CN101870698A - 磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法 - Google Patents

磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101870698A
CN101870698A CN 201010140019 CN201010140019A CN101870698A CN 101870698 A CN101870698 A CN 101870698A CN 201010140019 CN201010140019 CN 201010140019 CN 201010140019 A CN201010140019 A CN 201010140019A CN 101870698 A CN101870698 A CN 101870698A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sulfonyl
triazine
phenyl imidazo
imidazo
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 201010140019
Other languages
English (en)
Other versions
CN101870698B (zh
Inventor
漆又毛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Adamerck Pharmlabs Inc
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201010140019A priority Critical patent/CN101870698B/zh
Publication of CN101870698A publication Critical patent/CN101870698A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101870698B publication Critical patent/CN101870698B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一类磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物，通过将磺酰苯基咪唑并三嗪先后与酸和碱金属元素或铵(包括氨)化合物或氨基酸或氨基醇反应或直接与酸式盐反应而得。当酸或酸式盐为硫酸根时，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢复盐。本发明方法，设计合理，工艺稳定，生产可行性好。本发明提供的磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物，具有生物利用度高，达峰时间快等明显的优势，可制成制剂，口服后，以磺酰苯基咪唑并三嗪入血，吸收快、起效快，从而发挥更佳的治疗男性勃起功能障碍作用；本发明的结构通式：

