CN101874015A - 苄基-环烷基鞘氨醇1-磷酸酯受体调节剂 - Google Patents

苄基-环烷基鞘氨醇1-磷酸酯受体调节剂 Download PDF

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Abstract

提供了鞘氨醇-1-磷酸酯类似物，它们是一种或多种S1P受体特别是S1P1受体类型的强效的选择性激动剂。所公开的化合物包括任选的磷酸酯部分以及具有抗水解的磷酸酯替代物的化合物，所述抗水解的磷酸酯替代物例如膦酸酯、α-取代的膦酸酯和硫代膦酸酯。

Description

苄基-环烷基鞘氨醇1-磷酸酯受体调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2007年9月28日提交的美国临时申请系列号60/976,129的优先权，所述美国临时申请的公开内容通过引用并入本文。美国政府的权利
本发明是在美国政府的支持下在由国立卫生研究院授予的基金号RO1 GM067958之下作出的。美国政府拥有本发明中的某些权利。
领域
本发明涉及对一种或多种鞘氨醇1-磷酸酯(sphingosine 1-phosphate)受体具有活性的新颖的鞘氨醇1-磷酸酯类似物。
背景
鞘氨醇1-磷酸酯(sphingosine 1-phosphate，S1P)是一种溶血磷脂介体，已报道它通过刺激内皮细胞分化基因(EDG)受体家族的五个成员而引起各种细胞反应。所述EDG受体是G-蛋白偶联受体(GPCR)并且在刺激时通过异源三聚体G蛋白α(Gα)亚基和β-γ(Gβγ)二聚体的激活传导第二信使的信号。
已报道鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)引起来自细胞和组织的许多反应。在这些反应之中突出的反应是细胞凋亡抵抗、细胞形态的改变、细胞迁移、细胞分裂、血管发生和通过淋巴细胞运输的改变对免疫系统的调节。因此，S1P受体是治疗例如肿瘤性疾病、自身免疫障碍和组织同种异体移植物的排斥反应的靶标。鞘氨醇-1-磷酸酯在某种程度上通过命名为S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5的一组G蛋白偶联受体向细胞发信号。这些受体共享50-55％相同的氨基酸，并和结构上相关的溶血磷脂酸(LPA)的其他三个受体(LPA1、LPA2和LPA3)簇生在一起。
当配体与G-蛋白偶联受体结合时在G-蛋白偶联受体(GPCR)中诱发构象转变，从而引起GDP被相关G-蛋白的α-亚基上的GTP取代以及G-蛋白随后被释放进入细胞质。然后α-亚基从βγ亚基解离，并且之后每个亚基可与效应蛋白缔合，这激活第二信使从而引起细胞反应。最后在G-蛋白上的GTP水解为GDP，G-蛋白的亚基彼此重新缔合，再与受体缔合。扩增被认为在一般的GPCR途径中发挥了重要作用。一种配体与一种受体的结合能导致许多G-蛋白的激活，每种G-蛋白能够与许多效应蛋白缔合，从而导致扩增的细胞反应。
已报道S1P受体具有组织特异性和反应特异性。因为对一种受体具有选择性的激动剂或拮抗剂的开发可将细胞反应定位于包含该受体的组织，限制了不想要的副作用，所以S1P受体的组织特异性是所希望的。S1P受体的反应特异性也很重要，因为它能允许启动或抑制某种细胞反应而不影响其他反应的激动剂或拮抗剂的开发。例如，S1P受体的反应特异性可允许启动血小板聚集而不影响细胞形态的S1P模拟。
鞘氨醇1-磷酸酯在鞘氨醇与鞘氨醇激酶的反应中作为鞘氨醇代谢产物而形成，并被丰富地储存在血小板的聚集物中，在血小板凝集物中存在高水平的鞘氨醇激酶，但缺乏S1P裂解酶。在血小板聚集过程中，S1P被释放，在血清中积聚，并且在恶性腹水中也被发现。S1P的可逆生物降解被认为是通过由胞外磷酸酶如S1P磷酸水解酶的水解进行，S1P被S1P裂解酶不可逆地降解。
刺激个体S1P受体的生理影响大部分是未知的，部分是因为缺乏受体类型选择性配体。由于从缺乏可溶性的S1P类似物起源的合成的复杂性，所以对S1P受体具有强效的激动剂或拮抗剂活性的S1P类似物的分离和表征受到限制。
目前，对于能够调节S1P受体的新颖、强效和选择性的药剂存有需求；更具体地说，对于S1P1受体激动剂存有需求。对用于进一步研究与S1P受体的激动作用有关的生理过程的药理学工具也存有需求。
概述
本发明提供了鞘氨醇1-磷酸酯(sphingosine 1-phosphate)类似物，它们是对一种或多种S1P受体特别是S1P1受体类型强效的和选择性的激动剂。所公开的化合物包括具有磷酸酯部分的化合物以及具有抗水解的磷酸酯替代物的化合物，所述抗水解的磷酸酯替代物如膦酸酯、α-取代的膦酸酯(特别地，其中的α-取代是卤素)和硫代膦酸酯(phosphothionate)。此外，本发明提供了前体药物，如在体外例如通过鞘氨醇激酶最特别是鞘氨醇激酶2型(SPHK2)被激活或转化(例如磷酸化)的含有伯醇的化合物。
因此，本发明提供了具有式(I)或式(II)的鞘氨醇1-磷酸酯类似物：
或其药学上可接受的盐或酯，
其中R4是C、CH或N；R5、R6和R7独立地是CH、CH2、O、S、N或NR3；其中R3是氢或(C1-C10)烷基基团；
X是羟基(-OH)、羧酸(-COOH)、亚甲基羧酸(-CH2COOH)、α-取代的亚甲基羧酸、磷酸酯(-OPO3H2)、膦酸酯(-CH2PO3H2)或α-取代的膦酸酯；
R1是氢、卤、三氟甲基、(C1-C10)-烷基、被卤取代的(C1-C10)烷基、羟基、烷氧基或氰基；
R2是氢、卤、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C2-C26)烷氧基烷基；(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基、(C3-C12)环烷基、(C1-C20)烷基-(C3-C12)环烷基、(C6-C10)芳基；(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和芳基取代的芳烷基；其中R2基团中的一个或多个碳原子可独立地被非过氧化物的氧、硫或NR8取代；其中R8是氢或(C1-C10)烷基基团；
R1、R2或X的烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基基团任选地被1、2、3或4个基团取代，其中所述取代基基团独立地是羟基、卤、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、C6-芳基、(C7-C24)芳烷基、氧基(＝O)或亚氨基(＝NRa)；Ra是氢或(C1-C10)烷基；n为0、1、2、3或4；表示一个或多个任选的双键，且R3的烷基基团任选地被1个或2个羟基基团取代。
另一方面，本发明还提供了式(I)或式(II)的任何化合物的酯，例如，具有如下式(III)或式(IV)的磷酸酯。
Figure GPA00001141131800042
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和n如以上所描述，其中可添加酯官能来形成前体药物以增加口服利用度。另一方面，本发明提供了具有式I、式II、式III或式IV的化合物的对映异构体和立体异构体。
另一方面，本发明提供了式(I)或式(II)的化合物的前体药物。另一方面，本发明还提供了式(I)、式(II)的化合物，其药学上可接受的盐、酯(例如式(III)或式(IV))或其任何组合供医学治疗中使用。
另一方面，本发明还提供了：
可以是S1P 1型受体激动剂并且当引入到动物中时从而诱发淋巴细胞减少长达约5天或更长的时间的化合物；
可以是S1P1、S1P4和S1P5受体的选择性激动剂且可具有很长作用持续时间(例如比FTY-720(芬戈莫德)更长)的本发明的化合物；
包括式(I)、式(II)的化合物、其药学上可接受的盐、酯(例如式(III)或式(IV))或它们的任何组合和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物；
