，加入剩余的硬脂酸镁，混合均匀，填充于2号明胶胶囊，共制成1000粒胶囊药物。

实施例5

处方：实施例1制备的非布司他N型微晶         100.5份，

                     聚乙烯吡咯烷酮K30     0.2份，

                     糖粉                  13份，

                     羧甲基淀粉钠          10.8份，

                     交联聚乙烯吡咯烷酮    13.2份，

                     聚乙二醇硬脂酸酯15    57.3份(28.7％)，

                     硬脂酸镁              5份，

                     75％乙醇              适量。

将聚乙烯吡咯烷酮K30和聚乙二醇硬脂酸酯15溶于适量的75％乙醇，加入非布司他微晶、糖粉、羧甲基淀粉钠及交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入硬脂酸镁，混匀，压片，制成每片含非布司他120毫克的分散片药物。

溶出速率的测定：分别取不同批次制备的上述片剂药物6片，按照中国药典2005年版二部附录X C第一法中的溶出度测定法，以pH 7.2磷酸盐缓冲溶液(0.2mol/L磷酸二氢钾试液50ml与0.2mol/氢氧化钠溶液35ml，加水至200ml)900ml为溶出介质，转速每分钟50转，依法操作，分别于5分钟、15分钟、25分钟、35分钟、45分钟、55分钟取溶出液5ml(每次取液后用同种溶出介质补足总量)，滤过，精密量取续滤液2ml，加溶出液稀释至25ml，作为样品溶液。各时间段内非布司他的溶出结果如表3所示。

表3溶出度(w％)试验结果

Claims (9)

1.一种非布司他的晶体非布司他的晶体，其特征是该晶体X射线粉末衍射图的反射角2θ在约为4.99°，6.90°，11.68°，15.89°，17.54°，24.87°，25.24°，25.82°，26.18°和26.76°处有特征吸收峰，其中在约11.68°、25.24°和4.99°处分别有三个最强吸收峰。

2.如权利要求1所述的非布司他的晶体，其特征是该晶体的红外光谱图中在大约3535cm^-1，3462cm^-1，2962cm^-1，2875cm^-1，1681cm^-1，825cm^-1，765cm^-1，727cm^-1处有特征吸收峰。

3.如权利要求1所述的非布司他的晶体，其特征是该晶体的用激光衍射法测定的粒径分布范围0.2～100μm，统计粒径D₉₀＜25μm，平均粒径＜15μm。

4.制备权利要求1所述非布司他晶体的方法，其特征是将非布司他原料以N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺为溶剂进行重结晶，得到所说的晶体。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是将非布司他原料按克/毫升的比例为1/(3～10)的量用N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶解后，降温析出并得到所说的晶体。

6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征是非布司他原料在不超过100℃的加热条件下溶解后，于-5℃～60℃向溶液中滴加水，使晶体析出并分离得到所说的晶体。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所说的析晶时滴加的水量为非布司他溶液体积量的2～10倍。

8.一种药物组合物，其特征是以有效治疗量的权利要求1所述非布司他晶体为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分共同组成。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征是该药物为每个制剂单元中含有40mg、80mg或120mg非布司他成分，在900毫升pH 7.2的磷酸盐缓冲溶液介质中5分钟内的溶出率≥45％、35分钟内的溶出率≥95％的口服制剂。

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