JP2011503037A - N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの新規な多形相 - Google Patents
N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの新規な多形相 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011503037A JP2011503037A JP2010532617A JP2010532617A JP2011503037A JP 2011503037 A JP2011503037 A JP 2011503037A JP 2010532617 A JP2010532617 A JP 2010532617A JP 2010532617 A JP2010532617 A JP 2010532617A JP 2011503037 A JP2011503037 A JP 2011503037A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methoxybutyramide
- benzyl
- trifluoromethyl
- polymorph
- polymorphic form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- QLZOWJNFLXSDSH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]butanamide Chemical compound COCCCC(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QLZOWJNFLXSDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 85
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- VHDGWXQBVWAMJA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxybutanoate Chemical compound COCCCC(=O)OC VHDGWXQBVWAMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 3
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIRXZLZIJHKUKX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybutanamide Chemical compound CCC(OC)C(N)=O IIRXZLZIJHKUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 6
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 3
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 210000003742 purkinje fiber Anatomy 0.000 description 2
- 230000013577 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 208000037088 Chromosome Breakage Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 231100000734 genotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000008086 immune related sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002231 macronucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008906 neuronal response Effects 0.000 description 1
- 231100000706 no observed effect level Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 231100000191 repeated dose toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- -1 sachets Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
の化合物、すなわち、N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの2つの新規な多形相、および薬物中毒の治療におけるそれらの使用、および、特に、アルコール中毒の治療におけるそれらの使用に関する。
9.7;12.0;18.0;24.1;25.9
11.7;19.8;22.3;23.6
i)4−トリフルオロメチルベンジルアミンを、触媒の存在下で、メチル4−メトキシブチレートと反応させて、粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドを得る工程;および
ii)有機溶媒中で粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの溶液から、結晶多形相Aを得る工程であって、前記溶液はN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの該多形相Aでシーディングされている、前記工程。
i)4−トリフルオロメチルベンジルアミンを、触媒の存在下で、メチル4−メトキシブチレートと反応させて、粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドを得る工程;および