一种预防或治疗自身免疫性疾病的方法，所述疾病是例如，葡萄膜炎、I型糖尿病、类风湿性关节炎、炎性肠病和更特别的多发性硬化症；
一种预防或治疗慢性疼痛的方法，具体地是神经性疼痛，包括但不限于与带状疱疹后神经痛和糖尿病相关的疼痛；
一种预防或治疗渐进性痴呆或脑退行性疾病的方法；
一种通过改变淋巴细胞运输以延长同种异体移植物存活率的方法，例如，实体器官移植体、移植物抗宿主病的治疗、骨髓移植等；
一种通过抑制自分泌运动因子来治疗或预防癌症发展的方法，例如通过预防或抑制肿瘤中的血管发生；
一种预防或治疗哺乳动物中的病理状态或症状的方法，其中涉及到鞘氨醇1-磷酸酯受体的活性；
一种预防或治疗哺乳动物中的病理状态或症状的方法，其中涉及到S1P裂解酶的活性并且S1P裂解酶的抑制是令人希望的；
其中所述的方法包括向需要这种治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的式(I)、式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或酯；或者
式(I)、式(II)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备在哺乳动物(例如，人)中预防或治疗自身免疫性疾病、预防或治疗慢性疼痛、预防或治疗渐进性痴呆或脑退行性疾病、改变淋巴细胞运输或治疗或预防肿瘤中血管发生的药物的用途。
本发明还提供了对于制备式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物有用的本文公开的新颖的中间体和工艺，包括本文的图表和实施例中所述的一般和特殊的中间体以及合成工艺。
附图简述
图1举例说明了制备化合物VPC122096的合成方案。
图2是将鞘氨醇和FTY720与作为人类和小鼠鞘氨醇激酶1型和2型(SPHK1和SPHK2)底物的测试化合物VPC122093、VPC122096和VPC122097进行比较的体外测定的图解说明。
图3是口服施用(管饲法)单剂量(10mg/kg)的VPC122096(环戊基)、VPC122093(环己基)或VPC122097(环庚基)后小鼠中循环淋巴细胞计数的图解说明。
图4是向小鼠施用不同剂量的VPC122096或溶媒后总的血液淋巴细胞计数的图解说明。
图5是口服施用(管饲法)2％羟丙基β-环糊精(溶媒对照)中的单一浓度的VPC122096(1.0mg/kg)后在不同时间循环淋巴细胞计数测定的结果的图解说明，每组3只小鼠。
图6举例说明了式II的其他化合物。
详述
以下缩写为本文所用：S1P，鞘氨醇-1-磷酸酯；S1P1-5，S1P受体类型；GPCR，G-蛋白偶联受体；SAR，结构-活性关系；EDG，内皮细胞分化基因；EAE，实验性自身免疫性脑脊髓炎；NOD，非肥胖型糖尿病；TNFα，肿瘤坏死因子α；HDL，高密度脂蛋白；和RT-PCR，逆转录酶聚合酶链反应。
在对本发明的描述和要求中，除非另有定义，本文所用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属技术领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。虽然与本文所述的材料和方法类似或等同的任何材料和方法都可用在本发明的实践或测试中，但本文描述了优选的材料和方法。下列术语中的每一个的含义都与这部分中的含义相关。以下所列的对于自由基、取代基和范围的具体值和优选值仅用于例证说明；它们不排除在自由基和取代基的定义范围内的其他定义值或其他值。
本文互换使用的术语“一种(a)”、“一种(an)”、“该(the)”、“至少一种”和“一种或多种”是指一种或一种以上(即至少一种)的语法对象。举例而言，“一种要素”是指一种要素或一种以上的要素。
“受体激动剂”被定义为模拟S1P在其受体上的作用但具有不同效力或功效的化合物。
术语“受体激动剂”是模拟S1P在其一种或多种受体上的作用但可能具有不同效力或功效的化合物。
术语“受体拮抗剂”是如下的化合物：1)缺乏内在激动剂活性和2)阻断一种或多种S1P受体的激动剂(例如，S1P)激活，其方式通常是完全可以克服和可逆的(“竞争性拮抗剂”)。
术语“受影响的细胞”是指遭受疾病或失调的受治疗者的细胞，相对于未遭受疾病或失调的受治疗者的细胞，受影响的细胞具有改变的表型。如果细胞或组织具有相对于未遭受疾病或失调的受治疗者的相同细胞或组织而言改变的表型，则所述细胞或组织受疾病或失调“影响”。如果疾病或失调的症状的严重度、患者经历这样的症状的频率降低，或两者都降低，则所述疾病或失调被“减轻”。
化学化合物的“类似物”是这样的化合物，通过举例，所述化合物与另一种化合物在结构上相似，但不一定是异构体(例如5-氟尿嘧啶是胸腺嘧啶的类似物)。
术语“细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”可被互换使用。
“对照”细胞、组织、样品或者受治疗者是与测试细胞、组织、样品或受治疗者相同类型的细胞、组织、样品或受治疗者。例如，可以在与检验测试细胞、组织、样品或受治疗者精确相同或几乎相同的时间对对照进行检验。例如，也可以在与检验测试细胞、组织、样品或受治疗者的时间有距离的时间对对照进行检验，并且可以记录对照的检验结果以便可以将所记录的结果与通过检验测试细胞、组织、样品或受治疗者所获得的结果进行比较。对照也可以从测试组或测试受治疗者以外的另一来源或类似来源获得，其中测试样品可以从怀疑患有正进行测试的疾病或失调的受治疗者获得。
“测试”细胞、组织、样品或受治疗者是正在检验的细胞、组织、样品或受治疗者。
“病理指征的”细胞、组织或样品是如下细胞、组织或样品：当其存在时是所述细胞、组织或样品所在(或者从中组织被获得)的动物遭受疾病或失调的指征。通过举例，动物肺组织中存在一种或多种乳腺细胞是该动物遭受转移性乳腺癌的指征。
如果一种或多种细胞存在于没有遭受疾病或失调的动物组织中，那么该组织“正常地包括”所述细胞。
词“检测”及其语法变体意指测量物类而不进行量化，而词“确定”或“测量”与它们的语法变体一起使用意指测量物类并进行量化。术语“检测”和“鉴别”在本文被互换使用。
“可检测的标志物”或“报道分子”是允许在不含标志物的类似化合物的存在下特异性检测包含该标志物的化合物的原子或分子。可检测的标志物或报道分子包括但不限于：放射性同位素、抗原决定簇、酶、可用于杂交的核酸、生色团、荧光团、化学发光分子、电化学可检测的分子和提供改变的荧光偏振或改变的光散射的分子。
“疾病”是动物的一种健康状况，其中所述动物不能保持内环境稳定，并且其中如果疾病不改善的话，动物的健康就会继续恶化。
动物内的“失调(disorder)”是一种健康状况，在该状况中动物能够保持内环境稳定，但在该状况中动物的健康状况不如它在没有该失调的情况下良好。如果不进行治疗，失调并非必然引起动物健康状况的进一步下降。
“有效量”是指足以产生选所择的效果的量。化合物的“治疗有效量”是指足以对该化合物所施用的受治疗者提供有益效果的化合物的量。例如，S1P受体激动剂的有效量是降低S1P受体的细胞发信号活性的量。
“治疗性”疗法是对表现出病理征兆的受治疗者施用的、以减少或消除那些征兆为目的的疗法。
术语“治疗”包括预防具体的失调或病症，或者减轻与具体的失调或病症相关的症状，或者防止或消除所述症状。“预防性”疗法是对没有表现出疾病征兆或仅表现出疾病的早期征兆的受治疗者施用的、以降低与疾病相关的病理学发展的风险为目的的疗法。
“功能性”分子是处于如下形式的分子：它在该形式中表现出其被表征的特性。通过举例，功能性酶是表现出其被表征的特征性催化活性的酶。
术语“抑制”是指所公开的化合物降低或阻碍所述功能的能力。优选地，抑制为至少10％，更优选为至少25％，甚至更优选为至少50％，以及最优选地，功能被抑制了至少75％。
“样品”优选地是指来自受治疗者的生物样品，包括但不限于正常组织样品、病变组织样品、活组织检查物(biopsies)、血液、唾液、粪便、精液、泪水和尿液。样品也可以是取自受治疗者的任何其他来源的材料，其包含感兴趣的细胞、组织或液体。样品也可以取自细胞或组织的培养物。
