CN101852733A - 血液分析仪及判断血样中有无淋巴母细胞的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种不用荧光标记抗体即可检测淋巴母细胞的血液分析仪，包括：供应血样的血样供应部件；将血样供应部件提供的血样和对核酸进行染色的荧光色素混合、制备测定试样的制样部件；向测定试样照射光束的光源；接收从光束照射的测定试样发出的荧光的光学检测器；及用于进行以下操作的控制器：根据光学检测器接收的荧光检测出含有测定试样中的淋巴母细胞的细胞群，根据检测结果输出有关所述血样中出现淋巴母细胞的信息。

Description

血液分析仪及判断血样中有无淋巴母细胞的方法
技术领域
本发明涉及一种光学测定血样、并将血样中所含的细胞群分成若干类的血液分析仪。本发明还涉及一种判断血样中有无淋巴母细胞的方法。
背景技术
末梢血液的血浆中游离着红细胞、血小板和白细胞。通过验血检查这些细胞的可以提供大量临床信息。因此，多数样本都要接受检查。验血中要使用血细胞计数仪。通过血细胞计数仪自动测定血液中的红细胞数、血小板数、白细胞数、血红蛋白浓度等。
正常末梢血液中存在淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞和中性细胞五种白细胞。多数血细胞计数仪都具有将血样中的白细胞分为五类的功能。另一方面，在造血器官肿瘤等疾病中会出现正常血液中不存在的细胞。比如急性淋巴细胞白血病(ALL)末梢血中会出现大量淋巴母细胞。因此，检测末梢血中的淋巴母细胞在急性淋巴细胞白血病的诊断上极其有用。
US6004816公布的白细胞分类法包括以下步骤：
1)将血样中的红细胞溶解到不妨碍测定的程度，再与可使正常或异常细胞染色到合适状态的溶血剂混合；
2)将上述1)制备的试样和能与以特定结构式表示的细胞中的RNA特异性结合并增加荧光强度的色素混合，对血样中的有核细胞进行荧光染色；
3)用流式细胞仪测定上述2)制备的测定试样，检测散射光和荧光；
4)用在上述3)测定的散射光和荧光强度，计数正常白细胞，并将其至少分为五类。
此专利文献1公开了将异型淋巴细胞与正常白细胞明确分开，并分类计数的技术。
第2007-263958号日本专利公开公报上公布了一种血细胞分类方法，即使用对一定细胞标记的抗体来分类骨髓细胞系细胞和B淋巴细胞系细胞的分化成熟阶段。第2007-263958号日本专利公开公报上公开了用侧向散射光和荧光标记CD45抗体分类淋巴母细胞的技术。
US2005202400公开了一种白细胞分类计数方法，包括：
1)用对细胞核、特别是对DNA有特异性的色素或对RNA有特异性的色素染色细胞，
2)将如此制备的试样导入流式细胞仪，
3)分别测定试样中被染色的细胞的散射光和荧光，用散射峰的强度差和散射光宽度差区分血小板凝集和同时通过细胞与白细胞，
4)用分类细胞的散射光强度差和荧光强度差对成熟白细胞、DNA量异常白细胞和幼稚白细胞进行分类计数。
US6004816公布的白细胞分类方法可以将异型淋巴细胞与正常白细胞分开并计数。但是，不能检测出淋巴母细胞。
第2007-263958号日本专利公开公报上公布的血细胞分类方法需要在测定中使用昂贵的荧光标记抗体。有测定成本升高的问题。
US2005202400上公布的白细胞分类计数方法可以分类并计数含淋巴母细胞的DNA量异常白细胞。但是DNA量异常白细胞中往往还含有淋巴母细胞以外的其他细胞。因此，无法正确地检测出是否有淋巴母细胞。
发明内容
本发明的范围只由权利要求书所规定，在任何程度上都不受发明内容的陈述所限制。