ii)有機溶媒中で粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの溶液から、結晶多形相Bを得る工程であって、前記溶液はN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの該多形相Bでシーディングされている、前記工程。
i)4−トリフルオロメチルベンジルアミンを、触媒の存在下で、メチル4−メトキシブチレートと反応させて、粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドを得る工程;および
ii)有機溶媒中で粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの溶液から、結晶多形相Aを得る工程であって、前記溶液はN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの該多形相Aでシーディングされている、前記工程。
i)4−トリフルオロメチルベンジルアミンを、触媒の存在下で、メチル4−メトキシブチレートと反応させて、粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドを得る工程;および
ii)有機溶媒中で粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの溶液から、結晶多形相Bを得る工程であって、前記溶液はN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの該多形相Bでシーディングされている、前記工程。
A)4−トリフルオロメチルベンジルアミンの製造
リアクター内に、15kgの蒸留水、2.50kgの酢酸ナトリウム、2.30kgのヒドロキシルアミンヒドロクロライド、4.00kgのメタノールを加えた。室温で、5.0kgのトリフルオロメチルベンズアルデヒドを加え、および、該混合物をまず約30分間攪拌し、次いで5kgの溶媒を真空下で蒸留した。次いで12.0kgの80% 酢酸を加え、次いで4.5kgの亜鉛を分割して加え、これにより、発熱により60〜80℃まで温度上昇させた。次いで、上記温度を冷却によって維持した。反応の終わりに、10.0kgのトルエンおよび15.0kgの30% アンモニアを加え、亜鉛塩を取り除いた。そのようにして得られた質量物(mass)を50〜60℃で攪拌し、次いで下位の水相を廃棄した。
A)で得られたトルエン溶液(4.00kgの4−トリフルオロメチルベンジルアミン)をリアクター内に加えた。油状残留物が得られるまで蒸留した後、3.20kgのメチル4−メトキシブチレート、0.40kgの30% ナトリウムメチラートを加えた。次いで、該溶液を110〜120℃にまで加熱し、すべてのメタノール(該反応に使われていないメタノールも含む)を取り除くために大気圧で蒸留し、および少なくとも2時間上記温度を維持した。次いで、110〜120℃のリアクターを少なくとも1時間真空下に置いた。反応の終わりに、12.0kgのトルエン、2.0kgの水および0.40kgの80% 酢酸を、該質量物に加えた。攪拌後、下位の水相を分離し、および取り除いた。次いで、有機相を油状残留物にまで真空下で蒸留した。上記残留物へ、4.00kgの酢酸エチル、12.0kgのn−ヘキサンを加え、および、最終的な質量物を、完全な溶液が得られるまで、40〜60℃に加熱した。次いで、該溶液を20〜30℃に戻し、良好な析出物が得られるまで、そのように維持した。次いで、該質量物を0℃〜10℃で冷却し、0.80kgの酢酸エチル、4.00kgのn−ヘキサンの混合物で洗浄することにより遠心分離した。得られた湿潤性生成物を以下の工程でそのようなものとして使用した。
リアクター内に、3.8kgの粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミド(対応する湿潤性生成物)、3.8kgの酢酸エチルおよび11.4kgのn−ヘキサンは加えた。完全な溶液が得られるまで、該質量物を40〜60℃に加熱し、次いで該溶液を25〜35℃に戻した。0.038kgのN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Aをシーディングした。該質量物を少なくとも1時間25〜35℃で維持し、次いで10〜20℃で冷却し、および再び少なくとも1時間維持した。次いで、該質量物を、以前に製造した、および、0.76kgの酢酸エチル、2.28kgのn−ヘキサンを含む混合物で洗浄することにより、遠心分離した。得られた生成物を40〜50℃で乾燥させた。約3.4kgのN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Aを得た。収率:89.5%。
例1)の実験部A)およびB)の同じ量を用いて、同じ手順に従って、粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドを得た。
実験用フラスコにおいて、34.0gのN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミド、34.0gの酢酸エチル、102gのn−ヘキサンを加えた。次いで、完全な溶液が得られるまで、該質量物を40〜60℃に加熱した。したがって、該溶液を25〜35℃に冷却し、および、0.35gのN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Bをシーディングした。該質量物を少なくとも1時間25〜35℃で維持し、次いで10〜20℃に冷却し、および再び少なくとも1時間維持した。次いで、該質量物を、以前に製造され、および、6.8gの酢酸エチルおよび20.4gのn−ヘキサンを含む混合物で洗浄することにより、遠心分離した。得られた生成物を、40〜50℃で乾燥させた。約31gのN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Bを得た。
まず、例1の結晶化生成物を、それがN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドであることを確認するために分析した。
−サーモ−フィンニガムLCQ−アドバンテージ装置(Thermo−Finnigam LCQ−Advantage Instrument)を用いた(+)ESI(電気−スプレ−イオン化)技術によるMASS分析。