本文所用的术语“标准”是指用于比较的东西。例如，它可以是在测量测试样品中的所述化合物时被施用或添加到对照样品中并被用于比较结果的已知标准试剂或化合物。标准还可指“内部标准”，例如在感兴趣的标志物被测量前样品经过加工或纯化或提取步骤时以已知量被添加至样品的并且在确定诸如纯化率或回收率中有用的试剂或化合物。
分析、诊断或治疗的“受治疗者”是动物。这些动物包括哺乳动物，优选为人。
术语“纯化的”及类似术语涉及一种分子或化合物相对于在天然环境中与该分子或化合物正常地相关联的其他组分的富集。术语“纯化”，并非必然表示在这个过程中实现特定分子的彻底纯化。本文所用的“高纯化的”化合物是指纯度大于90％的化合物。
术语“肠胃外的”是指不通过消化道而是通过一些其他途径诸如皮下、肌内、脊柱内或静脉内。
化合物的“衍生物”是指可以在一个或多个步骤中如在由烷基、酰基或氨基基团对氢的取代中从相似结构的另一种化合物产生的化学化合物。
术语“药学上可接受的载体”包括本领域已知的任何标准药物载体，如磷酸盐缓冲盐水溶液、羟丙基β-环糊精(HO-丙基β环糊精)、水、乳剂如油/水或水/油乳剂和各种类型的湿润剂。该术语还包括由美国联邦政府的管理部门批准或者在美国药典中所列的用于动物(包括人)的任何试剂。
术语“药学上可接受的盐”是指保持有本发明化合物的生物学功效和特性的并且不是生物学上或其他方面不希望的盐。在许多情况下，本发明的化合物能够借助于氨基或羧基基团或其类似基团的存在而形成酸式盐或碱式盐。
“说明材料”包括可以用来交流本发明的组合物对于其指定用途的有用性的出版物、记录、图或任何其他表达媒介。本发明的试剂盒的说明材料可以例如附贴于包含该组合物的容器上或者与包含该组合物的容器装在一起。可替代地，说明材料可与容器分装，其目的是接受者将说明材料与组合物配套使用。
所公开的方法包括一种试剂盒，所述试剂盒包括本文所鉴别的抑制剂和描述该抑制剂或包含该抑制剂的组合物对细胞或动物的施用的说明材料。这应该被理解为包括本领域技术人员已知的试剂盒的其他实施方案，例如包括在向细胞或动物施用化合物之前溶解或悬浮所公开的组合物的(优选为无菌的)溶剂的试剂盒。优选地动物为人。
本领域技术人员将会理解所公开的具有手性中心的化合物可能以旋光形式和外消旋形式存在并以旋光形式和外消旋形式分离。一些化合物可能会表现出多态性。应理解的是，所公开的化合物包括具有本文所述有用特性的任何外消旋、旋光、多态或立体异构体形式或其混合物，而如何制备旋光形式(例如，通过重结晶技术的外消旋形式的拆分、通过从旋光原料的合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行的色谱分离)和如何使用本文所述的标准测试或使用本领域公知的其他类似测试确定S1P激动剂活性是本领域公知的。
在化合物有形成酸式盐或碱式盐的足够的碱性或酸性的情况中，该化合物作为盐使用可能是适当的。可接受的盐的例子是用形成生理上可接受的阴离子的酸所形成的有机酸加成盐，例如，甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可以形成无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸制得。从无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及类似物。从有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸及类似物。
药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制得。仅通过举例，从无机碱衍生的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺，三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基是不同的，并且是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基及类似物。还包括如下的胺：其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环基或杂芳基基团。仅通过举例，胺的例子包括异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶及类似物。还应该了解的是，其他羧酸衍生物在本发明的实施中将是有用的，例如，羧酸酰胺，包括羧酰胺、低级烷基羧酰胺、二烷基羧酰胺及类似物。
可接受的盐可采用本领域公知的标准程序获得，例如通过将足量的碱性化合物例如胺与提供生理上可接受的阴离子的酸反应。也可制得有机酸(例如羧酸)的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
用于制备式(I)、式(II)的化合物的方法或用于制备对制备式(I)或式(II)的化合物有用的中间体的方法被作为本发明的另外的实施方案提供。对制备式(I)或式(II)的化合物有用的中间体也作为本发明的另外的实施方案提供。
术语“卤素”或“卤”包括溴代、氯代、氟代和碘代。
本文所用术语“卤代烷基”是指具有至少一个卤素取代基的烷基(alkylradical)，例如，氯甲基、氟乙基或三氟甲基及类似物。
本文所用术语“烷基或C1-C20烷基”表示具有1至20个碳原子的支链或直链烷基基团。通常地，C1-C20烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基及类似物。本文所用术语“烯基或C2-C20烯基”表示具有2至20个碳原子和至少一个双键的烯属不饱和支链或直链基团。这些基团的例子包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基及类似物。术语“炔基或C2-C20炔基”是指具有2至20个碳原子和至少一个三键的不饱和支链或直链基团。这些基团的例子包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基及类似物。术语“C3-C12环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及类似物。
本文所用术语“任选地取代的”是指0、1、2、3或4个取代基，其中所述取代基被各自独立地选择。每个独立选择的取代基可与其他取代基相同或不同。所述取代基基团独立地是羟基、卤、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、C6-芳基、(C7-C24)芳烷基、氧基(＝O)、或亚氨基(＝NRa)、其中Ra是氢或(C1-C10)烷基。
本文所用术语“芳基”是指具有一个或两个芳族环的C6-C10单环或双环碳环系统，包括但不限于苯基、苄基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基及类似物。
本文所用的“任选地取代的芳基”包括具有0至4个取代基的芳基化合物，并且取代的芳基包括具有1至3个取代基的芳基化合物，其中所述取代基包括诸如例如烷基、卤或氨基取代基的基团。
术语“芳烷基”是指通过烷基基团连接于母体部分的任何芳基基团，例如，芳基(C1-C20烷基)。因此，术语(C5-C6芳基)(C5-C8烷基)是指通过C5-C8烷基基团连接于母体部分的五元或六元芳族环。
术语“杂环基团”是指包括1至3个杂原子的任选地取代的单环或双环碳环系统，其中所述杂原子是氧、硫或氮。
本文所用术语“杂芳基”是指具有一个或两个包含1-3个杂原子的芳族环的任选地取代的单环或双环碳环系统，并且包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基及类似物。