Description

磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法
技术领域
本发明属化合物制备，涉及磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法和用途。
背景技术
磺酰苯基咪唑并三嗪临床应用为其盐酸盐，也名伐地那非盐酸盐，瓦地拉非盐酸盐、艾力达。为一种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，磺酰苯基咪唑并三嗪通过抑制人体阴茎海绵体内降解cGMP的磷酸二酯酶5型(PDE5)，增加性刺激作用下海绵体局部内源性的一氧化氮的释放，从而增强性刺激的自然反应。磺酰苯基咪唑并三嗪盐酸盐具有强效、高选择、耐受性良好等特点，其问世给勃起功能障碍(ED)的治疗带来了新的选择。治疗男性阴茎勃起功能障碍。
公开的文献报道上述化合物的结构和制备方法，还公开了多种与无机酸、有机酸形成的盐，如磺酰苯基咪唑并三嗪盐酸盐等。
发明内容
本发明目的在于提供一种质量高、稳定性好、生物利用度高的的磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物。
本发明所述的磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物具有式(I)结构通式：
其中：
M为碱金属、氨(或铵)、氨基酸、氨基醇中的一种，所述碱金属为Na+、K+或Cs+，氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸，氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖。
Y为SO42-(硫酸根)或HPO42-(磷酸一氢根)。
本发明还提供了所述磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物的二种制备方法：
将磺酰苯基咪唑并三嗪与酸反应后，再与碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应而得；或磺酰苯基咪唑并三嗪与酸式盐反应而得；当酸或酸式盐为硫酸根时，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸复盐，其中的铵化合物包括氨。
第一种制备方法通过以下步骤实现：将磺酰苯基咪唑并三嗪与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成磺酰苯基咪唑并三嗪酸式盐，再加入与磺酰苯基咪唑并三嗪等摩尔的碱金属元素化合物(MOR)或铵化合物(MOR)或氨基酸(M)或氨基醇(M)反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物。
反应式为
Figure GSA00000077355600021
其中M、Y如化合物(I)中所定义；
其中碱金属元素化合物(MOR)包括：甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种；铵化合物(MOR)选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种；氨基酸或氨基醇(M)如化合物(I)中所定义；
R为CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或H中的一种。
第二种制备方法通过以下步骤实现：将磺酰苯基咪唑并三嗪与酸式盐(MHY)以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物。
反应式为
Figure GSA00000077355600031
其中M、Y如化合物(I)中所定义；
制备方法中所述的酸式盐(MHY)选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种；
所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种；
所述的析晶用弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。
具体的磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢复盐的2种制法为：
①将磺酰苯基咪唑并三嗪与等摩尔的硫酸混合后，再加入与磺酰苯基咪唑并三嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢复盐。
②将磺酰苯基咪唑并三嗪与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氢铵混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢复盐。
反应时选用的极性溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种。
具体的磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢复盐的2种制法为：
①将磺酰苯基咪唑并三嗪与等摩尔的磷酸混合后，再加入与磺酰苯基咪唑并三嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢复盐；
②将磺酰苯基咪唑并三嗪与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷酸二氢铵混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢复盐。
反应时选用的极性溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种。
本发明制备方法设计合理，工艺简单。通过本发明方法制备的磺酰苯基咪唑并三嗪衍的生物纯度及含量高，具有稳定性好、质量高的特点。所述的磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物生物利用度高，口服后体内转化为磺酰苯基咪唑并三嗪，并以磺酰苯基咪唑并三嗪入血，吸收快、起效快，从而发挥更佳的疗效。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。
实施例1：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢钠复盐
Figure GSA00000077355600041
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐556mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在丙酮中混匀，加68mg乙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢钠复盐532mg，收率92％。
实施例2：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢钾复盐
Figure GSA00000077355600042
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐573mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在丙酮中混匀，加84mg乙醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢钾复盐470mg，收率77％。
实施例3：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢铵复盐
Figure GSA00000077355600051
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐561mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在丙酮中混匀，加92mg丙酸铵反应3小时，减压浓缩，加入适量的正已烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢铵复盐428mg，收率74％。
实施例4：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢铯复盐
Figure GSA00000077355600052
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水DMSO溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐581mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在丙酮中混匀，加164mg甲醇铯反应3小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢铯复盐249mg，收率35％。
实施例5：磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢钠复盐
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐577mg，磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐再在丙酮中混匀，加82mg丙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢钠复盐455mg，收率76％。
实施例6：磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢钾复盐
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐583mg，磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐再在丙酮中混匀，加98mg丙醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢钾复盐447mg，收率72％。
实施例7：磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢铵复盐
Figure GSA00000077355600071
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐582mg，磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐再在丙酮中混匀，加77mg醋酸铵反应1小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢铵复盐347mg，收率58％。
实施例8：磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢铯复盐
Figure GSA00000077355600072
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐575mg，磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐再在丙酮中混匀，加192mg丙醇铯反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢铯复盐304mg，收率43％。
实施例9：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢钠复盐
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钠120mg，搅拌，再加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢钠复盐548mg，收率90％。
实施例10：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢钾复盐
Figure GSA00000077355600082
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钾136mg，搅拌，再加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢钾复盐387mg，收率62％。
实施例11：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢铵复盐
Figure GSA00000077355600083
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铵115mg，搅拌，再加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢铵复盐398mg，收率66％。
实施例12：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢铯复盐
Figure GSA00000077355600091
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铯230mg，搅拌，再加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢铯复盐273mg，收率38％。
实施例13：磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢钠复盐
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钠120mg，搅拌，再加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢钠复盐505mg，收率83％。
实施例14：磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢钾复盐
Figure GSA00000077355600093
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钾136mg，搅拌，再加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢钾复盐450mg，收率72％。
实施例15：磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢铵复盐
Figure GSA00000077355600101
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铵115mg，搅拌，再加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢铵复盐320mg，收率53％。
实施例16：磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢铯复盐
Figure GSA00000077355600102
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铯230mg，搅拌，再加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢铯复盐302mg，收率42％。
实施例17：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢氨基丁三醇复盐
Figure GSA00000077355600103
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐556mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在乙醇中混匀，加121.14mg氨基丁三醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢氨基丁三醇复盐623mg，收率92％。
实施例18：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢氨基丙二醇复盐
Figure GSA00000077355600111
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐556mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在DMF中混匀，加91.11mg氨基丙二醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢氨基丙二醇复盐466mg，收率72％。
实施例19：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢氨基乙醇复盐
Figure GSA00000077355600112
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐553mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在异丙醇中混匀，加61.08mg氨基乙醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢氨基乙醇复盐430mg，收率70％。
实施例20：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢氨基葡萄糖复盐
Figure GSA00000077355600121
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐549mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在甲醇中混匀，加179.17mg氨基葡萄糖反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢氨基葡萄糖复盐466mg，收率64％。
实施例21：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢精酸氨复盐
Figure GSA00000077355600122
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐554mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在甲醇中混匀，加174.2mg精酸氨反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢精酸氨复盐685mg，收率94％。
实施例22：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢鸟氨酸复盐
Figure GSA00000077355600131
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水DMSO溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐564mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在异丙醇中混匀，加132.16mg鸟氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢鸟氨酸复盐404mg，收率58％。
实施例23：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢瓜氨酸复盐
Figure GSA00000077355600132
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐563mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在丙酮中混匀，加175.19mg瓜氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢瓜氨酸复盐480mg，收率65％。
实施例24：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢赖氨酸复盐
Figure GSA00000077355600141
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐550mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在丙酮中混匀，加146.19mg赖氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢赖氨酸复盐439mg，收率63％。
实施例25：磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢氨基丁三醇复盐
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐556mg，磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐再在乙醇中混匀，加121.14mg氨基丁三醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢氨基丁三醇复盐623mg，收率92％。
实施例26：磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢精酸氨复盐
Figure GSA00000077355600151
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐554mg，磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐再在丙酮中混匀，加174.2mg精酸氨反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢精酸氨复盐685mg，收率94％。
实施例27：磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢钠复盐
Figure GSA00000077355600152
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml水溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐581mg，磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸盐再在异丙醇中混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢钠复盐622mg，收率98％。
实施例28：磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢钠复盐
Figure GSA00000077355600161
100ml反应瓶中，加入磺酰苯基咪唑并三嗪488.61mg，用50ml水溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐581mg，磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸盐再在乙醇中混匀，加68mg乙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢钠复盐630mg，收率97％。
实施例29
本发明所述的化合物在水中溶解度略低于磺酰苯基咪唑并三嗪盐酸盐。
生物利用度试验，采用beagle犬，全雄，体重10kg，禁食12h，不禁水；对照组用磺酰苯基咪唑并三嗪盐酸盐胶囊剂。将本发明药物直接套成胶囊(以磺酰苯基咪唑并三嗪计均为20mg)灌胃，灌胃后约3小时进食，分别在灌胃后0h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h和10h静脉采血约0.5mL，测定磺酰苯基咪唑并三嗪血药浓度，结果见表1。说明本发明所述的化合物比磺酰苯基咪唑并三嗪盐酸盐生物利用度有了明显的提高。达峰时间大幅度提前，结果见表2。
表1较磺酰苯基咪唑并三嗪盐酸盐，本发明化合物的相对生物利用度为：
药物                                        相对生物利用度
磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢钠复盐              126％
磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢精氨酸复盐          121％
磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢氨基丁三醇复盐      119％
磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢钠复盐            125％
磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢氨基丁三醇复盐    120％
磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢精氨酸复盐        117％
表2本发明化合物与磺酰苯基咪唑并三嗪盐酸盐的达峰时间比较：
  药物   达峰时间
  伐地那非盐酸盐   1小时
  磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢钠复盐   0.5小时
  药物   达峰时间
  磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢氨基丁三醇复盐   0.6小时