−200MHzで操作するヴァリアント・ゲミニィ200装置(Variant Geminy 200 Instrument)を用いたCDCl3およびCDCl3+D2O溶媒による1H−NMR分析。
該試料を下記元素の値を与え、計算されたものに相当した:
該質量物、1H−NMRおよび元素分析は、同じ技術および装置を使用することにより、例2によって得られた結晶化生成物の試料で繰り返した。
例1および2の結晶化生成物の2つの試料を次の通りに分析した:
−リガク・ミニフレックス(Rigaku Miniflex)装置ならびにCu−α1−照射およびCu−α2−照射を用いたX線粉末回折;
−パーキン−エルマーDSC6装置(Perkin−Elmer DSC6 Instrument)を用い、および50〜260℃の温度範囲での10℃/minの走査速度を使用した、DSC分析;
−分析試料がKBr中の懸濁物である、パーキン−エルマーFT−IRスペクトル−ワン(Perkin−Elmer FT−IR Spectrum−one)を用いた赤外分析。
例1で得られているように得て、次いで10ミクロン未満に微粉化した多形相Aの試料を分析した。
−pH=1.2の塩酸緩衝液
−pH=3.0の酢酸
−pH=3.0のリン酸緩衝液
−pH=4.6のリン酸緩衝液
−pH=6.0のリン酸緩衝液
−pH=7.4のリン酸緩衝液
−pH=8.0のアルカリ性リン酸緩衝液
A)アルコール依存症の治療におけるN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Aの評価
1.非欠乏sPラットの自発的アルコール摂取
2.欠乏sPラットのアルコール欠乏効果。
このモデルによれば、2つのボトル自由選択摂取群のアルコール摂取は、ヒトのアルコール中毒の「活性化飲酒」期を表わす。したがって、試験される活性化合物は、アルコールを消費するラットの傾向(propension)を減少させるはずである。
さらに多形相Aの抗アルコール効果を特徴づけるために、この化合物をアルコール欠乏効果(ADE)について評価した。ADEは、十分に文書化されている、禁酒期間後に生じるアルコール摂取の一時的な増加であり、アルコール依存症患者のアルコール依存再発を特徴づける挙動をとり、かつ、衝動的な、非制御的なアルコール探求のためのモデルである。このモデルによれば、アルコールを経験したsPラットは、エタノールへの接近がなかった禁酒期間を2週間経験した。この期間の後に、該動物に明かりを消す30分前に、多形相Aを投与し、次いでアルコールへ再接近させた。摂取は明かりを消した1時間後に測定された。
CNS、心臓血管、呼吸および免疫機能に対する多形相Aの副作用の可能性を、異なる実験モデルにおいてインビトロおよびインビボで(ラットおよびイヌ)で評価した。インビボ試験では、試験化合物を、100、300および1000mg/kgの用量で常に単一経口投与によって与えた。
−ラットのアーウィン試験および体温
多形相Aの神経反応効果を、標準観察バッテリーを使用することによるアーウィン試験により調査し、これは末梢および中枢神経系活性(たとえば、運動活性、運動協調、体性感覚/運動反射反応、自律反応)の両方の評価を可能とする;体温は電子体温計によって測定された。化合物は100mg/kgで自発運動活性の一時的な減少を引き起こした;より高用量では、運動に対する効果は、より顕著により長く続き、および小弛緩(miorelaxant)効果に関連し、および意識の減少に関連せしめた。1000mg/kgで、ラットは、先端つま先位置で運動失調を示し、およびその後に、横臥(lying recumbent)または平らになった位置で示した;結果はすべて可逆的だった。体温は100mg/kgでは影響を受けなかったが、より高用量では、体温の著しい減少が4時間まで見られた。
該試験は、ヘキソバルビタール誘発睡眠の期間の測定を構成する;鎮静または抗睡眠作用を有する物質は、ヘキソバルビタール誘発睡眠の期間を、それぞれ増加または減少させる。寝入るのにかかる時間または睡眠期間についての統計的な有意な影響は、低用量(100mg/kg)で見られなかった。中間的な用量では睡眠時間のわずかな減少が記録され、一方最高用量では、寝入るのにかかる時間および睡眠時間の顕著な減少が観察された。
該研究では、発作を誘導したペンチレンテトラゾールのある用量と組み合わせて投与された多形相Aの可能性のある痙攣誘発効果が調査された;痙攣誘発特性を有する物質での前処理は、より迅速な発作の開始に結びついた。投与されたすべての用量で多形相Aは統計的に有意な痙攣誘発効果を示さなかったが、一方100および300mg/kgの用量では、発作の発生時間の増加を誘導し、抗痙攣誘発効果の可能性を示唆する。
インビトロ
−HERG細胞(ヒトエーテル関連遺伝子細胞)
HERGG−1 cDNAで安定してトランスフェクトされた、HEK−293細胞(ヒト胚腎臓細胞)から記録されたHergテール電流について多形相Aのブロッキング効果の可能性が調査された。該方法は、セル構成(cell configuration)全部でパッチクランプ技術を使用することにより、HERGテール電流を測定することで構成される。HERG電流を阻害した化合物は心筋活動電位を延長し、かつ、QT間隔を増加すると認識された。
心筋活動電位についての多形相Aによって引き起こされる副作用の可能性は、単離されたイヌのプルキンエ線維において評価された。膜貫通活動電位は細胞内の微小電極技術によって測定された;この方法がQT間隔の延長を引き起こす物質の容量を検知するために推奨される。10−7、10−6および10−5Mの濃度の多形相Aは、普通または低度のいずれかの刺激率下で、活動電位パラメーターに統計的に有意な効果がなかった;10−4Mの非常に高い濃度では、再分極の活動電位期間の顕著な減少が観察された。試験されたすべての濃度で、早期または遅延した事後再分極(after−depolarisation)は記録されなかった。
−覚醒イヌでの心血管評価