术语“双环”代表不饱和或饱和的稳定的7元至12元桥接或稠合的双环碳环。双环可能在提供稳定结构的任何碳原子处连接。该术语包括但不限于萘基、二环己基、二环己烯基及类似物。
本发明的化合物可在分子中包含一个或多个不对称中心。按照本发明，不指定立体化学的任何结构应当理解为包括所有各种光学异构体及其外消旋混合物。
本发明的化合物可能以互变异构形式存在并且本发明包括两者的混合物和分离的单个互变异构体。例如，以下的结构：
Figure GPA00001141131800131
被理解为代表以下结构的混合物：
Figure GPA00001141131800132
以及
Figure GPA00001141131800133
术语16:0、18:0、18:1、20:4或22:6烃是指支链或直链烷基或烯基基团，其中第一个整数代表该基团中碳的总数，而第二个整数代表该基团中的顺式双键数。
“S1P调节剂”是指能够在体内或体外诱导S1P受体活性的可检测的改变的化合物或组合物(例如，S1P活性的至少10％的增加或减少，如通过给定测试如在实施例所述和本领域已知的生物测定所测量的)。除非指明具体亚型，否则本文所用的“S1P受体”是指所有的S1P受体亚型(例如，S1P受体S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5)。
术语“试剂的EC50”是指给定活性是该S1P受体的50％最大活性的试剂浓度，所述给定活性包括结合鞘氨醇或S1P受体的其他配体或者包括S1P受体的功能活性(例如，发信号活性)。换言之，EC50是当100％激活被设定在不随更多配体/激动剂的添加而增加的S1P受体的活性的量并且0％激活被设定在不存在添加的配体/激动剂时该测定中的活性的量时给予50％激活的试剂的浓度。
术语“磷酸酯类似物”、“膦酸酯类似物”或“磷酸酯”包括其中磷原子处于+5价氧化态并且一个或多个氧原子被非氧部分取代的磷酸酯和膦酸酯的类似物，其包括例如磷酸酯类似物硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯(phosphoroselenoate)、二硒代磷酸酯(phosphorodiselenoate)、苯胺硫代磷酸酯(phosphoroanilothioate)、苯胺磷酸酯(phosphoranilidate)、氨基磷酸酯、硼磷酸酯(boronophosphate)及类似物，包括相关的抗衡离子，例如氢、NH4、Na及类似物，如果存在这样的抗衡离子的话。术语“α-取代的膦酸酯”包括在α-碳上被取代的膦酸酯(-CH2PO3H2)基团，如-CHFPO3H2、-CF2PO3H2、-CHOHPO3H2、-C(＝O)PO3H2及类似基团。
本发明提供了对一种或多种S1P受体特别是S1P1、S1P4和S1P5受体类型具有作为受体激动剂活性的鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)类似物。本发明包括具有磷酸酯部分的化合物以及具有抗水解的磷酸酯替代物的化合物，所述磷酸酯替代物如膦酸酯、α-取代的膦酸酯(特别地，其中α取代是卤素)和硫代膦酸酯。
在S1P受体激动剂的一个实施方案中具有式(II A)的一般结构：
Figure GPA00001141131800141
或是其药学上可接受的盐，
其中n为0、1、2、3或4；X是羟基(-OH)、羧酸(-COOH)、亚甲基羧酸(-CH2COOH)、α-取代的羧酸、磷酸酯(-OPO3H2)、膦酸酯(-CH2PO3H2)或α-取代的膦酸酯(包括：-CHFPO3H2、-CF2PO3H2、-CHOHPO3H2、-C(＝O)PO3H2)；
其中R1是氢、卤素(其中F或Cl是优选的卤素)，诸如甲基、乙基和丙基的(C1-C6)烷基，或卤、羟基、烷氧基、氰基取代的(C1-C6)烷基诸如三氟甲基；R2是烷基、烯基、炔基、烷基取代的芳基、烷基取代的环烷基、芳烷基或芳烷基取代的芳基。在R2中，5-8个碳原子的链的长度是优选的。
本发明还提供了式(II)的任何化合物的酯，如磷酸酯，其中可添加酯官能以形成前体药物来提高口服利用度。
在所优选的实施方案中，具有式(II)的化合物中R1是H、卤(优选为F或Cl)、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或其他低级烷基(C1-C6)，或卤、羟基、烷氧基、氰基取代的低级烷基基团；且R2是烷基、烯基、炔基、烷基(任选地取代的芳基)、烷基(任选地取代的环烷基)、芳烷基，且链长度为5-8个碳原子的芳烷基(任选地取代的芳基)是优选的。
S1P受体激动剂前体药物(优选为S1P1受体类型选择性激动剂)的潜在用途包括但不限于作为治疗自身免疫性病理的方法的改变淋巴细胞运输，所述自身免疫性病理诸如葡萄膜炎、I型糖尿病、类风湿性关节炎、炎性肠病，而最特别的是多发性硬化症。多发性硬化症的“治疗”包括该病的不同形式，包括复发缓和型、慢性进行型等，且S1P受体激动剂可单独使用或与其他药物结合使用以缓解以及预防疾病的征兆和症状。
此外，本发明的化合物可用于改变淋巴细胞运输是用于延长同种异体移植物存活率的方法，例如实体器官移植体、移植物抗宿主病的治疗、骨髓移植及类似物。
所公开的化合物可用于抑制自分泌运动因子。自分泌运动因子是一种血浆磷酸二酯酶，已证明其经历终产物抑制。自分泌运动因子水解为几种底物以产生溶血磷脂酸和鞘氨醇1-磷酸酯，并涉及癌症发展和血管发生。因此，S1P受体激动剂前体药物如VPC122096可用于抑制自分泌运动因子。这种活性可与对S1P受体的激动作用结合或可能与此活性无关。
此外，本发明的化合物可用于抑制S1P裂解酶。S1P裂解酶是一种不可逆地降解S1P的胞内酶。S1P裂解酶的抑制破坏淋巴细胞运输且伴随淋巴细胞减少。因此，S1P裂解酶抑制剂可有助于调节免疫系统的功能。所以，前体药物如VPC122096可用于抑制S1P裂解酶。这种抑制作用可能与S1P受体活性一致，或者与任何S1P受体活性无关。
本发明还包括包含本发明的化合物的药物组合物。更特别地，可使用本领域技术人员已知的标准的药学上可接受的载体、填充剂、增溶剂和稳定剂将这些化合物配制成药物组合物。例如，包含如本文所述的本发明化合物、或其类似物、衍生物或变体的药物组合物被用于向受治疗者施用适当的化合物。
本发明的化合物对于治疗疾病或失调是有用的，包括向需要它的受治疗者施用治疗上可接受量的式(I)的化合物或包含治疗上有效量的式(I)或式(II)的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
以下所列的自由基、取代基和范围的值仅是为了举例说明；它们不排除在所述自由基和取代基定义范围内的其他定义值或其他值。
低级烷基基团的示范值是乙基或丙基。
卤的示范值是是氟或氯。
X的示范值是羟基或OPO3H2。
α-取代的膦酸酯包括-CHFPO3H2、-CF2PO3H2、-CHOHPO3H2、-C(＝O)PO3H2)或硫代磷酸酯(OPO2SH2)。
R1的示范值是氢。
R2的示范值是链长度为5-8个碳原子的烷基基团。
R2的其他示范值是庚基、辛基、壬基、-O-庚基、CH3-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)庚基或CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-。
R2烷基基团的其他示范值是辛基、CH3-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-或-O-庚基。
另一个示范的R2烷基基团是辛基。
n的示范值是2或3。
具有双键的示范性环烷基或杂环基团包括：
Figure GPA00001141131800171
示范性化合物具有位于该环烷基环的对位的R2基团。
示范性化合物具有位于R2的邻位或间位的R1基团。
示范性化合物具有位于苄型环烷基基团的对位(即1，4)的R2基团。
本发明的化合物的酯的非限制性例子包括其中X基团是下式的化合物；
Figure GPA00001141131800172
