CN101868225B - 包含缓激肽拮抗剂和透明质酸的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含作为活性成分的透明质酸聚合物与缓激肽B2受体拮抗剂的混合物的药物组合物。已证明所述组合物对关节内注射治疗退变性关节疾病诸如骨关节炎尤其有效。

Description

包含缓激肽拮抗剂和透明质酸的药物组合物及其应用
发明领域
本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的透明质酸聚合物与缓激肽B2受体拮抗剂的混合物。已证明所述组合物对关节内注射治疗退变性关节疾病如骨关节炎尤其有效。
背景技术
骨关节炎(OA)，也被称为退变性关节疾病，是一种关节的疼痛的、进行性的、变性的病症。OA的主要病理生理学特征是关节软骨破坏和缺损、肥大、滑膜炎症及随后的关节肿胀。这些作用产生了诸如疼痛、僵硬和功能缺失的症状。随着平均寿命预期的增长，OA在老龄化人群中的高发病率表明在不久的将来该病症患者的数量可能会有相当大的增加。OA患者认为减少疼痛对他们的生活质量非常重要。
目前尚没有药物能停止该障碍的进程。现有的治疗方法主要意在减少疼痛症状并恢复关节功能。对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药(NSAID)被广泛处方用于治疗骨关节炎中的疼痛。然而，长期使用所述药物会伴有主要的副作用，尤其是在胃肠道水平(溃疡)和血小板聚集方面。关节内注射皮质甾类减少所伴随的炎症和疼痛，但由于其效果短暂所以很少被使用。所以人们对减少与骨关节炎相关的疼痛和炎症的新治疗剂有明确的需求。
缓激肽(BK)是激肽类的成员，是来自于具有肽酶活性的酶(激肽释放酶类)攻击后的高分子量的前体(激肽原类)的小肽类家族(8-11个氨基酸)。激肽形成在多种情况中被活化，包括炎症、局部缺血和免疫过程或细菌和病毒感染。
现在已经在药理学上表征了两种激肽受体：B1受体，在正常条件下最低限度地表达，但这种表达是通过上文所列的刺激而诱发的，及B2受体，其通过多种细胞类型组成性表达。缓激肽，通过刺激B2受体，是最重要的炎症和疼痛介质之一，且与促炎和痛觉过敏介质的释放相关。
已证明缓激肽(BK)在多种水平上参与了OA的病理生理学。
很久以前就已知激肽类被释放到了OA患者的滑液中。此外，在这些患者中，在衬于滑液腔的细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞中发现了B2受体。
对多种临床前模型的多种研究表明当通过关节内途径施用时，与其他炎症介质如p物质、组胺和降钙素基因相关肽相比，BK在大鼠滑膜中更有效地诱导血浆外渗和嗜中性粒细胞聚集。此外，BK降低关节软骨中的蛋白聚糖类含量，并在鼠OA模型中引起前列腺素类的释放。
已证明一些缓激肽B2受体拮抗剂在多种动物滑膜炎模型中对抑制炎症事件有效。
BK在释放后刺激并致敏使关节囊受神经支配的感觉神经纤维。
已在58个患有带有症状的膝部OA的患者中进行的II期试验中证明了BK的临床意义，在所述试验中，相比于安慰剂，关节内单独施用B2受体拮抗剂艾替班特(90μg/1ml)在更大程度上减轻了膝部的疼痛强度(55个患者)。赛诺菲-安万特公司最近报道在患有膝部OA的患者中，关节内注入艾替班特(相隔一周进行3×500μg注射)诱导强烈的镇痛响应，其在治疗后持续多至3个约之久，且该显著的镇痛作用没有或只有微小的副作用。
在文献中描述了许多缓激肽B2受体拮抗剂。
EP370453描述了一些具有缓激肽拮抗剂作用的具有肽结构的化合物，且所述化合物包括被称为艾替班特的化合物。艾替班特还是专利EP1594520的主题，其中公开了其在骨关节炎的预防和治疗中的应用。
WO03103671描述了一组非常强效的非肽缓激肽拮抗剂。在WO2006040004中报道了特别有效的拮抗剂的一个选择，其包括化合物MEN16132；这些拮抗剂还被证明在骨关节炎的预防和治疗中非常有效，尤其是在膝部的关节内治疗中非常有效。
透明质素(也被成为透明质酸或透明质酸盐)是一种在内皮、结缔、上皮和神经组织中广泛分布的非硫酸化糖胺聚糖。它是细胞外基质的主要成分之一，且主要地促成细胞增殖和迁移。一个重70kg的人体内平均有15g的透明质素，每天会更替(分解和合成)其中的三分之一。
透明质素是滑液的主要成分之一，且增加其粘度。其连同润滑素(lubricin)一起是液体组分的主要润滑剂之一。透明质素还是关节软骨最重要的组分，发现其在关节软骨中作为各细胞(软骨细胞)的衬料。
透明质素在膝部OA的治疗中已经应用了很长时间(Puhl W；Scharf P(1997).Ann Rheum Dis 56(7)：637-40.)。所述治疗，被称为粘度补充，由一系列向膝关节内的注射组成，其用来增加关节内所包含液体的粘度，润滑并支持关节，因此产生镇痛作用。还已做出了以下推断：透明质素在软骨细胞具有良好的生物化学效应。该类被投放市场的第一个产品是HylanG-F 20