本发明是鉴于上述情况而开发的。即，本发明提供一种不使用昂贵的荧光标记抗体即可检出淋巴母细胞的血液分析仪。本发明还提供一种不使用昂贵的荧光标记抗体即可判断血样中有无淋巴母细胞的方法。
本发明提供：
(1)一种血液分析仪，包括：
供应血样的血样供应部件；
将上述血样供应部件提供的血样和对核酸进行染色的荧光色素混合，制备测定试样的制样部件；
向上述测定试样照射光束的光源；
接收从上述光束照射的测定试样发出的荧光的光学检测器；
用于进行以下操作的控制器，包括
根据上述光学检测器接收的荧光，检测出含有上述测定试样中的淋巴母细胞的细胞群，
根据检测结果输出有关上述血样中出现淋巴母细胞的信息；
(2)根据(1)所述血液分析仪，其特征在于：
所述血样供应部件供应由血样分出的第一血样和第二血样，
所述制样部件将上述第一血样与第一溶血剂和作为所述荧光色素的第一荧光色素混合，制备第一测定试样，将上述第二血样与不同于上述第一溶血剂的第二溶血剂和对核酸进行染色的第二荧光色素混合，制备第二测定试样，
当所述光源向上述第一测定试样照射光束时，所述光学检测器接收从上述第一测定试样发出的荧光，输出与该荧光相应的第一信号，当所述光源向上述第二测定试样照射光束时，所述光学检测器接收从上述第二测定试样发出的散射光和荧光，输出与该散射光和荧光相应的第二信号，
控制器还根据上述第二信号进行检测上述第二测定试样中所含的有核红细胞的操作，
根据上述第一信号检测所述细胞群，所述细胞群包括上述第一测定试样中所含淋巴母细胞和有核红细胞，
根据与上述细胞群相关的检测结果和上述有关有核红细胞的检测结果输出上述有关出现淋巴母细胞的信息；
(3)根据(2)所述血液分析仪，其特征在于：
所述光源向所述第一测定试样流照射光束，
当所述光源向所述第一测定试样流照射光束时，所述光学检测器接收所述第一测定试样发出的荧光、输出所述第一信号，
所述控制器还对检出的所述细胞群中所含细胞进行计数，
根据所述细胞群所含细胞数和所述有关有核红细胞的检测结果，输出所述有关出现淋巴母细胞的信息；
(4)根据(3)所述血液分析仪，其特征在于：
所述光源向所述第二测定试样流照射光束，
当所述光源向所述第二测定试样流照射光束时，所述光学检测器接收所述第二测定试样发出的散射光和荧光、输出所述第二信号，
所述控制器还对检出的所述有核红细胞进行计数，
根据所述细胞群所含细胞数和上述有核红细胞数，输出所述有关出现淋巴母细胞的信息；
(5)根据(4)所述血液分析仪，其特征在于：
所述控制器还进行比较所述细胞群所含细胞数和所述有核红细胞数的操作，
根据比较结果，输出所述有关出现淋巴母细胞的信息；
(6)根据(4)所述血液分析仪，其特征在于：
所述控制器还进行将所述细胞群所含细胞数和所述有核红细胞数的差值与一定值进行比较的操作，
根据比较结果，输出所述有关出现淋巴母细胞的信息；
(7)根据(1)-(4)所述血液分析仪，其特征在于：
所述有关出现淋巴母细胞的信息包括淋巴母细胞的数量；
(8)根据(1)所述血液分析仪，还包括输入设备，用于输入有关所述血样中所含的有核红细胞的检测结果的信息，
其中，根据所述细胞群检测结果和上述输入设备输入的信息，输出所述有关出现淋巴母细胞的信息；
(9)根据(1)所述血液分析仪，其特征在于：
所述控制器还执行以下操作，
根据所述光学检测器接收的荧光，从测定试样中检出含骨髓胚细胞和幼稚粒细胞的第二细胞群，
输出有关所述血样中出现骨髓胚细胞和幼稚粒细胞的信息；
(10)根据(9)所述血液分析仪，其特征在于：
所述控制器还执行以下操作，
根据所述光学检测器接收的荧光，从测定试样中检测含成熟白细胞的第三细胞群，
输出有关所述血样中出现成熟白细胞的信息；
(11)根据(9)所述血液分析仪，其特征在于：