其中Y是O、CH2、CHOH、CHF、CF2或并且
R9和R10独立地是烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、
Figure GPA00001141131800174
其中R11是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、或任选地取代的芳基。优选的R9和R10基团为烷氧基、
Figure GPA00001141131800181
图1的方案中提供了制备VPC122096的合成路线。式(I)或式(II)的其他化合物可由本领域的技术人员使用来自以下具体例子中的方案和详细描述的步骤的已知改进制得。
式(II)的示范性化合物是VPC122096，其中X是OH，R1是氢，R2是辛烷(C8H17)，n是2，且R2基团在苯环上的对位。所述式为：
式(II)的另一个示范性化合物是VPC122093，其中X是OH，R1是氢，R2是辛烷(C8H17)，n是3，且R2基团在苯环上的对位。所述式为：
Figure GPA00001141131800183
式(II)的另一个示范性化合物是VPC122097，其中X是OH，R1是氢，R2是辛烷(C8H17)，n是4，且R2基团在苯环上的对位。所述式为：
Figure GPA00001141131800184
本发明还包括以下异构体：
Figure GPA00001141131800201
式(II)的另一个示范性化合物是VPC122096-P，其中X是OPO3H2，R1是氢，R2是辛烷(C8H17)，n是2，且R2基团在苯环上的对位。所述式为：
Figure GPA00001141131800202
式(II)的其他示范性化合物在图6中显示。
式(I)的包含杂原子(例如N、S、O)或者环烷基环中的双键的其他示范性化合物包括以下结构：
Figure GPA00001141131800211
Figure GPA00001141131800221
本发明还提供了式(I)或式(II)的化合物的酯，其中酯的形成可将所述化合物转换为前体药物以增强施用，例如，增加口服利用度。此外，本发明还提供了式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的盐。本发明还提供了由式(I)或式(II)所描述的结构的所有可能的异构体，指出当n是一(环丁烷)时该化合物是对称的并且缺乏手性中心，但存在顺式和反式形式。
包含本发明的一种或多种化合物的药物组合物可以通过任何数目的途径和方式施用给需要它们的受治疗者，所述途径和方式包括但不限于局部、口服、口含、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、经皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、外用、舌下、阴道、眼部、肺部或直肠的方式。大多数需要本发明的化合物的情况通常采用口服途径。对于急性治疗优选给与静脉内注射或输注。对于维持方案，口服或肠胃外例如肌内或皮下途径是优选的。
根据一个实施方案，提供了包括式(I)、式(II)的化合物、其药学上可接受的盐、酯、类似物、衍生物、变体或组合和白蛋白的组合物。更具体地说，所述组合物包括式(I)、式(II)的化合物、其药学上可接受的盐、酯、类似物、衍生物、变体或组合，药学上可接受的载体和0.1-1.0％的白蛋白。白蛋白作为缓冲剂发挥功能并提高所述化合物的可溶性。在一个方面中，不添加白蛋白。
在一个实施方案中，对于实施本发明有用的药物组合物可以被施用以递送1ng/kg/天与100mg/kg/天之间的剂量。在另一个实施方案中，对于实施本发明有用的药物组合物可以被施用以递送1ng/kg/天与100g/kg/天之间的剂量。
有用的药学上可接受的载体包括但不限于甘油、水、盐水、乙醇以及其他药学上可接受的盐溶液，如磷酸盐和有机酸的盐。这些和其他药学上可接受的载体的例子描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明登氏制药科学)(1991，Mack Publication Co.，New Jersey)中。
药物组合物可能以无菌可注射的水性或油性悬浮液或溶液的形式制备、包装或出售。这种悬浮液或溶液可根据已知技术配制，并且除了活性成分之外可能包括其他成分如本文所述的分散剂、湿润剂或悬浮剂。这种无菌可注射制剂可使用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂制备，诸如例如水或1，3-丁二醇。其他可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格氏液、等渗氯化钠溶液和不挥发性油，如合成的单甘油酯或甘油二酯。
使用本文所述的任何方法鉴别的化合物可被配制并施用给受治疗者用于治疗本文所述的任何疾病和失调。然而，本发明的化合物的用途不应该被解释为只包括本文所述的疾病和失调。优选地，受治疗者是人。
本文所述的药物组合物的制剂可通过药理学领域内任何已知或此后发展的方法制备。一般来说，这些制备方法包括使活性成分与载体或一种或多种其他的辅助成分结合的步骤，然后，如果需要或是希望的话，将产品成形或包装成期望的单剂量或多剂量单元。
虽然本文所提供的药物组合物的描述主要是针对向人施用的药物组合物，但是本领域技术人员将会理解这些组合物适于向所有种类的动物施用。
充分理解的是，对向人施用的药物组合物进行改变以使该组合物向各种动物施用，并且普通熟练的兽医药理学家能够只用普通的实验(如果有的话)设计并进行这种改变。本发明的药物组合物所施用的受治疗者预期包括但不限于人类和其他灵长类动物以及哺乳动物，包括商业相关哺乳动物，如牛、猪、马、羊、猫和狗。
本发明的药物组合物可作为单一单位剂量或作为多个单一单位剂量而批量制备、包装或出售。如本文所用的“单位剂量”是包括预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量一般等于将向受治疗者施用的活性成分的剂量或这种剂量的方便的小部分，例如，诸如这种剂量的二分之一或三分之一。
活性成分、药学上可接受的载体和本发明药物组合物中的任何其他成分的相对量将会变化，这取决于所治疗的受治疗者的个性特征、大小和情况并且还取决于组合物有待施用的路径。通过举例，组合物可包括0.1％和100％(w/w)之间的活性成分。
除了活性成分以外，本发明的药物组合物还可包括一种或多种另外的药学活性剂。特别考虑的另外的试剂包括止吐剂和清除剂，如氰化物和氰酸盐清除剂。
本发明药物组合物的控释或持续释放的制剂可使用常规技术制得。
在某些情况下，所使用的剂型可提供为一种或多种活性成分的缓释或控释，其中使用了例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体或微球或它们的组合来提供不同比例的希望的释放曲线。可容易地选择本领域普通技术人员已知的示范性控释制剂(包括本文所述的那些制剂)用于本发明的药物组合物。因此，口服施用的单一单位剂型如适合于控释的片剂、胶囊、软胶囊和囊片被包括。
控释制剂可被设计为最初释放迅速产生希望的疗效的药物的量，然后逐渐且持续地释放药物的其他量以便在一段延长的时间内维持这种疗效水平。为了在体内保持这种药物的恒定水平，药物必须以将更换被代谢和从机体排出的药物量的速率从剂型中释放。活性成分的控释可以由不同的诱导因素(inducer)激发，例如pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
本发明药物制品的粉状和粒状制剂可使用已知的方法制备。这种制剂可直接向受治疗者施用，用来例如形成片剂、填充胶囊或通过向其中添加水性或油性溶媒制备水性或油性悬浮液或溶液。这些制剂的每一种还可以包括一种或多种分散剂或湿润剂、悬浮剂和防腐剂。其他的赋形剂，如填充剂和甜味剂、调味剂或着色剂也可以包括在这些制剂中。
“油性”液体是包括含碳液体分子并表现出比水小的极性特征的液体。