血圧、心拍数および心電図についての経口による100、300および1000mg/kgの用量で投与された多形相Aの任意の効果の可能性を、動き回るのが自由であり、前もって遠隔測定発信機が備えられた、覚醒イヌで評価した。該研究の第1部では、遠隔測定だけが記録された;パラメーターの記録は、化合物の投与の少なくとも24時間前に開始し、および、次の投与を24時間継続した。第2部では、1000mg/kgの最高用量のみを投与し、ならびに6−リード心電図(リードI、II、III、aVL、aVRおよびaVF)、血液サンプリングおよび動物の観察などの補完的な相補的な調査を、処理前および処理後3時間に実施した。
−覚醒ラットの呼吸評価
呼吸パラメーター(呼吸数、ピーク吸気流量およびピーク呼気流量、吸気時間および呼気時間、気道抵抗インデックス、分時拍出量および一回呼吸量)についての多形相Aの影響は、単一経口投与後に覚醒ラットで評価された。呼吸は全身プレチスモグラフィー法によって測定された。100mg/kgの多形相Aは呼吸パラメーターに関連する影響を示さず、300および1000mg/kgでは、一回呼吸量の一時的な減少に関連した多呼吸(tachypnoea)を引き起こした。ピーク吸気流量およびピーク呼気流量、分時拍出量または気道抵抗インデックスにおいて、統計的な変化は観察された。これは、試験化合物が呼吸抑制効果または気管支収縮効果を引き起こさなかったことを示唆する。
−ラットのPCF試験
免疫系について多形相Aの可能性のある影響は、ラットのプラーク形成細胞(PCF)の実験系を使用し、150、250および500mg/kgの用量で28日間ラットへ経口投与することによって、評価された。該方法は、抗原試薬(羊の赤血球)を用いた免疫系の刺激、および免疫反応に対する試験項目の影響を評価することに基づく。免疫反応は、補体がある状態で抗原剤(プラーク形成細胞)に対して抗体を生産する脾細胞の割合を測定することにより評価された。この実験で得られた結果は、多形相Aが、わずかな、非用量依存的な免疫抑制活性を有していることを示した;試験された低用量(150および250mg/kg)では、最高用量(500mg/kg)でのみ明確になる比較可能なぎりぎりの影響がある。実際に、統計分析は、250mg/kgではなく、150mg/kgで有意と証拠づけた;これらの知見は、免疫反応中の異成分がしばしば見られ、および、免疫感度の個体差と関係があるかもしれないので、これらの用量で観察された結果がこの試験に通常存在するばらつきによるかもしれないことを示し得る。
げっ歯類および非げっ歯類の単一および繰り返し投薬の毒性試験を、試験化合物、つまり、多形相Aの治験を裏付けるために実施した。単一の毒性試験は腹腔内経路および経口によってマウスおよびラットで実施した。繰り返し経口実験(28日間の投与後、14日間の回復期間)は、ラットおよびイヌで実施された。
*NOEL:観察できる結果レベルではない
多形相Aの変異原性能力は、ECガイドラインによるサルモネラチフス菌復帰突然変異アッセイについてインビトロで評価された。試験化合物は、代謝的活性化のある、および代謝的活性化のない50〜3000μg/mlに及ぶ濃度で試験されたサルモネラチフス菌株(TA1535、TA1537、TA98、TA100およびTA102)のゲノム(genoma)の塩基対変化またはフレームシフトによる遺伝子の突然変異を引き起こさなかった。したがって、多形相Aは、このサルモネラチフス菌復帰突然変異アッセイにおいて突然変異を起こし得ないと考えられることになる。
多形相Aの染色体異常誘発性または紡錘体阻害活性が、処理されたラットの骨髄中の小核系多染性赤血球を検出することにより調査された。実験はECガイドラインに従って実施された。該方法は染色体断片の存在または染色体の数を探索することを含み、骨髄中の多染性赤血球の欠失あるいは紡錘体阻害効果に起因する。染色体異常誘発性生成物は、有糸分裂時に、染色体切断を生み出すかもしれず、一方で紡錘体阻害剤は有糸分裂の紡錘体の構造を妨害する。通常移動していない染色体の無動原体断片は、娘細胞の核中で保持されず、かつ、細胞質に現われる。次いで、それはハウエル−ジョリー小体(Howell−Jolly body)または小核として知られている。小核は多染性赤血球において検知され得る。なぜなら、最後の有糸分裂直後にこれら細胞がそれらの大核を放出し、および、小核が赤血球に残るからである。オスおよびメスのスピローグ・ドーリー・ラット(Sprague Dawley rat)は、多形相Aの2000−1000−500mg/kgで経口で一度処理された。該処理の24および48時間後、それらの大腿骨がサンプリングされ、および骨髄細胞が抽出された。
Claims (26)
- X線粉末回折図形±0.2における回折度(2−シータ)で下記ピーク:
9.7;12.0;18.0;24.1;25.9、
を有する式:
のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相A。 - X線粉末回折図形±0.2における回折度で下記ピーク:
を有する、請求項1に記載の多形相A。 - 図1に描かれているX線粉末回折図形を有する、請求項1または2に記載の多形相A。
- X線粉末回折図形±0.2における回折度(2−シータ)で下記ピーク:
11.7;19.8;22.3;23.6、
を有する、式(I)
のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相B。 - X線粉末回折図形±0.2における回折度で下記ピーク:
を有する、請求項4に記載の多形相B。 - 図2に描かれているX線粉末回折図形を有する、請求項4または5に記載の多形相B。
- 下記工程:
i)触媒がある状態で4−トリフルオロメチルベンジルアミンをメチル4−メトキシブチレートと反応させることによって、粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドを得る工程;および
(ii)有機溶媒中の粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの溶液から、結晶多形相Aを得る工程であって、前記溶液はN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Aでシーディングされている、前記工程
を含む、請求項1〜3のいずれか1項のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Aを製造する方法。 - 下記工程:
