CN101855200A - N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的新型多晶型物 - Google Patents

N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的新型多晶型物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了分子式是N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的化合物的结晶多晶型物。被称为多晶型物A和多晶型物B的这两种多晶型物可以用于药物依赖和酒精中毒的治疗，并且具有非常好的稳定性。本发明还公开了制备所述多晶型物的方法。

Description

N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的新型多晶型物
技术领域
本发明涉及名称为N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺，分子式是(I)的化合物的两种新型多晶型物，和它们在药物依赖的治疗，且特别是在酒精中毒的治疗中的用途。
Figure GPA00001136984200011
背景技术
N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺作为在药物依赖和酒精中毒的治疗中有用的酰胺基团的一部分在欧洲专利EP 0 932 597 B1中已经被首次公开了。
根据该专利，当与在酒精中毒的治疗中众所周知的γ-羟基丁酸(GHB)的盐类比较时，具有4-三氟甲基苯甲基残基的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺在神经药理学活性方面显示了最佳的特性。特别地，在对小鼠的运动行为的影响的评估中，它已经显示出了作用的潜力和持续作用的特性，这要好于GHB并还要好于在此结构中具有不同残基的其它酰胺。
因此，根据它的最佳神经药理学活性，需要用于药理学的高纯度和高产量的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。
首先，本发明的发明人已经尝试通过上述专利中描述的制备方法获得N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。
具体地，根据EP 0932597B1，通过下述的此专利第8页中描述的常规的合成方法制备了此化合物，包括以下步骤：A)在NH4Cl的存在下，在160-170℃的温度下，将4-烷氧基丁酸酯与适当的胺反应，从而获得粗产物，B)用环己胺/乙酸乙酯洗脱硅胶上的粗产物进行层析，并且最后C)由CH2Cl2/Et2O进行结晶。
然而，根据这一方法，本发明人发现，即使他们获得了所希望的化合物，但是每次它具有不同的物理-化学参数。因此，EP 0 932 597 B1中描述的常规合成方法显出它本身缺乏再现性，并且由于步骤B)的纯化是非常昂贵的，并且因此不适合用于工业规模的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的制备。
发明内容
通过尝试解决N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺制备方法中的再现性问题，本发明人惊讶地发现此化合物可以是不同的多晶型物。具体地，在开展制备，蒸馏和分析每次获得的产物中，他们发现了具有不同晶胞堆积的多晶型物A和多晶型物B的两种新的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物。
因此，在一方面，本发明提供了分子式(I)的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A：
Figure GPA00001136984200021
在X-射线粉末衍射图±0.2中，在衍射度(2-θ)下具有下述的峰值：
9.7；12.0；18.0；24.1；25.9。
在另一方面，本发明提供了分子式(I)的化合物的多晶型物B，其在X-射线粉末衍射图±0.2中，在所述衍射度下具有下述的峰值：
11.7；19.8；22.3；23.6。
此外，本发明人还发现了一种不需要层析纯化步骤就能够生产出始终具有再现性和稳定且纯度高的这两种新型多晶型物A和B的方法。
因此，在又一个方面，本发明涉及制备N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的方法，所述方法包括下述步骤：
i)在催化剂的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺与4-甲氧基丁酸甲酯反应，从而获得粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和
ii)从含有粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有机溶机的溶液中获得结晶多晶型物A，所述溶液结晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A。
在又一个方面，本发明涉及制备N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B的方法，所述方法包括下述步骤：
i)在催化剂的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺与4-甲氧基丁酸甲酯反应，从而获得粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和
ii)从含有粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有机溶机的溶液中获得结晶多晶型物B，所述溶液结晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B。