口服施用的本发明的药物组合物的制剂可能以离散的固体剂量单位的形式制备、包装或出售，所述离散的固体剂量单位包括但不限于片剂、硬或软的胶囊、扁囊剂、含剂或锭剂，每种包含预定量的活性成分。口服施用的其他制剂包括但不限于粉状或颗粒状制剂、水性或油性悬浮液、水性或油性溶液、糊剂、凝胶、牙膏、漱口剂、包衣、口腔清洗剂或乳剂。术语口腔清洗剂和漱口剂在本文中可互换使用。
例如，含活性成分的药片可通过将活性成分任选地与一种或多种附加成分一起压制或模制制得。压制的片剂可通过在合适的装置中压制任选地与一种或多种粘合剂、润滑剂、赋形剂、表面活性剂和分散剂相混合的自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒制品而制备。模制的片剂可通过在合适的装置中对活性成分、药学上可接受的载体的混合物和至少足以润湿混合物的液体进行模制制得。在片剂生产中所用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、成粒剂及崩解剂、粘合剂和润滑剂。已知的分散剂包括但不限于马铃薯淀粉和淀粉羟基乙酸钠。已知的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。已知的稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸钠。已知的成粒剂和崩解剂包括但不限于玉米淀粉和海藻酸。已知的粘合剂包括但不限于明胶、阿拉伯胶、预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。已知的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅和滑石。
片剂可以是非包衣的或者它们可以使用已知的方法包覆以实现在受治疗者的胃肠道中的延迟崩解，从而提供活性成分的持续释放和吸收。通过举例，材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可用于包覆片剂。进一步通过举例，片剂可使用专利号为4,256,108、4,160,452和4,265,874的美国专利中所述的方法包衣以形成渗透性控释片剂。片剂还可以包括甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂或这些物质的某种组合以提供药学上精致的和适口的制品。
包括活性成份的硬胶囊可使用生理上可降解的成分如明胶制得。这些硬胶囊包括活性成分并且还可以包括附加成分，所述附加成分包括例如惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土。
包括活性成份的软明胶胶囊可使用生理学上可降解的成分如明胶制得。这些软胶囊包括可与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的活性成分。
所公开的口服施用的药物组合物的液体制剂可以以液体形式或预期在使用前用水或另一种合适的溶媒复原的干燥产品形式制备、包装和出售。
可注射的制剂可以以单位剂型制备、包装或出售，例如在包含防腐剂的安瓿中或者多剂量容器中。肠胃外施用的制剂包括但不限于悬浮液、溶液、油性或水性溶媒中的乳液、糊剂和可植入的缓释制剂或生物可降解的制剂。这些制剂还可以包括一种或多种附加成分，所述附加成分包括但不限于悬浮剂、稳定剂或分散剂。在一个肠胃外施用的制剂的实施方案中，活性成分以在肠胃外施用复原的组合物之前用合适的溶媒(如灭菌无热原水)复原的干燥(例如粉末或颗粒)形式提供。
本发明的药物组合物可能以口含施用的制剂制备、包装或出售。例如，这些制剂可处于使用常规方法制得的片剂或锭剂形式，并且可以包含例如0.1至20％(w/w)的活性成分，其余部分(balance)包含口服可溶或可降解的组分，和任选的一种或多种本文所述的附加成分。可替代地，口含施用的制剂可包括包含活性成分的粉末、气雾化或雾化的溶液或悬浮液。这些粉状、气雾化或雾化的制剂在分散时优选地具有范围从约0.1到约200纳米的平均粒径或液滴大小，并还可以包括一种或多种本文所述的附加成分。
“附加成分”包括但不限于以下的一种或多种：赋形剂；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂、成粒剂和崩解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；调味剂；着色剂；防腐剂；生理上可降解的成分，如明胶；水性溶媒和溶剂；油性溶媒和溶剂；悬浮剂；分散剂或湿润剂；乳化剂；粘滑剂(demulcent)；缓冲剂；盐；增稠剂；填充剂；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；稳定剂；和药学上可接受的聚合材料或疏水材料。参阅Genaro.编.1985，Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明登氏制药科学)，Mack PublishingCo.，Easton，PA，其通过引用并入本文。
化合物能够以每天数次的频率向受治疗者施用，或者它可频率较小地施用，如每天一次、每周一次、每两周一次、每月一次或者甚至频率更小，如每几个月一次或者甚至一年一次或更少。剂量的频率对本领域技术人员而言将是容易明白的，并将取决于很多因素，例如但不限于正在接受治疗的疾病的类型和严重度、受治疗者的类型和年龄等。
本发明还提供了药物包装或试剂盒，其包括填充有本发明的药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器。根据一个实施方案，提供试剂盒用于治疗需要免疫调节的受治疗者。优选地，受治疗者是人。在一个实施方案中，试剂盒包括本发明的一种或多种S1P类似物并且还可以包括一种或多种已知的免疫抑制物。这些药物可以被包装在多种容器中，例如小瓶、管、微量滴定孔板、瓶及类似物。其他试剂可被包括在单独容器中并且为试剂盒所配备，例如阳性对照样品、阴性对照样品、缓冲液、细胞培养基等。优选地，试剂盒还将包括使用说明书。
虽然类似于或等同于本文所述的方法和材料的任何方法和材料可用在本发明的实施或测试中，但是本文描述了优选的方法和材料。
本领域的技术人员将容易地理解本发明很好地适合于实现所述目的并获得所提到的终点和优点以及其中所固有的那些。可以用其他具体形式体现本发明而不背离其精神或本质属性。
实施例
现在参照下面的实施例对本发明进行描述。提供这些实施例仅是为了说明的目的，且本发明绝不应该被解释为受限于这些实施例，而应该被解释为包括由于本文所提供的教导而变得明显的任何及所有的变化形式。
实施例1：(1-氨基-2-(4’-辛基苄基)环戊基)甲醇(9)
A.：2-(4’-碘代苄基)环戊酮(3)。在室温、氮气气氛下，将2-乙氧羰基环戊酮(1)(1.0当量，1.56g，10.0mmol)溶解于100mL的四氢呋喃中。加入乙醇钠(1.10当量，748mg，11.0mmol)，然后引入4’-碘代苄基氯(1.25当量，3.15g，12.5mmol)，将反应加热至回流并保持6小时。然后使反应冷却，并在真空中去除溶剂，提供粗的2-乙氧羰基-2-(4’-碘代苄基)环戊酮(2)。将粗产物溶于100mL含水乙醇(10％水v/v)中，加入硫酸(0.1mL)，并将反应在氮气下回流6小时。然后使反应冷却，用100mL乙醚稀释并用5％碳酸氢盐水溶液(2×50mL)萃取，然后有机层用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。在真空中去除溶剂得到一种黄色的油，通过使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂的快速柱层析法将其纯化产生2-(4’-碘代苄基)环戊酮(3)(2.145g，7.20mmol，72％)。(参见：Organic Syntheses(有机合成)，Coll.第5卷，第76页(1973)；第45卷，第7页(1965))。