Claims (6)

1.一类磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物，具有以下结构通式：
其中：
Figure FSA00000077355500011
M为碱金属、氨或铵、氨基酸、氨基醇中的一种，所述碱金属为Na+、K+或Cs+，所述氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸，所述氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；
Y为SO42-或HPO42-。
2.根据权利要求1所述的磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物的制备方法，其特征在于其特征在于，通过以下步骤实现：
将磺酰苯基咪唑并三嗪与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成磺酰苯基咪唑并三嗪酸式盐，再加入与磺酰苯基咪唑并三嗪等摩尔的碱金属元素化合物(MOR)或铵化合物(MOR)或氨基酸(M)或氨基醇(M)反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物；
反应式为：
Figure FSA00000077355500012
其中M、Y的定义同权利要求1；
其中碱金属元素化合物选用甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种；
铵化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种；氨基酸或氨基醇的定义同权利要求1；
R为CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或H中的一种。
3.根据权利要求1所述的磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物的制备方法，其特征在于其特征在于，通过以下步骤实现：
将磺酰苯基咪唑并三嗪与酸式盐(MHY)以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物；
反应式为：
Figure FSA00000077355500021
其中M、Y的定义同权利要求；
所述的酸式盐选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种；
所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种；
所述的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。
4.根据权利要求2或3所述的磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物的制备方法，其特征在于：当酸式盐为硫酸根时，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸复盐。
5.根据权利要求2或3所述的磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢复盐的制备方法分别为：
①将磺酰苯基咪唑并三嗪与等摩尔的硫酸混合后，再加入与磺酰苯基咪唑并三嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢复盐；
②将磺酰苯基咪唑并三嗪与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氢铵混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢复盐；
反应时选用的极性溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种。
6.根据权利要求2或3所述的磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物的制备方法，其特征在于：所述磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢复盐的制备方法分别为：
①将磺酰苯基咪唑并三嗪与等摩尔的磷酸混合后，再加入与磺酰苯基咪唑并三嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢复盐；
②将磺酰苯基咪唑并三嗪与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷酸二氢铵混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸二氢复盐；
反应时选用的极性溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种。
CN201010140019A 2010-04-02 2010-04-02 磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法 Active CN101870698B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010140019A CN101870698B (zh) 2010-04-02 2010-04-02 磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010140019A CN101870698B (zh) 2010-04-02 2010-04-02 磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101870698A true CN101870698A (zh) 2010-10-27
CN101870698B CN101870698B (zh) 2012-10-17