Figure GPA00001139611200031
自1998年由Genzyme公司推向市场。欧洲药品管理局(EMEA)在2002年延长了Hylan GF-20治疗臀部的OA疼痛的批准，在2007年延长了治疗踝关节和肩部的批准。其他市场上的产品包括(TRB CHEMEDICA)、
Figure GPA00001139611200033
(MERCKLE RECORDATI)和GO-
Figure GPA00001139611200034
(ROTTAPHARM)。
18例随机临床试验的荟萃分析证明了Hylan G-F 20和该类粘度补充剂的临床益处，从而得出粘度补充剂优于安慰剂，且它们中的许多在膝部OA相关疼痛的治疗中比甾族化合物更有效(Positive Synvisc DataPublished by Cochrane Collaboration Source(由循证医学协作网来源公布的阳性欣维可数据)，Press Release 2005年5月05日，Genzyme Corp)。
在结构上，透明质素是由重复的N-乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸钠的二糖单元组成的聚合物。用于治疗OA的物质通常提取自鸡冠花，且能分离出范围为50至1000万道尔顿的多种平均分子量的级分。粘度补充剂效果取决于分子量和密度(Gomis等人，Arthritis & Rheumatism，2004，50：314-326)。
已经提出用于治疗骨关节炎的众多方法，包括使用BK拮抗剂或透明质酸。
WO03063799还提出包含很多软骨保护剂的药物组合物的应用，软骨保护剂包括基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(缓激肽抑制MMP生成)，但没有提及透明质酸的应用。
然而，人们对退变性关节疾病如骨关节炎的有效治疗方法的需要仍未满足。
发明内容
现已令人惊奇地发现包含以下活性成分的药物组合物在退变性关节疾病例如但不限于骨关节炎的治疗中显示出令人惊奇地效应：
-a)透明质酸
-b)缓激肽B2受体拮抗剂。
本发明涉及包含缓激肽B2受体拮抗剂的药物组合物，优选以下各项：
■H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-OH(B10056)，
■H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH(B9430)，
■H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(艾替班特)，
■4-[2-[([[3-(3-溴-2-甲基-咪唑并[1.2-a]吡啶-8-基氧基甲基)-2，4-二氯-苯基]-甲基-氨基甲酰基]-甲基)-氨基甲酰基]-乙烯基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，(FR167344)
■3-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-N-([[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯基]-甲基-氨基甲酰基]-甲基)-丙烯酰胺，(FR173657或FK3657)
■1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸[3-(4-甲脒基-苯甲酰基氨基)-丙基]-酰胺，(LF160687，阿替班特)
■4-(4-[1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-羰基)-苄脒，(LF160335)
■2-[5-(4-氰基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-N-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，
或WO2006/040004中描述的通式(I)的化合物之一：
Figure GPA00001139611200051
(I)
其中：
-R是氢或甲基
-W表示单键或O原子
-n＝3、4
-X是氢或-NR1R2氨基基团，其中R1和R2可彼此独立地是氢或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基的基团，
-Y是季铵(-NR3R4R5)+A-，其中R3、R4、R5可彼此独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、正戊基，且A-是可药用酸的阴离子；
其可药用盐、对映异构体和对映异构混合物。
用于本发明目的，可药用的酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、柠檬酸、依地酸；当阴离子带有两个或更多的负电荷时，A-应是一个分数值。
在通式(I)的化合物中，特别优选以下化合物：成盐形式的(4-(S)-氨基-5-(4-{4-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-羰基}-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊基)-三甲基-铵，其具有形式上来源于选自以下的酸的离子：盐酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、琥珀酸和依地酸；其氯化物的二盐酸盐是被定义为MEN16132(MW 871.5)的化合物。
所使用的透明质酸具有50至1000万道尔顿的平均分子量、优选具有400至900万道尔顿的平均分子量；绝对优选的透明质酸具有500至800万道尔顿的平均分子量，其是酸的形式或钠或钾盐的形式。
本发明的组合物每剂量包含5.7×10-5至2.3×10-2mmol的量(在MEN16132的情况下，该量对应于大约0.05至20mg的量)的缓激肽拮抗剂，优选1.1×10-4至1.1×10-2mmol的量(在MEN16132的情况下，该量对应于大约0.1至10mg的量)，甚至更优选2.9×10-4至5.7×10-3mmol的量(在MEN16132的情况下，该量对应于大约0.25至5mg的量)。
所述组合物每剂量还包含1至100mg、优选5至20mg的量的透明质酸。
本发明的药用制剂还能包含一种或多种可药用载体/赋形剂。
优选适于局部施用的液体和半固体药用形式诸如溶液剂、霜剂、凝胶剂或透皮贴剂；特别优选适于关节内或囊内注射的形式诸如溶液剂，以及透皮施用的形式诸如半固体形式如霜剂或凝胶剂和透皮贴剂。药用形式还可由以下的形式构成，其中一些或所有组分是干燥形式(可能是冻干)，在使用前用水溶液或其他适合的溶媒将其重新配制。
所述制剂能使用已知的赋形剂诸如粘合剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、稀释剂和着色剂通过本领域所公知的方法而制备。它们还包括用制药技术中已知的适合的聚合物制备的延迟释放或缓释制剂。
对于制备适于注射使用的液体形式而言，优选可药用载体/赋形剂诸如溶剂、防腐剂如抗氧化剂和/或螯合剂和抗菌剂、等渗性调节剂和缓冲系统。
优选水作为溶剂，可能与共溶剂如二醇类或多元醇诸如乙二醇一起作为溶剂。
还可使用防腐剂或螯合剂，优选依地酸钠和焦亚硫酸钠，还可使用抗菌剂，优选苯甲醇。
等渗性调节剂特别优选氯化钠或甘露醇。
优选的缓冲系统可以是就磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂而言的盐的复合物，优选是钠盐或钾盐的形式。
在本发明中，尤其是在具有肽结构的化合物的描述中，对一些非天然氨基酸使用了以下缩写：Nal＝萘基-丙氨酸；NMePhe＝N-甲基-苯基丙氨酸；Oic＝八氢吲哚-2-甲酸；Hyp＝羟脯氨酸；Igl＝氨基1，2-二氢化茚甲酸；Cpg＝1-氨基环戊烷甲酸；Tic＝1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸；F5F＝五氟苯基丙氨酸，
本发明的制剂的典型的实例为：
1.透明质酸，钠盐，其平均分子量为50至1000万道尔顿，5-20mg，MEN-16132 0.25-5mg，在盐溶液中(0.9％NaCl)，加适量的0.1N HCl至pH 4.5，加适量水至1ml。
2.透明质酸，钠盐，其平均分子量为50至1000万道尔顿，5-20mg，MEN-16132 0.25-5mg，在盐溶液中(0.9％NaCl)，加适量的0.1N HCl至pH 6，加适量水至1ml。
3.透明质酸，钠盐，其平均分子量为50至1000万道尔顿，5-20mg，MEN-16132 0.25-5mg，在盐溶液中(0.9％NaCl)，磷酸盐缓冲液(pH 6-8)，加适量水至1ml。
4.透明质酸，钠盐，其平均分子量为50至1000万道尔顿，5-20mg，MEN-16132 0.25-5mg，在盐溶液中(0.9％NaCl)，柠檬酸盐缓冲剂(pH 6-8)，加适量水至1ml。
5.通过将冻干形式的MEN-16132(0.25-5mg)用由在盐溶液(0.9％NaCl)中的磷酸盐缓冲液配制的透明质酸钠盐(平均分子量为50至1000万道尔顿，5-20mg)的溶液来溶解而临时制备，加适量水至1ml。
6.透明质酸，钠盐，其平均分子量为50至1000万道尔顿，5-20mg，艾替班特(MW 1304.5)0.37-6.5mg，在盐溶液中(0.9％NaCl)，磷酸盐缓冲液(pH 6-8)，加适量水至1ml。
本发明的药物组合物可用于预防和治疗炎症性、自身免疫性、创伤性和退变性关节疾病诸如骨关节炎和创伤后骨关节炎、退变性骨关节炎(膝关节炎、椎关节炎)；椎关节强硬、滑膜炎、腱鞘炎、滑囊炎、挫伤、扭伤、脱位和半脱拉，以及由发育变更(developmental alteration)而引起的关节疾病，诸如骨软骨炎和发育异常。
剂量可以根据年龄和患者的总体健康情况、疾病或障碍的性质和严重性以及施用的途径和类型而变化。在成人患者关节内使用的情况下，本发明药物组合物的使用可以包括一个周剂量(单次施用中)的总计为2.9×10-4至5.7×10-3mmol的缓激肽拮抗剂(在MEN16132的情况下，该剂量对应于大约0.25至5mg)，以及5至20mg透明质酸。
以下实施例更详细地阐明本发明：
实施例1
透明质酸，钠盐，其平均分子量为600万道尔顿，10mg，MEN161320.5mg，在盐溶液中(0.9％NaCl)，加适量的0.1N HCl至pH 4.5，加适量水至1ml。将该溶液置于预填充的2.25ml注射器中。
实施例2
透明质酸，钠盐，其平均分子量为600万道尔顿，10mg，MEN161320.5mg，在盐溶液中(0.9％NaCl)，所述溶液中包含磷酸盐缓冲剂(Na2HPO40.16mg NaH2PO4 0.04mg)，加适量水至1ml。将该溶液置于预填充的2.25ml注射器中。
实施例3
透明质酸，钠盐，其平均分子量为600万道尔顿，10mg，MEN161320.2mg，在盐溶液中(0.9％NaCl)，加适量的0.1N HCl至pH 4.5，加适量水至1ml。将该溶液置于预填充的2.25ml注射器中。
实施例4
透明质酸，钠盐，其平均分子量为600万道尔顿，10mg，在盐溶液中(0.9％NaCl)，所述溶液包含磷酸盐缓冲剂(Na2HPO40.16mg，NaH2PO40.04mg)，加适量水至1ml。将冻干形式的MEN16132用上文所述的溶液溶解。
实施例5
透明质酸，钠盐，其平均分子量为600万道尔顿，10mg，艾替班特0.5mg，在盐溶液中(0.9％NaCl)，所述溶液包含磷酸盐缓冲剂((Na2HPO40.16mg，NaH2PO4 0.04mg)，加适量水至1ml。将该溶液置于预填充的2.25ml注射器中。
生物活性
在由关节内(i.a.)注射单碘醋酸钠(MIA)而诱发的骨关节炎实验模型中测定MEN16132、艾替班特和透明质酸的活性，MIA抑制软骨细胞中的糖酵解，从而这些细胞的损伤和死亡并因此导致关节面变性，这与人骨关节炎非常相似。
将MIA(1mg/25μl)注射入大鼠右膝的关节内空间中，而向其左膝中施用25μl盐水作为内部对照。
MIA的施用引起疼痛、行走困难及与处理过的膝部相对应的爪无力支持重量；因此身体的重量主要落在左爪上，其程度与所感受的疼痛直接成比例。该作用持续数周。将两个重量承受爪上重量的不平衡以非侵入性方式用双足平衡测试来评价，以测定由MIA诱导的关节损伤(骨关节炎)导致的疼痛。
该测试的目的是评价缓激肽B2受体拮抗剂对实验性骨关节炎的保护作用，并证实其与透明质酸共同施用的作用。
用MIA处理七天后，注射所研究的化合物，并将该测试重复多次以测定止痛作用及其持续时间。
剂量为3μg/25μl i.a.的MEN16132和艾替班特，分别减少55％和40％的由骨关节炎引起的疼痛；化合物施用3天后观测到最大抑制作用。剂量为10μg/25μl i.a.时，没有观测到抑制作用有进一步的显著增加。两个化合物的镇痛作用都持续超过一周。
透明质酸(分子量600道尔顿，50μg/25μl i.a.)的施用产生中等的镇痛作用，疼痛效应减少16％。
MEN16132或艾替班特与透明质酸的共同施用显著地增进了对由MIA诱导骨关节炎的大鼠的镇痛效应。如对未处理爪和处理过的爪之间的体重不平衡所测定的那样，MEN16132或艾替班特(3μg/25μl i.a.)与透明质酸(50μg/25μl)共同施用分别减少72％和65％的疼痛。基于对大鼠运动活性的直接观察，用MEN16132或艾替班特与透明质酸处理过的大鼠的运动行为与未患骨关节炎的对照相比没有不同。这两种B2受体拮抗剂与透明质酸的联合在单次施用后的作用持续时间也更长，在一些情况下超过两周。
为进一步确认与透明质酸的联合在减少由骨关节炎引起的症状和损伤中的惊人效力，进行了形态学和组织学测试。用MEN16132或艾替班特与透明质酸联合治疗14天后，观测到存在于膝部关节面的损伤明显减少(超过50％)，其通过软骨细胞、糖胺聚糖基质的损失减少及关节下骨暴露的减少等进行表征，其结果大大优于各B2拮抗剂或透明质酸的单独施用的结果。
此外，从应用角度来看这种联合也特别令人感兴趣，因为激肽B2受体拮抗剂实现镇痛作用缓慢但持续时间长，而具有高分子量(600万道尔顿)的透明质酸或其盐在施用几小时内就产生最大作用。因此本发明所公开的所述联合由于这两类化合物的互补作用和增效作用而起效迅速并且持续时间长。

Claims (20)

1.药物组合物，其包含作为活性成分的a)与b)的混合物：
a)透明质酸或其选自钠和钾的盐
b)缓激肽B2受体拮抗剂
以及可药用载体和赋形剂，其中：
所述透明质酸是平均分子量为50至1000万道尔顿的聚合物形式，且所述缓激肽B2受体拮抗剂选自：
-H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(艾替班特)
-通式(I)的B2受体拮抗剂：成盐形式的(4-(S)-氨基-5-(4-{4-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-羰基}-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊基)-三甲基-铵
Figure FSB00000962054400011
其中：
-R是甲基
-W表示O原子
-n＝3
-X是-N(CH3)2，
-Y是季铵(-NCH3)3 +A-，其中A-是可药用酸的阴离子；
其可药用盐、对映异构体和对映异构混合物。
2.权利要求1所要求的药物组合物，其中缓激肽拮抗剂是通式(I)的化合物：成盐形式的(4-(S)-氨基-5-(4-{4-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-羰基}-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊基)-三甲基-铵，其具有形式上来源于选自以下的酸的离子：盐酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、琥珀酸和依地酸。
3.权利要求2所要求的药物组合物，其中化合物(4-(S)-氨基-5-(4-{4-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-羰基}-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊基)-三甲基-铵为氯化物的二盐酸盐的形式(MEN16132)。
4.权利要求1-3所要求的药物组合物，其中每剂量中透明质酸的量是1-100mg。
5.权利要求4所要求的药物组合物，其中每剂量中透明质酸的量是5-20mg。
6.权利要求4所要求的药物组合物，其中透明质酸的平均分子量的范围为400至900万道尔顿。
7.权利要求6所要求的药物组合物，其中透明质酸的平均分子量的范围为500至800万道尔顿。
8.权利要求1-3所要求的药物组合物，其中缓激肽受体拮抗剂的量是每剂量5.7x10-5至2.3x10-2mmol。
9.权利要求8所要求的药物组合物，其中缓激肽受体拮抗剂是MEN16132，且所述MEN16132量是每剂量0.05至20mg。
10.权利要求8所要求的药物组合物，其中缓激肽受体拮抗剂的量是每剂量1.1x10-4至1.1x10-2mmol。
11.权利要求10所要求的药物组合物，其中缓激肽受体拮抗剂是MEN16132，且所述MEN16132量是每剂量0.1至10mg。
12.权利要求8所要求的药物组合物，其中缓激肽受体拮抗剂的量是每剂量2.9x10-4至5.7x10-3mmol。
13.权利要求12所要求的药物组合物，其中缓激肽受体拮抗剂是MEN16132，且所述MEN16132量是每剂量0.25至5mg。
14.权利要求1所要求的药物组合物，其是关节内或囊内注射用溶液形式或选自霜剂、凝胶剂或贴剂的透皮形式。
15.权利要求14所要求的药物组合物，其中缓激肽拮抗剂是选自结晶、无定形或冻干的固体形式，在使用前将其溶于包含透明质酸的溶液中以配制成关节内或囊内注射用溶液。
16.权利要求1所要求的药物组合物，其还包含选自磷酸盐或柠檬酸盐的缓冲剂。
17.权利要求1所要求的药物组合物，其还包含作为等渗性调节剂的氯化钠。
18.权利要求1所要求的药物组合物，其还包含作为防腐剂和螯合剂的依地酸钠。
19.透明质酸联合缓激肽B2受体拮抗剂在制备权利要求1所要求的药物组合物中的应用，所述药物组合物用于预防和治疗骨关节炎、创伤后骨关节炎和退变性骨关节炎。
20.缓激肽B2拮抗剂Men-16132联合透明质酸在制备药物组合物中的如权利要求19所要求的应用，所述药物组合物用于预防和治疗骨关节炎、创伤后骨关节炎和退变性骨关节炎。
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