N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A和B在药物依赖的治疗中和在酒精中毒的治疗中的有用的。更具体地，它们在减少乙醇的自发消耗和在戒断综合症的治疗中是有用的。此外，上述的多晶型物A和多晶型物B在对例如海洛因，可卡因，吗啡和神经活性药物等上瘾的药物的戒断的紧要关头的治疗中同样是有用的。
因此，本发明还涉及N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A作为药物的用途和N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B作为药物的用途。
在另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，所述组合物包括作为活性剂的有效量的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A和药物可接受的载体，以及另一种包括作为活性剂的有效量的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B和药物可接受的载体的药物组合物。
附图说明
图1显示了N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的结晶多晶型物A的X-射线粉末衍射图；
图2显示了N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的结晶多晶型物B的X-射线粉末衍射图；
图3显示了N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的结晶多晶型物A的红外光谱；
图4显示了N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的结晶多晶型物B的红外光谱；
图5显示了N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的示差扫描热量(DSC)光谱；
图6显示了N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B的示差扫描热量(DSC)光谱；
图7显示了N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A和多晶型物B的IR光谱之间的相关性；
图8A显示了未剥夺(non deprivated)的sP小鼠在服用多晶型物A之后的自发型酒精摄入模型的结果；
图8B显示了未剥夺的sP小鼠在服用高剂量的多晶型物A之后的抑制酒精的效果模型的结果；和
图8C显示了未剥夺的sP小鼠在服用低剂量的多晶型物A之后的抑制酒精的效果模型的结果。
具体实施例
本发明涉及N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的新型多晶型物A和新型多晶型物B，它们在X-射线粉末衍射图中在衍射度(角度±0.2°，2-θ)下具有不同的相关峰值，具体地，多晶型物A是9.7；12.0；18.0；24.1；25.9，多晶型物B是11.7；19.8；22.3；23.6。
更具体地，多晶型物A在图1描述的X-射线粉末衍射图中显示了在下述的表1中显示的衍射度下的18个峰值。
表1：多晶型物A的峰值(角度±0.2°，2-θ)
  峰值   2-θ   强度(cps)   I/I0
  1   6.0   4082   40
  2   9.7   797   8
  3   11.0   640   7
  4   12.0   8297   80
  5   17.6   2032   20
  6   18.0   2173   21
  7   18.7   2658   26
  8   18.9   3293   32
  9   19.6   919   9
  10   20.7   7158   69
  11   21.6   2730   27
  12   22.2   2601   26
  13   23.4   3261   32
  14   24.1   10380   100
  15   24.7   1663   17
  16   25.9   5534   54
  17   26.2   1771   18
  18   28.2   1889   19
根据本发明，N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A可以通过包括下述步骤的方法进行制备：
(i)在催化剂的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺与4-甲氧基丁酸甲酯反应，从而获得粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和
(ii)从含有粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有机溶剂的溶液中获得结晶多晶型物A，所述溶液结晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A。
步骤(i)的4-三氟甲基苯甲胺可以根据已知的芳胺合成方法进行制备。优选地，4-三氟甲基苯甲胺可以根据下述的反应式使4-三氟甲基苯甲醛与羟胺反应进行制备：
Figure GPA00001136984200051
根据这个反应式，4-三氟甲基苯甲胺的产率可以达到90％。
根据本发明，在步骤(i)中，4-三氟甲基苯甲胺在催化剂的存在下与4-甲氧基丁酸甲酯反应，优选甲醇中含有30％的甲醇钠溶液，但是N，N-二甲氨基吡啶和氯化铵也是可以使用的。优选地，这一步骤(i)在95℃至135℃的温度，较优选110℃至120℃的温度下进行。在反应最后，可以通过例如使用有机溶剂蒸馏的传统的分离技术分离出粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。有利地，步骤(i)使得粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的产率达到70％。
这样获得的粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺在步骤(ii)中以多晶型物A被结晶，所述步骤(ii)通过首先在有机溶剂中制备粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的溶液，并且随后通过在所述溶液中结晶析出所述多晶型物A实现。