B.：2-(4’-(辛-1-炔基)苄基)环戊酮(4).将1.1g(10mmol)的1-辛炔添加到已装入1.49g(5mmol)2-(4’-碘代苄基)环戊酮(3)的THF溶液(10mL)的火焰干燥的25mL烧瓶中。排气30分钟后，在氮气保护下加入2mL三乙胺、5mg CuI和10mg的Pd(PPh3)4。反应在室温下搅拌6小时，然后在真空中去除溶剂，并用氯仿洗脱剂对残余物进行层析分离以得到1.25g(93％)的黄色油。
13C NMR(CDCl3)δ220，143，132，127，122，91，80，46，42，39，32，31，29，29，23，20，14。
C.：2-(4’-辛基苄基)环戊酮(5)。将几滴甲酸和催化量的5％Pd/C添加到已装入10mL甲醇和1.25g(4.75mmol)的2-(4’-(辛-1-炔基)苄基)环戊酮(4)的25mL烧瓶中。反应容器用H2吹洗三次，并随即安装上H2气球。在氢气气氛下两天后，将反应混合物暴露于氮气，然后通过硅胶垫过滤。硅胶塞用乙醚洗涤(2×25mL)，并将合并的有机层浓缩至粗产物，提供一种浅黄色油(1.24g，98％)。
13C NMR(CDCl3)δ220，142，140，129，127，46，42，39，36，32，32，32，30，30，29，23，14。
D.：1-氨基-2-(4’-辛基苄基)环戊烷腈(6)。将2-(4-辛基苄基)环戊酮(5)3.20g(11.8mmol)、氰化钠1.15g(23.5mmol)和氯化铵1.25g(23.5mmol)添加到20mL氢氧化铵中。将该混合物在室温下剧烈搅拌12小时，然后倒入分液漏斗，并用10mL二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，干燥，然后浓缩以给出粗的黄色油(3.30g，约100％)。粗产物用于下一步而不需要进一步纯化。(参见：J.Med.Chem.，1986，29，1988-1995)。
E.：1-氨基-2-(4’-辛基苄基)环戊烷羧酸(7)。将1-氨基-2-(4’-辛基苄基)环戊烷腈(6)(3.3g，11.2mmol)和50mL浓盐酸加热至70℃并搅拌过夜。将生成的澄清水溶液蒸发至干燥。加入10mL水，然后再干燥。将这个过程重复几次。粗产物用水和丙酮洗涤以给出白色细粉末，该白色细粉末被用于下一步而不需要进一步纯化。粗产量为1.71g(45％)。
13C NMR(d6-DMSO)δ175，141，140，64，51，46，45，44，36，35，35，34，32，32，29，29，23，15。
F.：(1-氨基-2-(4’-辛基苯基)环戊基)甲醇(8)。将1-氨基-2-(4’-辛基苄基)环戊烷羧酸(7)(63.4mg，0.2mmol)和27mg(0.6mmol)硼氢化钠溶解于3mL的THF中。在溶液冷却至0℃后，将51mg(0.2mmol)I2溶解于1mL THF中并且被逐滴加入。然后，在容器上安装一个冷凝器，并将反应混合物在N2下回流5小时。然后用甲醇猝灭过量的NaBH4，并且在真空下除去溶剂。将水(2mL)和二氯甲烷(5mL)添加到残余物中，并将混合物搅拌约1小时直到有机层变得澄清。收集有机相，并将水相用二氯甲烷进一步萃取两次(5mL级分)。干燥并浓缩合并的有机萃取物以给出43mg(71％)的粗产物。在用甲醇/氯仿(5∶95)的TLC上进一步纯化，给出13mg澄清的油。J.Org.Chem.，1993，58，3568-3571。
13C NMR(CD3COCD3)δ141，128，127，96，45，44，43，35，35，33，33，32，32，29，29，29，23，13。
实施例2：(1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)甲基二氢磷酸酯(9)
(1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)甲基二氢磷酸酯(9)。将1mL 85％的H3PO4滴加入0.5g的P2O5中，然后酸-酸酐混合物在100℃、氮气保护下加热1小时。将另一份0.5g的P2O5和30mg的(1-氨基-2-(4’-辛基苯基)环戊基)甲醇(8)添加到聚磷酸溶液中，并且在100℃下加热5小时。冷却至室温后，将10mL冰冷的水加入到反应混合物中。该粗产物沉淀为白色固体，将其过滤和用冷水洗涤。在真空干燥后收集到浅绿色的产物(31mg，82％)。质谱仅给出两个峰：M+1＝398.4(指示希望的磷酸化材料9和318.4(去磷酸化或原料8的特性)。
实施例3：鞘氨醇激酶的测定
使用重组的人类和小鼠鞘氨醇激酶同种型在对鞘氨醇和FTY720与测试化合物VPC122093、VPC122096和VPC122097进行比较的体外测定中对所公开的化合物的活性进行了评价。通过将相关的质粒DNA转染到HEK293T细胞中强制小鼠或人的重组酶表达而制备了重组的鞘氨醇激酶1型或2型(SPHK1、SPHK2)。在大约60小时后将细胞收获、破坏并且非微粒体(例如可溶的)部分被保留。
将含有重组酶的破碎细胞上清液与底物鞘氨醇、FTY720或测试化合物(VPC122096、VPC122097或VPC122093)和γ-32P-ATP混合。底物浓度为：鞘氨醇，15微摩尔；FTY720，50微摩尔；VPC化合物，100微摩尔。将来自表达指示的SPHK同种型的HEK293T细胞的上清液匀浆与32P-ATP和底物在37℃下孵育1小时。反应后，使用酸化的氯仿/甲醇萃取脂质，通过薄层层析法进行分离，通过放射自显影法使包含S1P的带显影，通过闪烁计数法进行分离和量化。结果示于图2。
实施例4：淋巴细胞减少的测定
将测试化合物VPC122096(苄基环戊基)、VPC122093(苄基环己基)或VPC122097(苄基环庚基)化合物溶解于2％羟丙基β-环糊精中，并以0.01mg/kg至10mg/kg体重的剂量通过口服管饲法向小鼠施用。24小时(或其他指定时间)后，将小鼠轻微麻醉，并从眶窦抽取约0.1ml血液。使用Hemavet血液分析仪测定淋巴细胞的数目(每微升血液中数千个；正常是4-11个)。每组3只小鼠，雄性，10-11周龄，且品系是混合的sv 129xC57BL/6。
实施例4A
将测试化合物VPC122096、VPC122097或VPC122093溶于2％含水的羟丙基β-环糊精中，并以10mg/kg通过口服管饲法引入小鼠(每组3只小鼠)。18小时后，抽取血液并进行检验。测试化合物诱发淋巴细胞减少。结果示于图3。
实施例4B
将测试化合物VPC122096溶于2％含水的羟丙基β-环糊精(溶媒)中，并以0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的剂量口服(管饲法)向小鼠施用以提供剂量反应曲线(每组三至四只小鼠，成年，C57B1/6品系)。在18小时和42小时抽取血液样品。每组3只小鼠，雄性，10-11周龄，sv 129/C57B16品系。结果示于图4。纵坐标表示淋巴细胞(K/μl)。横坐标表示施用单剂量后的按天计时间。纵坐标表示淋巴细胞(K/μl)。横坐标表示以每千克体重的毫克化合物(mpk)计的剂量。
实施例4C
将测试化合物VPC122096溶于2％含水的羟丙基β-环糊精(溶媒)中并口服(管饲法)向小鼠施用后，我们对该测试化合物的作用持续时间进行了评价。该测试化合物引起持久的淋巴细胞减少。在16小时、4天、12天和19天采取血液样品。图5说明在单剂量的VPC122096或溶媒之后总的血液淋巴细胞计数。VPC122096的单ED95剂量可引起小鼠一周或更长时间的淋巴细胞减少。
本文中所使用的缩写具有其在临床、化学和生物领域内的常规含义。在任何不一致的情况中，本公开(包括其中的任何定义)将占主导。
本发明不应该被解释为仅限于本文所述的测定和方法，而应被解释为也包括其他方法和测定。所使用但没有在本文描述的其他方法是公知的并且在化学、生物化学、分子生物学和临床医学领域的普通技术人员的能力之内。本领域的普通技术人员将会理解其他测定和方法可用于实施本文所述的步骤。