所述光学检测器还接收所述光束照射的测定试样发出的散射光，
控制器还根据所述光学检测器接收的散射光和荧光，将所述第二细胞群分为含骨髓胚细胞的细胞群和含幼稚粒细胞的细胞群；
(12)根据(10)所述血液分析仪，其特征在于：
所述光学检测器还接收所述光束照射的测定试样发出的散射光，
控制器还根据所述光学检测器接收的散射光和荧光，将所述第三细胞群至少分为三种成熟白细胞；
(13)根据(11)或(12)所述血液分析仪，其特征在于：
所述光学检测器接收的所述散射光是所述光束照射的测定试样发出的前向散射光或侧向散射光；
(14)一种判断血样中有无淋巴母细胞的方法，包括以下步骤：
将血样和对核酸进行染色的荧光色素混合，制备测定试样；
用光束照射所述测定试样；
测定上述光束照射的测定试样所发出的荧光；
根据所测荧光，检测出包含上述测定试样中所含的淋巴母细胞的细胞群；
根据检测结果，判断血样中有无淋巴母细胞；
(15)根据(14)判断血样中有无淋巴母细胞的方法，其特征在于：
制样步骤是：将血样、第一溶血剂和作为所述荧光色素的第一荧光色素混合，制备第一测定试样，将血样、不同于上述第一溶血剂的第二溶血剂和对核酸进行染色的第二荧光色素混合，制备第二测定试样；
测定步骤是：测定光照所述第一测定试样时所述第一测定试样发出的荧光，测定所述光源照射所述第二测定试样时所述第二测定试样发出的散射光和荧光；
检测步骤是：根据对所述第一测定试样发出的荧光的测定结果，从所述第一测定试样中检出含淋巴母细胞和有核红细胞的所述细胞群，根据对所述第二测定试样发出的散射光和荧光的测定结果，检测出所述第二测定试样中所含的有核红细胞；
判断步骤是：根据对所述第一测定试样中含有的淋巴母细胞和有核红细胞的所述细胞群的检测结果及对所述第二测定试样中所含的有核红细胞的检测结果，判断血样中有无淋巴母细胞。
本发明的血液分析仪可以不用荧光标记抗体检测淋巴母细胞。
本发明的判断方法可以不用荧光标记抗体来判断血样中有无淋巴母细胞。
附图说明
图1为实施方式涉及的血液分析仪的外观斜视图。
图2为样本容器的外观斜视图。
图3为样架的外观斜视图。
图4为实施方式涉及的测定单元的结构框图。
图5为光学检测器的简要结构示意图。
图6为实施方式涉及的运样单元的结构平面图。
图7为运样单元的第一传送带的结构正视图。
图8为运样单元的第二传送带的结构正视图。
图9为实施方式涉及的信息处理单元的结构框图。
图10为实施方式涉及的血液分析仪在第一测定步骤的运行流程图。
图11为实施方式涉及的血液分析仪在第二测定步骤的运行流程图。
图12为实施方式涉及的血液分析仪在数据处理步骤的处理流程图。
图13A为第一测定数据中的侧向散射光强度和侧向荧光强度的散点图。
图13B为第一测定数据中的前向散射光强度和侧向荧光强度的散点图。
图14为第二测定数据中的前向散射光强度和侧向荧光强度的散点图。
图15A为实施方式涉及的血液分析仪的分析结果界面的一例示图。
图15B为实施方式涉及的血液分析仪的分析结果界面的另一例示图。
图15C为实施方式涉及的血液分析仪的分析结果界面的又一例示图。
图16A为含淋巴母细胞但不含有核红细胞的血样的第一测定数据中的前向散射光强度和侧向荧光强度的散点图。
图16B为含淋巴母细胞但不含有核红细胞的血样的第一测定数据中的侧向散射光强度和侧向荧光强度的散点图。
图17为含淋巴母细胞但不含有核红细胞的血样的第二测定数据中的前向散射光强度和侧向荧光强度的散点图。
图18A为含有核红细胞但不含淋巴母细胞的血样的第一测定数据中的前向散射光强度和侧向荧光强度的散点图。
图18B为含有核红细胞但不含淋巴母细胞的血样的第一测定数据中的侧向散射光强度和侧向荧光强度的散点图。
