CN101870662A - 结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了结晶型阿戈美拉汀乙二醇、醋酸溶剂化物及其制备方法。结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的制备方法包括将阿戈美拉汀和乙二醇按1∶2～5比例混合，加热至100～130℃熔融，冷却后得到固体。结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的制备方法包括将阿戈美拉汀溶于醋酸中得到溶液，将溶液加入到反溶剂中，静置或持续搅拌或在低于50℃下蒸发溶剂得到晶体。本发明方法制备的结晶型阿戈美拉汀乙二醇、醋酸溶剂化物，其熔点显著降低，结晶纯度高，重现性好；使用的溶剂量少，无需惰性气体保护，生产成本低；操作简单，反应条件温和，容易控制。

Description

结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法
技术领域
本发明涉及两种阿戈美拉汀溶剂化物晶型及其制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其商品名为Valdoxan，是Servier公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，2009年2月在欧盟获得上市批准，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和不影响性功能等特点。
阿戈美拉汀具有双重特性，一方面是褪黑激素受体的激动剂，另一方面，其又是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性等。
阿戈美拉汀的制备方法和在治疗中的应用已经在欧洲专利EP0447285和EP1564202中进行了描述。目前为止，已有的研究结果表明，该化合物存在六种不同晶型。
中国专利CN200510071611.6说明书中报道了将阿戈美拉汀用35/65的乙醇/水混合液进行重结晶制得晶型II阿戈美拉汀的方法，产率92.5％，化学纯度超过99％，熔点为108℃，使用高分辨率粉末衍射仪记录数据，该化合物晶胞参数确定为：单斜晶系，a＝20.0903
Figure GSA00000141010000011
b＝9.3194
Figure GSA00000141010000012
c＝15.4796
Figure GSA00000141010000013
β＝108.667°，晶胞体积＝2746.742
Figure GSA00000141010000021
中国专利CN200610108396.7说明书中报道了晶型III的制备方法：在110℃加热阿戈美拉汀直至完全融化，然后缓慢冷却直至得到结晶。
中国专利CN200610108394.8说明书中报道了晶型IV的制备方法：在110℃加热阿戈美拉汀直至完全融化，然后将温度迅速冷却至50到70℃之间，并在70℃维持约5小时直至结晶。
中国专利CN200610108395.2说明书中报道了晶型V的制备方法：将阿戈美拉汀置于变速高能行星磨(vario-planetary mill)型的机械研磨机中研磨约6小时制得。或者在110℃加热阿戈美拉汀直至完全融化，然后立即置于室温下并同时加入少量新制备的晶型V阿戈美拉汀晶种，降温结晶制得，加入的晶型V阿戈美拉汀晶种的量优选在阿戈美拉汀重量的1/100和1/50之间。中国专利CN200910160307.7说明书中报道了用喷雾干燥法制备阿戈美拉汀晶型V的方法：将阿戈美拉汀溶于乙醇/异丙醚混合物(50/50：v/v)中制成浓度为10g/L的溶液，将该溶液引入到喷雾干燥器的雾化器中，干燥室的入口温度为90℃，出口温度为66℃，在收集碗中回收被雾化了的粉末并用粉末衍射法进行鉴定：晶型V属于单斜晶系，a＝11.967
Figure GSA00000141010000022
b＝17.902
Figure GSA00000141010000023
c＝15.423
Figure GSA00000141010000024
β＝124.5°，晶胞体积＝2720.0
Figure GSA00000141010000025
中国专利CN200910047329.2说明书中公开了阿戈美拉汀晶型VI的方法：将阿戈美拉汀溶于醋酸，将该溶液缓慢加入0-25℃的水中并不停进行搅拌使结晶析出，所得固体纯度为99.6％，熔点为97-98℃。
专利CN200610108395.2制备阿戈美拉汀晶型的方法条件苛刻，无法在工业生产中推广使用。专利CN200610108394.8方法制备晶型IV阿戈美拉汀需要迅速冷却至50-70℃并在70℃维持5小时，方法重现性不好，容易生成混有晶型III的阿戈美拉汀。专利CN200910160307.7喷雾干燥法制备晶型V阿戈美拉汀需要通入惰性气体，生产成本高，操作繁琐。
发明内容
本发明的目的在于提供阿戈美拉汀两种溶剂化物晶型及其制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物，其化学式如式(Ⅰ)所示，
Figure GSA00000141010000031
所述乙二醇溶剂化物在衍射角度2θ为10.125、12.705、13.836、15.754、16.238、17.536、18.21、20.262、20.48、20.859、21.476、22.042、23.715、23.822、25.191、27.422度处有衍射峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
其制备方法包括将阿戈美拉汀和乙二醇按摩尔比1∶2～5的比例混合，加热至100～130℃熔融，冷却后得到晶体。。