i)触媒がある状態で4−トリフルオロメチルベンジルアミンをメチル4−メトキシブチレートと反応させることによって、粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドを得る工程;および
(ii)有機溶媒中の粗N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの溶液から、結晶多形相Bを得る工程であって、前記溶液はN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Bでシーディングされている、前記工程
を含む、請求項4〜6のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Bを製造する方法。 - 下記スキーム:
に従って、4−トリフルオロメチルベンジルアミンは4−トリフルオロメチルベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンHClと反応させることにより製造される、請求項7または8に記載の方法。 - 工程(i)において、触媒はメタノール中の30% ナトリウムメチラート溶液である、請求項7、8および9のいずれか1項に記載の方法。
- 有機溶媒は、トルエンおよび酢酸エチル/n−ヘキサンの混合物から選ばれる、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 有機溶媒は酢酸エチル/n−ヘキサンの混合物である、請求項11に記載の方法。
- 酢酸エチル:n−ヘキサンの混合物は、1:4〜1:2、好ましくは約1:3の比率である、請求項12に記載の方法。
- 医薬として使用するための請求項1〜3のいずれか1項に記載のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相A。
- 医薬として使用するための請求項4〜6に記載のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相B。
- 有効成分として請求項1〜3のいずれか1項に記載のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Aの有効量および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 有効成分として請求項4〜6のいずれか1項に記載のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Bの有効量および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 多形相Aまたは多形相Bのいずれかの化合物は、12.5〜50重量%の量である、請求項16または請求項17に記載の医薬組成物。
- 多形相Bの化合物が、12.5〜50重量%の量である、請求項16または請求項17に記載の医薬組成物。
- 薬物中毒およびアルコール中毒の治療のための医薬の製造のための請求項1〜3のいずれか1項に記載のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Aの使用。
- 薬物中毒およびアルコール中毒の治療における医薬の製造のための請求項4〜6のいずれか1項に記載のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Bの使用。
- エチルアルコールの自発的消費の削減、および/または、その禁断症候群の治療における、請求項20または請求項21に記載の使用。
- N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Aは5〜50mg/kgの用量にある、請求項20または22に記載の使用。
- N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相Aが5〜10mg/kgの用量にある、請求項23に記載の使用。
- 薬物中毒およびアルコール中毒の治療で使用するための請求項1〜3のいずれか1項に記載のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相A。
- 薬物中毒およびアルコール中毒の治療で使用するための請求項4〜6のいずれか1項に記載のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの多形相B。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07120551A EP2062875A1 (en) | 2007-11-13 | 2007-11-13 | New polymorphic forms of n-[4-(trifluoromethyl)benzyl]-4-methoxybutyramide |
EP07120551.2 | 2007-11-13 | ||
PCT/EP2008/065367 WO2009062949A1 (en) | 2007-11-13 | 2008-11-12 | New polymorphic forms of n-[4-(trifluoromethyl)benzyl]-4-methoxybutyramide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011503037A true JP2011503037A (ja) | 2011-01-27 |
JP5448197B2 JP5448197B2 (ja) | 2014-03-19 |
Family
ID=39186150
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010532617A Active JP5448197B2 (ja) | 2007-11-13 | 2008-11-12 | N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの新規な多形相 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8742172B2 (ja) |
EP (3) | EP2062875A1 (ja) |
JP (1) | JP5448197B2 (ja) |
CN (1) | CN101855200B (ja) |