本文引用的每一份及每一篇专利、专利申请和公布文本的公开内容都明确地通过引用将其整体并入本公开内容。对本公开的说明性实施方案进行了讨论并提及了在本公开范围之内的可能的变体。本公开中的这些和其他变体和修改对本领域的技术人员而言将是明显的而不背离本公开的范围，并且应理解本公开和如下所示的权利要求书不受本文所述的说明性实施方案限制。

Claims (31)

1.下式的化合物：
Figure FPA00001141131700011
或者其药学上可接受的盐或酯，
其中R4是C、CH或N；R5、R6和R7独立地是CH、CH2、O、S、N或NRa；
X是羟基、羧酸、亚甲基羧酸、α-取代的羧酸、磷酸酯、膦酸酯或α-取代的膦酸酯；
R1是氢、卤、三氟甲基、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、羟基-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基或氰基(C1-C10)烷基；并且
R2是氢、卤、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C2-C26)烷氧基烷基；(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基、(C3-C12)环烷基、(C1-C20)烷基-(C3-C12)环烷基、(C6-C10)芳基；(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和芳基取代的芳烷基；其中R2基团中的一个或多个碳原子可独立地被非过氧化物的氧、硫或NRa取代；
R1、R2或X的烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基基团任选地被1、2、3或4个基团取代，其中取代基基团独立地是羟基、卤、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、C6-芳基、(C7-C24)芳烷基、氧基(＝O)或亚氨基(＝NRa)；Ra是氢或(C1-C10)烷基；并且n为0、1、2、3或4；
Figure FPA00001141131700012
表示一个或多个任选的双键，且Ra的烷基基团任选地被1个或2个羟基基团取代。
2.如权利要求1所述的化合物，该化合物为下式(II)：
Figure FPA00001141131700021
或者其药学上可接受的盐，
其中X是羟基、磷酸酯、膦酸酯或α-取代的膦酸酯；
其中R1是氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基或氰基(C1-C6)烷基；
R2是烷基、烯基、炔基、烷基取代的芳基、烷基取代的环烷基、芳烷基或芳烷基取代的芳基；且n是0、1、2或3。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是氟或氯。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X是羟基或OPO3H2。
5.如权利要求4所述的化合物，其中X是OPO3H2。
6.如权利要求4所述的化合物，其中X是羟基。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中α-取代的膦酸酯是-CHFPO3H2、-CF2PO3H2、-CHOHPO3H2、-C(＝O)PO3H2或-OPO2SH2。
8.如权利要求7所述的化合物，其中α-取代的膦酸酯是-CHFPO3H2、-CF2PO3H2、-CHOHPO3H2或-C(＝O)PO3H2。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2是具有5、6、7或8个碳原子的烷基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R2是庚基、辛基、壬基、-O-庚基或CH3-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R2是辛基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中n是1或2。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2基团位于所述环烷基环的对位。
15.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述环烷基基团具有下式：
Figure FPA00001141131700031
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述R1基团是在R2的邻位或间位。
17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述R2基团是在苄型环烷基基团的对位。
18.如任一项前述权利要求所述的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001141131700041
19.一种药物组合物，其包括权利要求1至18中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
20.一种预防或治疗哺乳动物中的病理状态或症状的方法，其中涉及到鞘氨醇1-磷酸酯受体的活性并且这种活性的激动作用是令人希望的，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求1至18中任一项所述的化合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述病理状态是自身免疫性疾病。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是葡萄膜炎、I型糖尿病、类风湿性关节炎、炎性肠病或多发性硬化症。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化症。
24.如权利要求20所述的方法，其中所述病理状态或治疗是改变淋巴细胞运输。
25.如权利要求24所述的方法，其中改变淋巴细胞运输提供了延长的同种异体移植物存活率。
26.一种预防或治疗哺乳动物中的病理状态或症状的方法，其中涉及到S1P裂解酶的活性并且所述S1P裂解酶的抑制是令人希望的，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求1至18中任一项所述的化合物。
27.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其在医学治疗中使用。
28.一种具有权利要求1至18中任一项所述的式的化合物，该化合物在预防或治疗哺乳动物的病理状态或症状的方法中使用，在所述方法中涉及到鞘氨醇1-磷酸酯受体的活性并且这种活性的激动作用是令人希望的，或者在所述方法中涉及到S1P裂解酶的活性并且所述S1P裂解酶的抑制是令人希望的；所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的所述化合物或所述其药学上可接受的盐或酯。
29.如权利要求1至18中任一项所述的化合物用于制备预防或治疗哺乳动物中的病理状态或症状的药物的用途，其中涉及到鞘氨醇1-磷酸酯受体的活性；或者其中涉及到S1P裂解酶的活性和所述S1P裂解酶的抑制是令人希望的。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述药物包括液体载体。
31.一种用于向有相应需要的患者施用权利要求1至18所述的至少一种化合物的试剂盒，所述试剂盒包括
药物组合物，该药物组合物含有至少一种化合物；
施用器；及
使用它们的说明材料。
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