Family

ID=42995798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010140019A Active CN101870698B (zh) 2010-04-02 2010-04-02 磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101870698B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303877B6 (cs) * 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070197535A1 (en) * 2006-03-13 2007-08-23 Eswaraiah Sajja Polymorphic forms of vardenafil
CN101050217A (zh) * 2007-05-21 2007-10-10 北京化工大学 一种盐酸伐地那非的合成方法
CN101481383A (zh) * 2008-12-31 2009-07-15 浙江奥默生物医药有限公司 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070197535A1 (en) * 2006-03-13 2007-08-23 Eswaraiah Sajja Polymorphic forms of vardenafil
CN101050217A (zh) * 2007-05-21 2007-10-10 北京化工大学 一种盐酸伐地那非的合成方法
CN101481383A (zh) * 2008-12-31 2009-07-15 浙江奥默生物医药有限公司 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303877B6 (cs) * 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami

Also Published As

Publication number Publication date
CN101870698B (zh) 2012-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2699578B1 (de) Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
RU2013126112A (ru) СОЛЬ (СОЛИ) ДИМЕТИЛАМИДА 7-ЦИКЛОПЕНТИЛ-2-(5-ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ-ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-6-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
JP2001525322A (ja) 胃酸分泌を抑制する複素環式化合物、それらの製造法およびそれらの医薬組成物
CN103502203A (zh) 制备l-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法
CN101481383B (zh) 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法
CN101870698B (zh) 磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法
CN107216409A (zh) 一种壳聚糖‑l‑苹果酸‑稀土配合物的制备方法
CN103288801B (zh) 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
JP2012513957A5 (zh)
CN101798301A (zh) 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物及制备方法
CN101870671B (zh) 金刚烷基吡咯烷衍生物及制备和应用
CN103333209A (zh) 替诺福韦前药（hts）新晶体
CN101914100B (zh) 苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物及制备方法
CN102167752B (zh) 一种水溶性大豆多糖亚铁配合物的制备方法
CN101863891A (zh) 三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物及制备方法
CN101955436B (zh) 一种萘氧基苯丙胺衍生物及制备方法
CN101870699B (zh) 苯磺酰基哌嗪衍生物
CN101372354A (zh) 覆硒碱式氯化铜的制备方法及用途
CN101633665A (zh) 头孢类抗生素酸式复盐及制备方法
CN102127021A (zh) 一种水溶性氨基酸衍生双苯并咪唑盐的制备方法
CN103848749A (zh) 化合物[2,3-二羟基-1,4-苯撑]二胺四乙酸盐及其药用组合物和应用
CN104274467A (zh) 一种含妥曲珠利和地克珠利混悬液及其制备方法
CN101591347A (zh) 头孢克肟酸式复盐化合物及其制备方法
CN101947222A (zh) 一种用于治疗高血压的软膏剂及其制备方法
CN102558227A (zh) 一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: HANGZHOU AOMO MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: QI YOUMAO

Effective date: 20140305

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20140305

Address after: 7, No. 310011, 39 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee after: Hangzhou Aomo Medical Technology Co., Ltd.

Address before: 7, No. 310011, 39 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee before: Qi Youmao

TR01 Transfer of patent right
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: HANGZHOU AOMO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: HANGZHOU AOMO MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: 5, building 7, building 39, 310011 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee after: HANGZHOU ADAMERCK PHARMLABS INC.

Address before: 7, No. 310011, 39 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee before: Hangzhou Aomo Medical Technology Co., Ltd.