这样的溶剂可以是能够帮助多晶型物A结晶的任何适合的有机溶剂。优选地，这一有机溶剂可以选自甲苯，乙酸乙酯和n-己烷的混合物。更优选地，粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的溶液使用乙酸乙酯和n-己烷的混合物制备。有利地，当粗产物被溶解于乙酸乙酯和n-己烷的混合物中时，乙酸乙酯∶n-己烷的比例在1∶4至1∶2之间，较优选1∶3。
溶剂中的粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的溶液优选在结晶析出多晶型物A之前，将其从35℃加热至70℃，较优选从40℃加热至60℃。多晶型物A的沉淀优选在0℃至35℃之间发生，较优选在10℃至20℃之间发生。
有利地，步骤(ii)使得N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的产率达到大约95％。
根据本发明的其它实施例，提供了N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B。多晶型物B在图2描述的X-射线粉末衍射图中显示了在下述的表2中显示的衍射度下的16个峰值。
表2：多晶型物B的峰值(角度±0.2°，2-θ)
  峰值   2-θ   强度(cps)   I/I0
  1   5.9   5211   69
  2   11.7   7402   98
  3   17.6   1845   25
  4   19.0   3985   53
  5   19.8   4334   58
  6   20.9   3405   45
  7   21.9   7127   94
  8   22.3   6896   91
  9   23.6   7594   100
  10   24.0   2689   36
  11   24.8   1434   19
  12   26.0   1654   22
  13   27.0   1590   21
  14   27.4   1089   15
  15   28.1   2695   36
  16   29.6   1252   17
根据本发明，N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B可以通过包括下述步骤的方法进行制备：
(i)在催化剂的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺与4-甲氧基丁酸甲酯反应，从而获得粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和
(ii)从含有粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有机溶剂的溶液中获得结晶多晶型物B，所述溶液结晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B。
上述提到的制备多晶型物A的方法，即步骤(i)的苯甲胺的制备的优选方面和步骤(i)和(ii)的全部有利的特点对于制备多晶型物B的方法是相同的，并且在此通过参考被引入。
根据本发明，多晶型物A和多晶型物B通过简单的方法方便地获得，该方法还避免了为了获得纯的晶型所使用的层析方法，并且更有利地，该方法具有再现性并且可以选择性地以稳定的形式获得所希望的晶型。
结晶多晶型物A和B可以分别通过图1和2显示的它们的X-射线粉末图进行区别，而且它们还可以通过在试验部分的它们的红外光谱进行区别。
结晶多晶型物A和B都是热力学稳定的，不会从一种晶型转化为另一种晶型。对每种多晶型物进行溶出度试验，并且这两种多晶型物A和B在溶解度特性中没有显示出差异。在药物依赖的治疗并特别是在酒精中毒的治疗中，它们还显示出令人惊讶的药理学活性。
由于这样的特性，结晶多晶型物A和B可以作为药物使用。
因此，根据本发明，提供了包括多晶型物A或多晶型物B和适合的药物赋形剂的药物组合物。
根据本发明的组合物优选包括重量比12.5％至50％的多晶型物A或多晶型物B。
这一组合物可以使用传统的稀释剂或赋形剂以及医学中已知的技术进行制备。包括多晶型物A和B的药物组合物可以通过任何适合的途径，例如口服或注射进行给药。
用于口服给药的药物组合物以固体形式或液体形式是有利的，固体形式例如粉末，颗粒，药片，任选泡腾片，压缩或涂层丸，糖衣丸，小囊，硬胶囊或软胶囊，液体形式例如溶液，悬浮液或乳状液。注射给药的药物组合物可以水状或非水状溶液，悬浮液或乳状液的形式。
在固体组合物中，多晶型物A和多晶型物B可以与任何适合的固体赋形剂结合，这些赋形剂例如选自润滑剂，分散剂，填充剂等。
在液体组合物中，多晶型物A或多晶型物B可以溶解于例如水，有机溶剂或酒精中。
多晶型物A或多晶型物B可以有利地用于药物依赖的治疗和酒精中毒的治疗中。
为了这些目的，这两种多晶型物可以优选以5至50mg/kg的剂量进行给药。
根据本发明，虽然这两种多晶型物用作药物使用具有相似的特性和相似的活性，但是N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A是优选的。作为一个事实，多晶型物A显示出了最佳的物理特性，例如可压缩性和密度，从而使得其具有在配制和产品生产中极其重要的较好的可使用性和操作性。
此外，如从试验部分证实的，多晶型物A令人惊讶地显示出以5至10mg/kg的非常低的药理学剂量对酒精依赖具有治疗活性。
对多晶型物A还进行了安全药理学，毒性和遗传毒性试验，并且它的结果显示它是安全的，并且如下述证实的具有非常低的毒性和遗传毒性曲线。
现在，通过非限制性的实施例更详细地描述本发明，以更好地表征多晶型物A和多晶型物B的特性和它们的化学-物理以及药理学特性。
实施例1：N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的制备
A)4-三氟甲基苯甲胺的制备