结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物，其化学式如式(Ⅱ)所示，
所述醋酸溶剂化物在衍射角度2θ为11.62、14.255、16.338、17.646、19.181、20.141、20.656、21.742、22.829、23.362、23.857、24.158、25.029、25.918、27.045、27.214、28.765度处有衍射峰，其X射线粉末衍射图如图8所示。
其制备方法包括将阿戈美拉汀溶于醋酸中得到溶液，将溶液加入到反溶剂中，静置或持续搅拌或在低于50℃下蒸发溶剂得到晶体，所述反溶剂为石油醚和碳原子数≥5的烷烃。
优选的反溶剂加入量为醋酸的6～10倍。
本发明制备的阿戈美拉汀溶剂化物晶型纯度高，引入杂质少。
本发明使用的方法需要的溶剂量少，无需通入惰性气体保护，生产成本低廉。
本发明使用的方法操作简单，反应条件温和，容易控制，无需高能量球磨、严格控制温度等操作。
本发明使用的方法可以很确定的、重现性好的获得目标产物晶型。
附图说明
图1是结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的粉末衍射图；
图2是通过粉末衍射图解析得到的结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的晶体结构图；
图3是结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的晶胞堆积图；
图4是结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的差示扫描热分析(DSC)图；
图5是结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的红外光谱(IR)图；
图6是结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的质谱图；
图7是结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的拉曼光谱图；
图8是结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的粉末衍射图；
图9是结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物从单晶结构数据模拟的粉末衍射图；
图10是结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的单晶结构图；
图11是结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的晶胞堆积图；
图12是结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的差示扫描热分析(DSC)图；
图13是结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的红外光谱(IR)图；
图14是结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的质谱图；
图15是结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物拉曼光谱图。
具体实施方式
下面结合实例，进一步说明本发明。以下实施例仅为示例性说明，不以任何方式限制本发明。
结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的制备
实施例1
将1g阿戈美拉汀置于试管中，加入0.51g乙二醇(摩尔比1∶2)，密封，在100℃加热使其融化，搅拌2h后，维持在0℃使其充分结晶，得到白色固体1.23g。产率：98％，熔点：67.6℃。
实施例2
将2g阿戈美拉汀置于试管中，加入1.53g乙二醇(摩尔比1∶3)，密封，在110℃加热使其融化，搅拌2h后，维持在0℃使其充分结晶，得到白色固体2.46g。产率：98％，熔点：67.6℃。
实施例3
将5g阿戈美拉汀置于试管中，加入3.825g乙二醇(摩尔比1∶3)，密封，在120℃加热使其融化，搅拌2h后，维持在0℃使其充分结晶，得到白色固体6.15g。产率：98％，熔点：67.6℃。
实施例4
将5g阿戈美拉汀置于试管中，加入6.375g乙二醇(摩尔比1∶5)，密封，在130℃加热使其融化，搅拌2h后，维持在0℃使其充分结晶，得到白色固体6.15g。产率：98％，熔点：67.6℃。
结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的制备
实施例5
将1g阿戈美拉汀溶于约4mL冰乙酸中，将该溶液缓慢加入到24mL正戊烷中，静置结晶。得到1.20g晶体。产率：96％，熔点：76.0℃。
实施例6
将2g阿戈美拉汀溶于约8mL冰乙酸中，将该溶液缓慢加入到56mL正己烷中，静置结晶。得到2.35g晶体。产率：94％，熔点：76.0℃。
实施例7
将5g阿戈美拉汀溶于约20mL冰乙酸中，将该溶液缓慢加入到160mL环己烷中，静置结晶。得到6.10g晶体。产率：97％，熔点：76.0℃。
实施例8
将10g阿戈美拉汀溶于约40mL冰乙酸中，将该溶液缓慢加入到360mL正庚烷中，静置结晶。得到11.85g晶体。产率：95％，熔点：76.0℃。
实施例9
将10g阿戈美拉汀溶于约40mL冰乙酸中，将该溶液缓慢加入到400mL石油醚中，静置结晶。得到12.10g晶体。产率：97％，熔点：76.0℃。
实施例10
将1g阿戈美拉汀溶于约4mL冰乙酸中，将该溶液加入到24mL正戊烷中，持续搅拌4小时结晶，过滤，得到白色固体0.95g。产率：76％，熔点：76.0℃。
实施例11