AU (1) | AU2008323005B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0819370A2 (ja) |
CA (2) | CA2705508C (ja) |
CY (1) | CY1118305T1 (ja) |
DK (1) | DK2220027T3 (ja) |
EA (1) | EA017718B9 (ja) |
ES (1) | ES2602358T3 (ja) |
HK (1) | HK1223606A1 (ja) |
HR (1) | HRP20161485T1 (ja) |
HU (1) | HUE031858T2 (ja) |
IL (2) | IL205661A (ja) |
LT (1) | LT2220027T (ja) |
NZ (1) | NZ586109A (ja) |
PL (1) | PL2220027T3 (ja) |
PT (1) | PT2220027T (ja) |
RS (1) | RS55310B1 (ja) |
SI (1) | SI2220027T1 (ja) |
UA (1) | UA101816C2 (ja) |
WO (1) | WO2009062949A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITUA20164040A1 (it) * | 2016-06-01 | 2017-12-01 | Laboratorio Farm C T S R L | Procedimento per la preparazione di polimorfo a |
BR112020008102B1 (pt) * | 2017-11-03 | 2022-09-20 | Dow Global Technologies Llc | Formulação pesticida |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000273069A (ja) * | 1999-03-23 | 2000-10-03 | Central Glass Co Ltd | トリフルオロメチルベンジルアミンの製造方法 |
JP2000516225A (ja) * | 1996-08-09 | 2000-12-05 | ラボラトリオ ファルマシュティコ シー.ティー.エス.アール.エル. | 薬物常用および特にアルコール中毒の治療へのγ―ヒドロキシ酪酸アミドの使用 |
JP2001294559A (ja) * | 2000-04-13 | 2001-10-23 | Central Glass Co Ltd | トリフルオロメチルベンジルアミンの製造方法 |
-
2007
- 2007-11-13 EP EP07120551A patent/EP2062875A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-11-12 CA CA2705508A patent/CA2705508C/en active Active
- 2008-11-12 CN CN200880115643.3A patent/CN101855200B/zh active Active
- 2008-11-12 DK DK08849561.9T patent/DK2220027T3/en active
- 2008-11-12 ES ES08849561.9T patent/ES2602358T3/es active Active
- 2008-11-12 AU AU2008323005A patent/AU2008323005B2/en active Active
- 2008-11-12 NZ NZ586109A patent/NZ586109A/en unknown
- 2008-11-12 LT LTEP08849561.9T patent/LT2220027T/lt unknown
- 2008-11-12 EA EA201000801A patent/EA017718B9/ru unknown
- 2008-11-12 CA CA2911120A patent/CA2911120C/en active Active
- 2008-11-12 EP EP08849561.9A patent/EP2220027B1/en active Active
- 2008-11-12 US US12/742,304 patent/US8742172B2/en not_active Ceased
- 2008-11-12 RS RS20160975A patent/RS55310B1/sr unknown
- 2008-11-12 UA UAA201005771A patent/UA101816C2/ru unknown
- 2008-11-12 JP JP2010532617A patent/JP5448197B2/ja active Active
- 2008-11-12 SI SI200831704A patent/SI2220027T1/sl unknown
- 2008-11-12 US US15/172,283 patent/USRE47078E1/en active Active
- 2008-11-12 PT PT88495619T patent/PT2220027T/pt unknown
- 2008-11-12 WO PCT/EP2008/065367 patent/WO2009062949A1/en active Application Filing
- 2008-11-12 EP EP15192055.0A patent/EP3012246B1/en active Active
- 2008-11-12 PL PL08849561T patent/PL2220027T3/pl unknown
- 2008-11-12 HU HUE08849561A patent/HUE031858T2/en unknown