在反应器中，加入15kg的蒸馏水，2.50kg的醋酸钠，2.30kg的盐酸羟胺，4.00kg的甲醇。在室温下，添加5.0kg的三氟甲基苯甲醛，并且所述混合物首先被搅拌三十分钟，并且随后在真空下蒸馏出5kg的溶剂。随后，添加12.0kg的80％的醋酸并随后分次添加4.5kg的锌，从而由于放热，温度上升至60-80℃。随后，这一温度通过冷却被保持。在这个反应的最后，添加10.0kg的甲苯和15.0kg的30％的氨以去除锌盐。获得的物质在50-60℃下搅拌并随后将下层的水相去除。
在真空下蒸馏至一半体积之后，回收含有4-三氟甲基苯甲胺的甲苯溶液并用于下述的步骤(i)。
通过电位滴定仪确定获得了4.00kg的4-三氟甲基苯甲胺。产率：79.5％
B)步骤(i)的粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的制备
步骤A)(4.00kg的4-三氟甲基苯甲胺)中获得的甲苯溶液加入反应器中。在蒸馏直至获得油残余物之后，添加3.20kg的4-甲氧基丁酸甲酯，0.40kg的30％的甲醇钠。随后，将溶液加热至110-120℃，常压蒸馏，以去除全部甲醇(也就是反应器中没有甲醇)并将这一温度保持至少两小时。随后，将110-120℃的反应器放入真空中至少1小时。在反应的最后，将12.0kg的甲苯，2.0kg的水和0.40kg的80％的醋酸添加至所述物质中。在搅拌之后，将下面的水相分离并去除。随后，将有机相在真空下蒸馏直至获得油残余物。向所获得的油残余物中添加4.00kg的乙酸乙酯，12.0kg的n-己烷，并将最终的物质加热至40-60℃直至获得完全溶解的溶液。随后，这一溶液被降温至20-30℃并被保持此温度直至获得良好的沉淀物。随后，所述物质被冷却至0-10℃，通过用0.80kg的乙酸乙酯，4.00kg的n-己烷的混合物清洗离心。获得的潮湿产物用于下述的步骤。
获得3.8kg的粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。产率：60.5％
C)步骤(ii)的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的结晶
在反应器中，添加3.8kg的粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺(对应的潮湿产物)，3.8kg的乙酸乙酯和11.4kg的n-己烷。所述物质被加热至40-60℃直至获得完全溶解的溶液，并且随后溶液被降温至25-35℃。0.038kg的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A结晶析出。所述物质被保持在25-35℃至少1小时，并且随后被冷却至10-20℃并且再次保持此温度至少1小时。随后，所述物质通过使用前面制备的且含有0.76kg的乙酸乙酯，2.28kg的n-己烷的混合物清洗离心。获得的产物在40-50℃进行干燥。获得3.4kg的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A。产率：89.5％
实施例2：N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B的制备
使用实施例1的试验部分A)和B)的相同步骤和相同用量获得了粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。
C)步骤(ii)的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B的结晶
在试验室烧瓶中，加入34.0g的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺，34.0g的乙酸乙酯，102g的n-己烷。随后将所述物质加热至40-60℃直至获得完全溶解的溶液。随后，将所述溶液冷却至25-35℃，0.35g的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B结晶析出。所述物质被保持在25-35℃至少1小时，并随后被冷却至10-20℃，并再次被保持于此温度至少1小时。随后，所述物质通过使用前面制备的且含有6.8g的乙酸乙酯，20.4g的n-己烷的混合物清洗离心。获得的产物在40-50℃进行干燥。获得约31g的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B。
实施例3：N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的分析
首先，分析实施例1的结晶产物以证实它是N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。
实施例1的样品进行以下分析：
使用Thermo-Finnigam LCQ-Advantage Instrument通过(+)ESI(电喷雾电离)技术进行质谱分析。
分子量是275，以及质子/质子碎片图的结果在下述的表3中显示：
表3：来自质子/质子碎片图的结果
Figure GPA00001136984200101
分子量和质子/质子碎片图证实了N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的结构。
使用在200MHz下运行的Variant Geminy 200型仪器通过CDCl3和CDCl3+D2O溶剂进行1H-NMR分析。
根据下述结果，NMR图谱证实了N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的结构：
表4：N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺1H-NMR图谱
  δ(ppm)   多重性   (H)   J(Hz)   确定
  1.91   d-三重   (2)   6.2；7.3   CH2
  2.33   三重   (2)   7.3   CH2
  3.28   单重   (3)   -   CH3
  δ(ppm)   多重性   (H)   J(Hz)   确定
  3.40   三重   (2)   6.2   CH2
  4.46   双重   (2)   5.9   CH2
  6.31   宽峰   (1)   -   NH
  7.37   AA’BB  ‘系统   (2)   8.1   H；H