将2g阿戈美拉汀溶于约8mL冰乙酸中，将该溶液加入到56mL正己烷中，持续搅拌4小时结晶，过滤，得到白色固体1.87g。产率：75％，熔点：76.0℃。
实施例12
将5g阿戈美拉汀溶于约20mL冰乙酸中，将该溶液加入到160mL环己烷中，持续搅拌4小时结晶，过滤，得到白色固体4.74g。产率：76％，熔点：76.0℃。
实施例13
将10g阿戈美拉汀溶于约40mL冰乙酸中，将该溶液加入到360mL正庚烷中，持续搅拌4小时结晶，过滤，得到白色固体9.85g。产率：79％，熔点：76.0℃。
实施例14
将10g阿戈美拉汀溶于约40mL冰乙酸中，将该溶液加入到400mL石油醚中，持续搅拌4小时结晶，过滤，得到白色固体9.45g。产率：76％，熔点：76.0℃。
结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物晶体参数测定
采用Bruker D8 Advance衍射仪测定实施例1中获得的结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的粉末衍射图，测定条件如下：Cu Kα，40kV，40mV为光源，步长0.018°，扫描速度4°/min，扫描范围5～40°，室温，其粉末X射线衍射图中，在衍射角度2θ为10.125、12.705、13.836、15.754、16.238、17.536、18.21、20.262、20.48、20.859、21.476、22.042、23.715、23.822、25.191、27.422度处有衍射峰，粉末衍射图如图1所示。
本发明的结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物，其粉末X射线衍射图以晶面间距d、Bragg角(2θ)和相对强度的百分比I进行表达，如下所示：
根据粉末衍射图的数据对结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的结构进行了解析，其晶胞为单斜晶系，空间群为P21，a＝13.054(1)
Figure GSA00000141010000082
b＝7.347(1)c＝8.766(1)
Figure GSA00000141010000084
β＝95.177(2)°，晶胞体积V＝837.3(2)
Figure GSA00000141010000085
其晶体结构如图2所示，晶胞堆积如图3所示。
结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的晶体学参数如下表所示。
结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的晶体学参数表
Figure GSA00000141010000091
*Rwp＝[w(cYsim(2θi)-Iexp(2i)+Yback(2θi))2/∑w(Iexp(2θi))2]1/2，
Rwp(without background)＝[∑w(cYsim(2θi)-Iexp(2θi)+Yback(2θi))2/w(Iexp(2θi)-Yback(2θi))2]1/2，w＝1/Iexp(2θi)，
Rp＝∑|cYsim(2θi)-Iexp(2θi)+Yback(2θi)|/∑|Iexp(2θi)|
结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的差示扫描热分析(DSC)图如图4所示，其吸热转变温度在67.6℃。
结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的红外光谱图如图5所示，在波数为3258、3083、2997、2971、2939、2864、1917、1636、1598、1563、1509、1469、1441、1372、1343、1306、1253、1215、1182、1161、1132、1096、1060、1029、906、891、866、833、758、735、698、648、610、591、552、473、450、433处有吸收峰。
结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的质谱图如图6所示，m/z＝243，为分子离子峰。
结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物拉曼光谱图如图7所示。
经检测，实施例2～4的晶体结构与实施例1的晶体结构相同。可见，本发明方法的重复性很好，可获得稳定的结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物。
结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物晶体参数测定
采用Bruker D8 Advance衍射仪测定实施例5获得的结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的粉末衍射图，测定条件如下：Cu Kα，40kV，40mV光源，步长0.018°，扫描速度4°/min，扫描范围5～40°，室温，其粉末X射线衍射图中，在衍射角度2θ为11.62、14.255、16.338、17.646、19.181、20.141、20.656、21.742、22.829、23.362、23.857、24.158、25.029、25.918、27.045、27.214、28.765度处有衍射峰，其粉末衍射图如图8所示。
本发明的结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物，其X射线粉末衍射图以晶面间距d、Bragg角(2θ)和相对强度的百分比I进行表达，如下所示：
Figure GSA00000141010000111