- 2008-11-12 BR BRPI0819370 patent/BRPI0819370A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-05-10 IL IL205661A patent/IL205661A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-11-23 IL IL242736A patent/IL242736B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-10-19 HK HK16112023.8A patent/HK1223606A1/zh unknown
- 2016-11-10 HR HRP20161485TT patent/HRP20161485T1/hr unknown
- 2016-11-17 CY CY20161101190T patent/CY1118305T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000516225A (ja) * | 1996-08-09 | 2000-12-05 | ラボラトリオ ファルマシュティコ シー.ティー.エス.アール.エル. | 薬物常用および特にアルコール中毒の治療へのγ―ヒドロキシ酪酸アミドの使用 |
JP2000273069A (ja) * | 1999-03-23 | 2000-10-03 | Central Glass Co Ltd | トリフルオロメチルベンジルアミンの製造方法 |
JP2001294559A (ja) * | 2000-04-13 | 2001-10-23 | Central Glass Co Ltd | トリフルオロメチルベンジルアミンの製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104470911B (zh) | 氨基甲酸酯/脲衍生物 | |
HUE027545T2 (en) | Crystalline Form of (R) -7-Chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate | |
HUE032747T2 (en) | Crystalline form of the sodium salt of 4-tert-butyl-N- [4-chloro-2- (1-oxypyridine-4-carbonyl) phenyl] benzenesulfonamide | |
TW201116273A (en) | Co-crystals of tramadol and coxibs | |
EP1560807B1 (de) | 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative | |
JP5448197B2 (ja) | N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メトキシブチルアミドの新規な多形相 | |
HRP960399A2 (en) | Pharmacologically active compound | |
TW200940543A (en) | Maleate, besylate and L-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine | |
KR100235506B1 (ko) | 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 관련화합물,이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
CN111432811B (zh) | 马来酸曲美布汀的多晶型物及其使用方法 | |
CN109476584B (zh) | N-(2-(取代-萘-1-基)乙基)取代酰胺类化合物、其制备及其用途 | |
EP0035925B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la chloro-3 quinoléine, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
EP2345649A1 (en) | Benzimidazole compound in crystal form and salt thereof | |
EP3486243B1 (en) | Benzimidazole derivatives as dual histamine h1 and histamine h4 receptor ligands | |
JP7348214B2 (ja) | Hdac6選択的阻害剤の結晶形及びその使用 | |
KR100786315B1 (ko) | 페닐에탄올아미노테트랄린카르복실산아미드유도체 | |
Srilakshmi et al. | DESIGN, In-silico STUDIES, SYNTHESIS, CHARACTERIZATION, AND ANTICONVULSANT ACTIVITIES OF NOVEL THIAZOLE SUBSTITUTED OXAZOLE DERIVATIVES | |
CA3232914A1 (en) | Lsd derivatives, synthesis & method for treatment of diseases and disorders | |
TW201118090A (en) | Monohydrate of pardoprunox |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111107 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130712 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131011 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131021 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131112 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5448197 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |