CN101863835B - S-取代-5,5-二苯基-2-硫代海因衍生物的合成方法 - Google Patents
S-取代-5,5-二苯基-2-硫代海因衍生物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属杂环化合物制备方法领域,尤其涉及一种以5,5-二苯基-2-硫代海因为起始原料,相转移催化制备S-取代-5,5-二苯基-2-硫代海因衍生物的方法。该方法包括以下步骤:将5,5-二苯基-2-硫代海因、碱、相转移催化剂和水混合,搅拌并加热至回流,缓慢投加卤代烃。然后,继续回流反应一段时间,停止加热。反应液经冷却、分离、乙醇重结晶、干燥,得目标产物。本发明操作过程简便,工艺清洁,原料易得,成本低,产率高,有利于规模化生产,并可满足化工、医药等领域高收率、高纯度的要求。
Description
技术领域
本发明属杂环化合物制备方法领域,尤其涉及一种以5,5-二苯基-2-硫代海因为起始原料,相转移催化制备S-取代-5,5-二苯基-2-硫代海因衍生物的方法。
背景技术
海因类化合物及其衍生物有着广泛的药理作用,主要表现在抗菌、抗炎、降低血糖、抑制尿毒症毒素的产生、作为钠离子通道阻滞剂等。该类物质也是一种很好的预防和治疗慢性病且适宜长期服用的药物,在治疗糖尿病、肾病乃至免疫性疾病和血液病方面都有很好的应用前景,而且作为一种广谱的杀菌消毒剂,海因类化合物及其衍生物的市场前景非常广阔。到目前为止,国内对海因及其衍生物的合成及临床应用报道较少,主要是国外的一些报道。
本发明涉及制备S-取代-5,5-二苯基-2-硫代海因衍生物的方法。关于S-取代-5,5-二苯基-2-硫代海因衍生物的合成,已报道的方法主要是采用5,5-二苯基-2-硫代海因为起始原料,在碱存在的条件下,与卤代烃在有机溶剂中进行反应,产品收率<50%(Tetrahedron,2003,vol 59:1301-1307)。该方法需要使用大量的有机溶剂,不但生产成本高、后处理负担重,而且产率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种S-取代-5,5-二苯基-2-硫代海因衍生物的合成方法,该方法工艺简便、清洁,原料易得,成本低,产品纯度高,产率高。
为达到上述目的,本发明是这样实现的:
S-取代-5,5-二苯基-2-硫代海因衍生物的合成,可按如下步骤依次进行:
(1)将5,5-二苯基-2-硫代海因、碱、相转移催化剂和水混合,搅拌并加热至回流,缓慢投加卤代烃;
(2)继续回流反应,停止加热;
(3)反应液经冷却、分离、乙醇重结晶、干燥,得目标产物。
作为一种优选方案,本发明所述步骤(1)中,碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种或其混合物。
作为另一种优选方案,本发明所述步骤(1)中,相转移催化剂为N,N-二甲基十八烷基苄基氯化铵、N,N-二甲基十二烷基苄基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三乙基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、甲基三壬基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十八叔胺、十二叔胺、三乙胺、三正丁胺中的一种,或分子量为200-20000的聚乙二醇中的一种。
进一步地,本发明所述步骤(2)中,回流反应时间为1h-8h。
另外,本发明所述步骤(3)中,分离过程需用水洗涤产品。
其次,本发明所述步骤(1)中,5,5-二苯基-2-硫代海因与碱的摩尔比为1∶0.5~5;所述步骤(1)中,相转移催化剂的量按每投料1mol 5,5-二苯基-2-硫代海因加0.1-20g相转移催化剂计算;所述步骤(1)中,水的量按每投料1mol 5,5-二苯基-2-硫代海因加1L-10L水计算;所述步骤(1)中,5,5-二苯基-2-硫代海因与卤代烃的摩尔比为1∶1~3。
本发明与以往技术相比具有如下显著优点:
(1)本发明所公开的工艺由于相转移催化剂的作用,无需使用有机溶剂,反应在水相中即可进行,工艺更绿色、环保。
(2)在本发明所公开的工艺条件下,5,5-二苯基-2-硫代海因和卤代烃即使等化学计量比进行反应,仍可获得>70%的纯产品收率。
(3)本发明所述相转移催化剂,廉价易得且用量少,生产成本低。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步描述。本发明的保护范围不仅局限于下列内容的表述。
本发明将5,5-二苯基-2-硫代海因、碱、相转移催化剂和水混合,搅拌并加热至回流,缓慢投加卤代烃。然后,继续回流反应一段时间,停止加热。反应液经冷却、分离、乙醇重结晶、干燥,得目标产物S-取代-5,5-二苯基-2-硫代海因衍生物,其反应方程式为:
实施例1:
称取50mmol 5,5-二苯基-2-硫代海因,将其倒入盛有50mmol氢氧化钾和50ml水的反应瓶中,同时加入0.2g十八叔胺。将反应瓶连接回流装置后置于搅拌器上,加热搅拌至回流。缓慢滴加55mmol溴代正辛烷,滴加结束后,继续回流反应4h。反应结束后,冷却、分离、乙醇重结晶、干燥,得产品S-正辛基-5,5-二苯基-2-硫代海因。收率85%,熔点96-98℃,经液相色谱测定,产品纯度98%。产品经IR,1H NMR,13C NMR,质谱进行表征。分析结果如下:
IR(KBr压片法):3064,2954,2927,2854,2361,1660,1587,1570,1491,1448,1290,1089,757,699,666cm-1。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δH:9.21(s,1H,NH),7.52-7.24(m,10H,ArH),3.27(t,J=7.3Hz,2H,CH2),1.78(t,J=7.4Hz,2H,CH2),1.44(dd,J=6.8,7.6Hz,2H,CH2),1.33-1.22(m,8H,CH2),0.89(dd,J=6.6,7.2Hz,3H,CH3)ppm。
13C NMR(DMSO-d6,500MHz)δC:180.9,161.3,140.2,128.4,127.7,127.1,77.0,31.8,30.6,29.3,29.1,29.0,28.7,22.6,14.1ppm。
MS(ESI):m/z 381(M+H)+。
实施例2:
称取50mmol 5,5-二苯基-2-硫代海因,将其倒入到盛有50mmol氢氧化钠和60ml水的反应瓶中,同时加入0.3g N,N-二甲基十八烷基苄基氯化铵。将反应瓶连接回流装置后置于搅拌器上,加热搅拌至回流。缓慢滴加60mmol苄基氯,滴加结束后,继续回流反应5h。反应结束后,冷却、分离、乙醇重结晶、干燥,得产品S-苄基-5,5-二苯基-2-硫代海因。收率72%,熔点172-174℃,经液相色谱测定,产品纯度98%。
可以理解地是,以上关于本发明的具体描述,仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案,本领域的普通技术人员应当理解,仍然可以对本发明进行修改或等同替换,以达到相同的技术效果;只要满足使用需要,都在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种制备S-取代-5,5-二苯基-2-硫代海因衍生物的方法,其特征在于,按如下步骤依次进行:
称取50mmol 5,5-二苯基-2-硫代海因,将其倒入盛有50mmol氢氧化钾和50ml水的反应瓶中,同时加入0.2g十八叔胺;将反应瓶连接回流装置后置于搅拌器上,加热搅拌至回流;缓慢滴加55mmol溴代正辛烷,滴加结束后,继续回流反应4h;反应结束后,冷却、分离、乙醇重结晶、干燥,得产品S-正辛基-5,5-二苯基-2-硫代海因;收率85%,熔点96~98℃,经液相色谱测定,产品纯度98%。
2.一种制备S-取代-5,5-二苯基-2-硫代海因衍生物的方法,其特征在于,按如下步骤依次进行:
称取50mmol 5,5-二苯基-2-硫代海因,将其倒入到盛有50mmol氢氧化钠和60ml水的反应瓶中,同时加入0.3g N,N-二甲基十八烷基苄基氯化铵;将反应瓶连接回流装置后置于搅拌器上,加热搅拌至回流;缓慢滴加60mmol苄基氯,滴加结束后,继续回流反应5h;反应结束后,冷却、分离、乙醇重结晶、干燥,得产品S-苄基-5,5-二苯基-2-硫代海因;收率72%,熔点172~174℃,经液相色谱测定,产品纯度98%。
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