使用带有石墨单色器的Rigaku RAXIS-SPIDER IP单晶衍射仪在150(2)K下测定本发明实施例5获得的结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的晶体结构。用Mo Kα射线(0.071073nm)，以ω/2θ扫描方式收集数据。数据的还原及吸收校正使用Rigaku RAPID AUTO(Rigaku，1998，Ver2.30)程序包。空间群根据系统的消光规律确定，并由精修结果验证。所有的晶体结构均使用SHELXS-97程序，由直接法解出，用SHELXL-97程序以全矩阵最小二乘法修正结构，氢原子坐标由理论计算加入。其晶体学参数如下表所示：
结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的晶体学参数表
Figure GSA00000141010000121
*R1＝∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|，wR2＝[∑w(Fo 2-Fc 2)2/∑w(Fo 2)2]1/2，w＝[σ2(Fo)2+(0.1(max(0，Fo 2)+2Fc 2)/3)2]-1
图9是结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物从单晶结构数据模拟的粉末衍射图，图8和图9两者的峰重合，证明制备的结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物为纯的单一晶型；
结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的单晶结构图如图10所示；
结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的晶胞堆积图如图11所示；
结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的差示扫描热分析(DSC)图如图12所示，其吸热转变温度在76℃；
结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的红外光谱图如图13所示，在波数为3252、3079、2998、2973、2936、2865、2837、1918、1637、1599、1562、1510、1471、1437、1371、1345、1299、1253、1215、1183、1160、1132、1098、1031、907、864、834、755、733、698、644、612、589、550、473、450、432处有吸收峰。
结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的质谱图如图14所示，m/z＝243，为分子离子峰。
结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物拉曼光谱图如图15所示。
经检测，实施例6～14的粉末衍射图与实施例5的粉末衍射图相同。可见，本发明方法的重复性好，可获得稳定的结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物。

Claims (6)

1.结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物，其化学式如式(Ⅰ)所示，
Figure FSA00000141009900011
所述结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物在衍射角度2θ为10.125、12.705、13.836、15.754、16.238、17.536、18.21、20.262、20.48、20.859、21.476、22.042、23.715、23.822、25.191、27.422度处有衍射峰，其X射线衍射图如图1所示。
2.权利要求1所述结晶型阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物的制备方法，包括将阿戈美拉汀和乙二醇按摩尔比1∶2～5的比例混合，加热至100～130℃熔融，冷却后得到晶体。
3.结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物，其化学式如式(Ⅱ)所示，
所述结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物在衍射角度2θ为11.62、14.255、16.338、17.646、19.181、20.141、20.656、21.742、22.829、23.362、23.857、24.158、25.029、25.918、27.045、27.214、28.765度处有衍射峰，其X射线衍射图如图8所示。
4.权利要求3所述结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的制备方法，包括将阿戈美拉汀溶于醋酸中得到溶液，将溶液加入到反溶剂中，静置或持续搅拌或在低于50℃下蒸发溶剂得到晶体，所述反溶剂包括石油醚、碳原子数≥5的烷烃。
5.根据权利要求4所述的结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的制备方法，其特征在于：反溶剂的加入量为醋酸体积的6～10倍。
6.根据权利要求4所述的结晶型阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的制备方法，其特征在于：碳原子数≥5的烷烃包括正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷。
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