  7.56   AA’BB  ‘系统   (2)   8.1   H；H
-元素分析
样品提供了下述的元素值，与计算值对应：
表5：C13H16NO2F3的元素值
     C13H16NO2F3的计算值(％)  基准(％)
C    56.72                    56.52
H    5.82                     5.87
N    5.09                     5.00
O    11.64                    11.33
F    20.73                    20.48
实施例4：N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B的分析
通过使用相同的技术和仪器对根据实施例2获得的结晶产物的样品重复进行质谱，1H-NMR和元素分析。
全部获得的数据证实实施例2的产物是N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。
实施例5：N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多态性的确定
实施例1和2的结晶产物的两个样品通过下述技术进行分析：
-使用Rigaku Miniflex仪并使用Cu-α1-射线和Cu-α2-射线进行X-射线粉末衍射；
-使用Perkin-Elmer DSC 6仪并使用温度50-260℃，10℃/分钟的扫描速度进行DSC分析；
-使用Perkin-Elmer FT-IR Spectrum-one进行红外分析，其中被分析的样品是KBr中的悬浮液。
实施例1的多晶型物A的样品的X-射线粉末衍射图在图1中显示，并且2-θ和强度值(cps)在上述的表1中显示。
实施例2的多晶型物B的样品的X-射线粉末衍射图在图1中显示，并且2-θ和强度值(cps)在上述的表2中显示。
多晶型物A(实施例1)的IR图谱在图3中显示。如图3描述的IR谱带(cm-1)如下：3308.68，3067.42，2997.56，2971.26，2935.88，2882.97，2834.85，2740.58，1924.26，1642.03，1541.19，1480.60，1446.91，1424.54，1373.53，1330.93，1253.96，1234.94，1209.04，1165.17，1114.08，1068.67，1047.11，1031.50，1020.76，954.22，916.98，886.86，835.75，815.71，757.32，722.82，692.97，639.65，590.06，531.17，508.96，482.28。
多晶型物B(实施例2)的IR图谱在图4中显示。如图4描述的IR谱带(cm-1)如下：3305.52，3076.93，2989.08，2932.17，2869.83，2839.20，2817.11，2752.21，2651.07，2296.64，2069.08，1931.29，1642.82，1542.23，1482.83，1452.36，1417.48，1383.87，1341.05，1247.47，1122.67，1071.56，1017.95，955.01，884.95，872.11，853.35，817.02，764.69，722.01，642.51，590.87，536.59，490.57，465.16。
多晶型物A(由实施例1获得的)和多晶型物B(由实施例2获得的)的DSC图谱分别在图5和6中显示，其中显示了初始温度和峰值温度。由全部的图1-6可知，多晶型物A和多晶型物B明显都包括同构晶体。然而，根据不同分析中获得的数值，多晶型物A和多晶型物B具有不同的晶体结构。
为了更好的强调它们在结构上的区别，将图3中描述的实施例1样品(多晶型物A)的IR图谱和图4中描述的实施例2样品(多晶型物B)的IR图谱重叠为图7中所表示的，并计算它们的相关性。相关值是65.26％。这一结果和图7证实了多晶型物A和多晶型物B是N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的两种不同的多晶型物。
实施例6：多晶型物A的样品和多晶型物B的样品的物理-化学特性的评估
对实施例1获得的多晶型物A的样品微粉化小于10微米后进行分析。
分析的结果在下述的表6中显示。
表6：多晶型物A和多晶型物B的物理-化学特性
  多晶型物A   多晶型物B
  说明   白色晶体粉末   白色粉末
  (有些粘并光滑)
  熔点(℃)   73.2℃   73.4
  水(KF滴定)(％)   小于0.01   0.01
  试验(无水体积)(％)   99.5   100
  色谱纯度(％)   0.05   0.04
这两种多晶型物显示是高纯度的晶体。此外，多晶型物A完全是晶体粉末。由于这一特性，从更好的可使用性和操作性考虑，多晶型物A被认为是制备药物组合物最好的备选者。
使用这两种粉末的样品(多晶型物A和多晶型物B)以评估这两种多晶型物在不同pH值下的溶解性。
在下述pH值条件下对这两种样品进行试验：
-pH＝1.2的盐酸缓冲液
-pH＝3.0的醋酸
-pH＝3.0的磷酸缓冲液
-pH＝4.6的磷酸缓冲液
-pH＝6.0的磷酸缓冲液
-pH＝7.4的磷酸缓冲液
-pH＝8.0的碱性磷酸盐缓冲液
使用100ml的适合的缓冲液在玻璃烧瓶中溶解0.5g的每种样品。随后将这两种样品搅拌30分钟。如果这两种样品完全溶解了，在所述烧瓶中再添加1g的样品并搅拌30分钟。重复进行这一步骤直至在所述烧瓶的底部出现未溶解的产品。在这一溶解步骤之后，所述样品被储存24小时，并且随后通过HPLC试验分别测定溶解的多晶型物A和多晶型物B的数量。结果在下述的表7中显示：
表7：在不同pH值下多晶型物A和多晶型物B的溶解度
Figure GPA00001136984200131
Figure GPA00001136984200141
这两种多晶型物在溶解性上没有显示出明前的差别。
这两种化合物的溶解度不受pH值的影响，并且在这种情况下，微小的差别是不重要的。低溶解度证实了所述两种多晶型物的高度稳定性。在24小时之后，在不同pH值条件下，溶解度增加了10-30％。根据这一试验，这两种多晶型物A和多晶型物B都可以用于制备药物。
实施例7：药理学试验
A)N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A在酒精依赖治疗中的评估。
用Sardinian嗜酒小鼠(sP)进行试验，即遗传选择的自发型酒精消耗的啮齿目动物。由于这些小鼠(在水和10％的乙醇溶液之间保持自由选择的方式)消耗了大量的酒精(6-7g/kg/天)，都对被试验的化合物(80-100％)有较大的偏好性，因而采用这些动物作为研究计划中的主要特定的动物模型。
在这一标准下，这些小鼠在动物饲养笼中无限制获得10％的乙醇和水之间(24h/天)的两瓶自由选择的方式，并且它们显示出下述这些特性：每日摄入6g/kg的酒精；高于80％的偏好比(酒精溶液vs全部液体)；每天酒精摄入约为3-4次狂饮；每次狂饮(binge)BAL(血液酒精浓度)高于50mg％；通过集中，享乐定点机理诱发药物效果(镇静作用，运动刺激)和规律。
这些试验根据下述的模型进行：
1.未剥夺型sP小鼠中的自发型酒精摄入
2.剥夺型sP小鼠中的酒精剥夺效果
1.未剥夺型sP小鼠中的自发型酒精摄入
根据这一模型，自由选择方式的两个瓶子中的酒精摄入表示人类酒精中毒的“主动饮酒”状态。因此，被试验的活性化合物应该减弱了小鼠对酒精消耗的嗜好。这一模型中的全部结果证实多晶型物A在以宽范围的剂量(10-100mg/kg)紧急灌胃给药之后使酒精摄入减少了。强调了解酒效果是特别的这是非常重要的，如摄入水的代偿性增加和通过sP小鼠(未报导数据)中正常食物摄入所证实的，它减少的酒精摄入与镇静作用不相关。在图8A中，显示了一个试验的结果。具体地，将10，20，25和50mg/kg剂量的多晶型物A进行给药并评估酒精摄入。令人惊讶地，10mg/kg的低剂量明显减少了酒精摄入。
2.剥夺型sP小鼠中的酒精剥夺效果
为了进一步说明多晶型物A的解酒效果，对这一化合物的酒精剥夺效果(ADE)进行评估。ADE很好地证实了在戒酒一段时间之后发生的酒精摄入的暂时增加，并且对于强迫型，未控制型的酒精需求和摄取行为表现了酗酒者对酒精再度依赖。根据这一模型，摄取酒精的sP小鼠经过两周的戒酒周期，在此过程中未接触乙醇。在这一周期之后，开始试验之前的30分钟，此动物服用多晶型物A，并且随后再次接触酒精。在开始试验的1小时之后测定摄入量。
结晶多晶型物A的高剂量和低剂量分别在图8B和8C中描述了结果。多晶型物A完全抑制了ADE效果，以5-100mg/kg的剂量范围显示了非常良好的活性。此外，5mg/kg的低剂量完全可以消耗掉额外的酒精。
实施例8：多晶型物A的安全药理学，毒性和遗传毒性的评估
1.安全药理学
以不同的试验模式对体外和体内(小鼠和狗)评估多晶型物A对CNS，心血管，呼吸和免疫功能的潜在的副作用。在体内试验中，被试验的化合物通常以100，300和1000mg/kg的剂量单独口服给药。
A)CNS系统
-小鼠中的Irwin试验和体温
根据Irwin试验通过使用standard observation battery研究了多晶型物A的神经行为的影响，评估了周围和中枢神经系统的活性(例如运动活性，运动协调性，躯体感觉/运动反射应答，自主应答)；通过电子体温计测定了体温。所述化合物在100mg/kg诱导自发运动活性的短暂下降；在较高剂量下，对运动的影响更加显著并更加持久且与miorelaxant效果相关并减弱了意识。以1000mg/kg的剂量，小鼠显示了趾尖定位，共济失调和随后横卧或平躺定位；所有影响是可逆的。在100mg/kg的剂量下未影响体温，而在更高的剂量下，体温明显下降长达4小时。
-小鼠的海索比妥睡眠时间
试验包括测定海索比妥诱发睡眠的持续时间；具有镇静或提神作用的物质分别增加或减少了海索比妥诱发睡眠的持续时间。在最低剂量(100mg/kg)，对入睡时间或睡眠的持续时间没有看到显著统计效果。在中间剂量，记录到了睡眠持续时间的微弱减少，而在最高剂量，观察到了入睡时间和睡眠持续时间的明显减少。
-小鼠的痉挛行为
在该研究中，探索了多晶型物A与诱发痉挛反应的戊四唑结合服用后潜在的痉挛影响；用具有痉挛剂特性的物质预处理快速引发痉挛反应。以所有剂量服用，多晶型物A没有明显统计的痉挛影响，而以100和300mg/kg的剂量诱发了痉挛发生时间的增加，这意味着潜在的抗痉挛的效果。
B)心血管仪
体外
-HERG细胞(人类甲醚相关基因细胞)
研究了多晶型物A对来自稳定转染有HERGG-1cDNA的HEK-293细胞(人类胚胎肾细胞)所记录的Herg拖尾电流的潜在阻断作用。所述方法包括使用膜片钳技术测定全部细胞结构中HERG拖尾电流。证实抑制HERG电流的化合物能拖延心肌动作电位并增加QT间隔。
获得的结果显示了多晶型物A在10-7M没有诱发显著统计的HERG拖尾电流的抑制；在10-6M和10-5M的浓度，观察到了微小的和不依赖剂量的减少，并且在试验的最高浓度10-4M，出现了50％的减少。需要强调的是，此抑制从没有达到70％的值，这被认为是这一试验中化合物活性的临界值。
-浦肯雅纤维
在分离的犬科的浦肯雅纤维中评估多晶型物A对心肌动作电位所诱发的潜在的副作用。通过细胞内微电极技术测定横跨膜的动作电位；推荐这一方法来测定物质对诱发QT间隔的延时的能力。浓度10-7，10-6和10-5M的多晶型物A在正常或低刺激小鼠的动作电位参数上不具有显著统计影响；10-4M的非常高的浓度观察到了复极的动作电位持续时间的明显减少。以所有浓度试验，在复极之后没有记录到提前或延时。
这些结果显示，根据多晶型物A的电生理学曲线，没有出现TDP(室性心动过速)或QT延时；多晶型物A可被划入不诱发人类TDP或QT延时的药物中。
体内
-有知觉的狗的心血管评估
在有知觉的，预先已配备有遥感探测发射机的自由活动的狗身上，评估以100，300和1000mg/kg的剂量通过口服服用的多晶型物A对血压，心率和心电图的任何潜在的影响。在该研究的第一部分，仅仅记录了遥感探测值；记录的参数从服用化合物之前的至少24小时开始并在剂量下持续24小时。在第二部分，仅仅服用1000mg/kg的最高剂量，并在治疗之前和治疗后3小时补充测定例如6-导联心电图(导联I，II，III，aVL，aVR和aVF)，血样和动物的观察。
第一部分：100mg/kg的多晶型物A未诱发血压，心率和心电图扫描(特别是在T波形没有变化)的相关变化。当以300和1000mg/kg的剂量时，记录到了动脉血压(平均，心脏收缩和心脏舒张动脉血压)的稍微升高，PR和PQ间隔时间的稍微减少，和使用Sarma方法用于心率校正的QT间隔时间的稍微增加。以300mg/kg观察到的变化非常微小且孤立的，因此不是由于在1000mg/kg观察到的PR和PQ间隔时间的变化导致的多晶型物A的药理学的相关影响引起的，而心率校正的QT间隔时间的增加明显与多晶型物A的影响相关，这意味着心室复极时间的增加。以所有试验剂量，在心电图(导联II)中没有观察到干扰，并且特别是在T波形中没有观察到变化。
第二部分：在以1000mg/kg的剂量服用多晶型物A之前和之后的3小时观察到在6-导联心电图中没有干扰。在服用此剂量之后的0.5至17小时之间所有动物出现呕吐。血浆分析证实在给药之后的3小时在血浆中多晶型物A的存在。
这些结果显示以100，300和1000mg/kg的剂量通过口服多晶型物A，仅仅1000mg/kg的剂量诱发了轻微的与心室复极时间增加相关的高血压。
C)呼吸系统
-有意识的小鼠中的呼吸系统评估
在单纯口服给药之后在有意识的小鼠身上进行多晶型物A对呼吸参数(呼吸频率，吸气峰值和呼气流量峰值，吸气和呼气时间，气道阻力指数，每分钟呼吸量和潮气量)影响的评估。通过全身体积扫描方法测定呼吸作用。100mg/kg的多晶型物A对呼吸参数没有相关影响，300和1000mg/kg在潮气量中诱发了与瞬时减少相关的呼吸急促。在吸气峰值和呼气流量峰值，每分钟呼吸量或气道阻力指数中没有观察到具有统计意义的变化，这意味着所述试验化合物不会产生任何抑制呼吸或支气管收缩的影响。
D)免疫系统
-小鼠的PCF试验
小鼠口服150，250和500mg/kg的剂量28天之后，通过使用小鼠的溶血斑形成细胞(PCF)的方法系统评估多晶型物A对免疫系统的潜在影响。此方法基于使用抗原剂(羊的血红细胞)的免疫系统的刺激并评估试验物质对免疫应答的影响。通过在补体的存在下针对抗原剂(溶血斑形成细胞)产生的抗体测定脾细胞的比例评估免疫应答。研究中获得的结果显示多晶型物A具有轻微的且不依赖剂量的免疫抑制活性；较低剂量(150和250mg/kg)的试验是对照的边缘效应，其仅仅在最高剂量(500mg/kg)变得清楚。事实上，统计分析显示150mg/kg显著，而不是250mg/kg；这些发现说明在这些剂量下所观察到的影响是由于这一试验中正常存在的可变性，因为免疫应答中经常看到异质性并可能与免疫敏感性中的个体差异相关。
所有上述的对于安全药理学的研究都是根据GLP规定和安全药理学的ICH S7A指南进行的。
2.毒性和遗传毒性
在啮齿动物和非啮齿动物中进行单一和重复剂量的毒性研究，以支持试验化合物，即多晶型物A的临床试验。在老鼠和小鼠中通过注射和口服形式进行单一毒性研究。在小鼠和狗身上进行重复口服研究(服用28天，随后14天恢复期)。
进行艾姆斯氏试验和微核试验以测定化合物潜在的遗传毒性。
下述的表8总结了使用多晶型物A进行的研究。
表8：多晶型物A的毒性和遗传毒性研究
  研究类型   种类   途径   剂量范围(mg/kg)   方案   结果
  急性毒性   老鼠 ipos 200-10002000-4000   单一   LD50-800LD50＞4000
  急性毒性   小鼠   Ipos   200-10002000-4000   单一   LD50-800LD50＞4000
  亚慢性毒性   小鼠   os   50-1550/1200   4周+恢复期   NOEL*100
  亚慢性毒性   狗   os   125-1125/900   4周+恢复期   NOEL*125
  遗传毒性艾姆斯氏试验微核试验   S.typhimurium小鼠(骨髓细胞)   体外os   3-500μg/ml500-2000   /单一   阴性阴性
*NOEL：未观察到影响水平
在小鼠身上使用艾姆斯氏试验和微核试验进行遗传毒性评估
-鼠伤寒沙门氏菌回复突变检测(艾姆斯氏试验)
根据EC指南在鼠伤寒沙门氏菌回复突变检测中体外评估多晶型物A的突变潜力。被试验的化合物没有通过碱基对变化或具有和不具有代谢活化作用的50-3000μg/ml浓度的试验的鼠伤寒沙门氏菌(TA 1535，TA 1537，TA 98，TA 100和TA102)的菌株基因的移码诱发基因突变。因此，多晶型物A被认为在鼠伤寒沙门氏菌回复突变检测中没有突变。
-微核试验
通过在治疗过的小鼠的骨髓中检测微核多染红细胞测定了多晶型物A的任何的断裂或纺锤体毒素活性。根据EC指南进行研究。此方法包括在骨髓的多色红细胞中查找染色体片段的存在，或染色体的数量，它们是由于敲除或有丝分裂纺锤体毒素作用产生的。断裂产物在有丝分裂期间可以产生染色体断裂，而纺锤体毒素干扰了有丝分裂纺锤体的结构。已经不能正常移动的染色体的无着丝粒片段不能保持在子细胞的核中间，而出现在细胞质中。它被称为豪威尔-爵里氏小体或微核。此微核可以在多色红细胞中被检测出，因为这些细胞在持续的有丝分裂之后很快将它们的细胞核排出，且此微核留在血红细胞中。让雄性和磁性Sprague Dawley小鼠以每次2000-1000-500mg/kg的剂量口服多晶型物A，并在治疗24和48小时之后，抽取它们的大腿骨并提取骨髓细胞。
所有试验剂量和时间，试验多晶型物A没有诱发断裂行为。

Claims (26)

1.分子式(I)的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A：
Figure FPA00001136984100011
其中所述多晶型物A在X-射线粉末衍射图±0.2中，在衍射角2-θ处具有下述的峰值：9.7；12.0；18.0；24.1；25.9。
2.根据权利要求1所述的多晶型物A，其中所述多晶型物A在X-射线粉末衍射图±0.2中，在所述衍射角处具有下述的峰值：
  峰值   2-θ   1   6.0   2   9.7   3   11.0   4   12.0   5   17.6   6   18.0   7   18.7   8   18.9   9   19.6   10   20.7   11   21.6   12   22.2   13   23.4
  峰值   2-θ   14   24.1   15   24.7   16   25.9   17   26.2   18   28.2
。
3.根据权利要求1或2所述的多晶型物A，其中所述多晶型物A具有图1描述的X-射线粉末衍射图。
4.分子式(I)的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B：
Figure FPA00001136984100021
其中所述多晶型物B在X-射线粉末衍射图±0.2中在衍射角2-θ处具有下述的峰值：11.7；19.8；22.3；23.6。
5.根据权利要求4所述的多晶型物B，其中所述多晶型物B在X-射线粉末衍射图±0.2中，在所述衍射角处具有下述的峰值：
  峰值   2-θ   1   5.9   2   11.7   3   17.6   4   19.0   5   19.8   6   20.9
  峰值   2-θ   7   21.9   8   22.3   9   23.6   10   24.0   11   24.8   12   26.0   13   27.0   14   27.4   15   28.1   16   29.6
。
6.根据权利要求4或5所述的多晶型物B，其中所述多晶型物B具有图2描述的X-射线粉末衍射图。
7.一种制备权利要求1至3中任一项所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的方法，所述方法包括下述步骤：
i)在催化剂的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺与4-甲氧基丁酸甲酯反应，从而获得粗品N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和
ii)从含有粗品N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有机溶剂的溶液中获得结晶多晶型物A，其中所述溶液结晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A。
8.一种制备权利要求4至6中任一项所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B的方法，所述方法包括下述步骤：
i)在催化剂的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺与4-甲氧基丁酸甲酯反应，从而获得粗品N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和
ii)从含有粗品N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有机溶剂的溶液中获得结晶多晶型物B，其中所述溶液结晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述的4-三氟甲基苯甲胺通过下述路线使4-三氟甲基苯甲醛与盐酸羟胺反应进行制备：
Figure FPA00001136984100031
10.根据权利要求7，8或9中任一项所述的方法，其中，在所述步骤(i)中，所述催化剂是含有30％甲醇钠的甲醇溶液。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中，所述有机溶剂选自甲苯或由乙酸乙酯和n-己烷组成的混合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述有机溶剂是由乙酸乙酯和n-己烷组成的混合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述混合物中乙酸乙酯与n-己烷的比例是1∶4至1∶2，优选1∶3。
14.权利要求1至3中任一项所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A用作药物。
15.权利要求4至6中任一项所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B用作药物。
16.一种药物组合物，其中所述组合物包括作为活性剂的有效量的权利要求1至3中任一项所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A以及药物可接受的载体。
17.一种药物组合物，其中所述组合物包括作为活性剂的有效量的权利要求4至6中任一项所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B以及药物可接受的载体。
18.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其中所述的多晶型物A或多晶型物B的用量为重量比的12.5％至50％。
19.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其中所述的多晶型物B的用量为重量比的12.5％至50％。
20.权利要求1至3中任一项所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A用于制备治疗药物依赖和酒精中毒的药物中的用途。
21.权利要求4至6中任一项所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B用于制备治疗药物依赖和酒精中毒的药物中的用途。
22.根据权利要求20或21所述的用途，用于减少自发型乙醇消耗和/或治疗戒断综合症。
23.根据权利要求20或22所述的用途，其中N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的剂量是5至50mg/kg。
24.根据权利要求23所述的用途，其中N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的剂量是5至10mg/kg。
25.权利要求1至3中任一项所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A用于治疗药物依赖和酒精中毒。
26.权利要求4至6中任一项所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B用于治疗药物依赖和酒精中毒。
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