图19为含有核红细胞但不含淋巴母细胞的血样的第二测定数据中的前向散射光强度和侧向荧光强度的散点图。
具体实施方式
下面参照附图，说明本发明的具体实施方式。
本实施方式涉及一种血液分析仪，它通过混合血样和对核酸进行染色的荧光色素制备测定试样，用光学流式细胞仪测定该测定试样，来检测上述血样中的淋巴母细胞。
[血液分析仪的结构]
图1为本实施方式涉及的血液分析仪的外观斜视图。本实施方式涉及的血液分析仪1是一种从血样中所含的血细胞检出白细胞、红细胞和血小板等、并对各种血细胞进行计数的多项目血细胞分析装置。如图1所示，血液分析仪1有测定单元2、配置在测定单元2前面的运样单元4以及可控制测定单元2和运样单元4的信息处理单元5。
图2为盛放样本的样本容器的外观斜视图，图3为固定数支样本容器的样架的外观斜视图。如图2所示，样本容器T成管状，上端开口。内装采自患者的血样，上端开口由盖CP密封。样本容器T由具有透光性的玻璃或合成树脂制成，可看到内部的血样。样本容器T的侧面贴着条码标签BL1。此条码标签BL1上印有反映样本ID的条码。样架L可并排固定10支样本容器T。在样架L上，各样本容器T垂直(竖立状态)固定。样架L侧面贴着条码标签BL2。此条码标签BL2上印有反映样架ID的条码。
<测定单元的结构>
下面就测定单元的结构进行说明。图4为测定单元的结构框图。如图4所示，测定单元2有从样本容器(采血管)T吸移血样的吸样部件21、从吸样部件21吸移的血液制备测定用测定试样的制样部件22、从制样部件22制备的测定试样中检出血细胞的检测器23。测定单元2还有将运样单元4的运架部件43运送的样架L上的样本容器T放入测定单元2内的进样口(参照图1)、将样本容器T从样架L放入测定单元2内、并将样本容器T运到吸样部件21的吸移位上的样本容器运送部件25。
如图4所示，吸样部件21前端设有吸管211。吸样部件21还有注射泵(无图示)。吸管211可垂直方向移动，通过下移，吸管211刺穿运到吸移位上的样本容器T的盖CP，吸移容器内的血液。
制样部件22有第一混合室MC1和第二混合室MC2。吸移管211通过注射泵(无图示)从样本容器T吸移一定量全血样本，所吸移的样本被运送到第一混合室MC1和第二混合室MC2的位置，由注射泵分配一定量全血样本并供给各混合室MC1和MC2。制样部件22还有一个用于给第一混合室MC1和第二混合室MC2加温的加热器H。
制样部件22通过软管连接到装第一试剂的试剂容器221、装第二试剂的试剂容器222a、装第三试剂的试剂容器222b和装鞘液(稀释液)的试剂容器223。制样部件22还连接无图示的压缩器。可通过该压缩器发生的压力从试剂容器221、222a、222b和223分取各自的试剂。
第一试剂是用于检测包括淋巴母细胞和有核红细胞的细胞群(以下称“淋巴母细胞和有核红细胞群”)的试剂。此第一试剂含有溶血剂和荧光色素。作为第一试剂中的溶血剂，可以使用用于测定白细胞的众所周知的溶血剂。使用此溶血剂可以破坏红细胞和成熟白细胞的细胞膜，收缩受损的血细胞。具体而言，溶血剂中含有可破坏红细胞和成熟白细胞细胞膜的表面活性剂和使破坏的血细胞收缩的增溶剂。
在此，作为溶血剂中所含表面活性剂，最好是非离子型表面活性剂。作为非离子表面活性剂，最好是聚氧乙烯非离子型表面活性剂。作为具体的聚氧乙烯非离子型表面活性剂可举出由以下结构式(I)表示的物质：
R1-R2-(CH2CH2O)n-H    (I)
(式中，R1为碳原子数9-25的烷基、链烯基或炔基，R2为-O-、-COO-或
[化学式1]
Figure GSA00000047563700091
n为10-40的整数)。
作为上述结构式(I)所代表的具体表面活性剂有：聚氧乙烯(15)油基醚(polyoxyethylene(15)oleyl ether)、聚氧乙烯(15)鲸蜡醚(polyoxyethylene(15)cetyl ether)、聚氧乙烯(16)油基醚、聚氧乙烯(20)油基醚、聚氧乙烯(20)月桂醚(polyoxyethylene(20)lauryl ether)、聚氧乙烯(20)硬脂醇醚(polyoxyethylene(20)stearyl ether)、聚氧乙烯(20)鲸蜡醚等。特别以聚氧乙烯(20)油基醚为佳。溶血剂可以包含一种或二种以上表面活性剂。
第一试剂所含表面活性剂的浓度可根据表面活性剂的种类或溶血剂的渗透压等适当选择。比如当表面活性剂为聚氧乙烯油基醚时，第一试剂所含表面活性剂的浓度为0.5-50.0g/L，最好是1.0-20.0g/L。
溶血剂中所含溶剂如有：肌氨酸衍生物、胆酸衍生物、甲基葡聚糖酰胺(methyl glucan amide)、n-辛基-β-葡萄糖苷(n-octyl-β-glucoside)、蔗糖单癸酸酯(sucrose monocaprate)、N-甲酸基-甲基-亮氨酰-丙氨酸(N-formyl-methyl-leucyl-alanine)等。特别以肌氨酸衍生物为宜。另外，溶血剂可以包含一种或二种以上溶剂。
作为肌氨酸衍生物有以下结构式(II)所示化合物及其盐
[化学式2]
Figure GSA00000047563700101
(式中，R1为碳原子数10-22的烷基，n为1-5)。
具体的肌氨酸衍生物有N-月桂酰肌氨酸钠(N-lauryl sarcosine sodium)、月桂甲β-丙氨酸钠(lauroyl methyl β-alanine sodium)、十二烷基肌氨酸(lauroyl sarcosine)等。特别以N-月桂酰肌氨酸钠为宜。
作为胆酸衍生物，可举出以下结构式(III)表示的化合物及其盐
[化学式3]
Figure GSA00000047563700111
(式中，R1为氢原子或氢氧基)。
具体来说有：CHAPS(3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸盐；(3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate)、CHAPSO([(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-2-羟基-1-丙磺酸盐；[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-2-hydroxy-1-propanesulfonate))等。
作为甲基葡聚糖酰胺有以下结构式(IV)表示的化合物
[化学式4]
Figure GSA00000047563700112
(式中，n为5-7)。
具体而言，有MEGA8(辛酰基-N-甲基葡聚糖酰胺；octanoyl-N-methylglucan amide)、MEG A9(壬酰基-N-甲基葡聚糖酰胺；nonanoyl-N-methyl glucan amide)和MEGA10(癸酰基-N-甲基葡聚糖酰胺；Decanoyl-N-methyl glucan amid)等。
第一试剂所含增溶剂的浓度可根据所用增溶剂的种类适当选择。比如使用肌氨酸衍生物作为增溶剂时，第一试剂中所含增溶剂的浓度为0.05-3.0g/L，最好为0.1-1.0g/L。使用胆酸衍生物时，第一试剂中所含增溶剂的浓度0.1-10.0g/L，最好为0.2-2.0g/L。使用甲基葡聚糖酰胺时，第一试剂中所含增溶剂的浓度为1.0-8.0g/L，最好为2.0-6.0g/L。使用n-辛基-β-葡萄糖苷、蔗糖单癸酸酯、N-甲酰-甲基-亮氨酰-丙氨酸时第一试剂中所含增溶剂的浓度为0.01-50.0g/L，最好为0.05-30.0g/L。
作为第一试剂中所含可对核酸进行染色的荧光色素，没有特别的限制，只要能够对核酸荧光染色即可。使用这种色素可以做到几乎不对没有核酸的红细胞染色，只对有核酸的淋巴母细胞和有核红细胞等有核细胞染色。能够对核酸染色的荧光色素可以根据光源照射光适当选择。具体而言，作为能对核酸染色的荧光色素比如有：碘化丙锭(propidium iodide)、溴化乙锭(ethidium bromide)、乙锭-吖啶杂二聚物(ethidium-acridine heterodimer)、二迭氮乙锭(ethidium diazide)、乙锭同二聚体-1(ethidium homodimer-1)、乙锭同二聚体-2(ethidium homodimer-2)、单叠氮乙锭(ethidium monoazide)、亚丙基双[[3-[[4-[[(3-甲基苯并噻唑-3-鎓)2-基]亚甲基]-1，4-二氢喹啉]-1-基]丙基]二甲基铵]·四碘化物(TOTO-1)(Trimethylene Bis[[3-[[4-[[(3-methyl benzothiazole-3-ium)-2-yl]methylene]-1，4-dihydroquinoline]-1-yl]propyl]dimethylaminium]·tetraiodide)、4-[(3-甲基苯并噻唑-2(3H)-亚基)甲基]-1-[3-(三甲基胺)丙基]喹啉鎓·二碘化物(TO-PRO-1)(4-[(3-Methylbenzothiazole-2(3H)-ylidene)methyl]-1-[3-(Trimethylaminio)propyl]Quinolinium·diiodide)、N，N，N’，N’-四甲基-N，N’-双[3-[4-[3-[(3-甲基苯并噻唑-3-鎓)-2-基]-2-亚丙烯基]-1，4-二氢喹啉-1-基]丙基]-1，3-丙二铵·四碘化物(TOTO-3)(N，N，N′，N′-tetramethyl-N，N′-bis[3-[4-[3-[(3-Methylbenzothiazole-3-ium)-2-yl]-2-Propenylidene]-1，4-dihydroquinoline-1-yl]propyl]-1，3-propanediaminium·tetraiodide)、2-[3-[[1-[3-(三甲基胺)丙基]-1，4二氢喹啉]-4-亚基]-1-丙烯基]-3-甲基苯并噻唑-3-鎓·二碘化物(TO-PRP-3)(2-[3-[[1-[3-(Trimethylaminio)propyl]-1，4 dihydroquinoline]-4-ylidene]-1-propenyl]-3-methyl benzothiazole-3-ium·diiodide)以及以下结构式(V)-(XIII)所表示的荧光色素。
<结构式(V))
[化学式5]
Figure GSA00000047563700131
(式中，R1和R2表示低级烷基；n表示1或2；X-表示负离子；Z表示硫原子、氧原子或可用低级烷基置换的碳原子)。
结构式(V)中所谓低级烷基为碳原子数1-6的正链或支链的烷基。具体来说有：甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基等，其中以甲基和乙基为最好。Z最好是硫原子。X-中的负离子可以是卤素负离子(氟、氯、溴或碘)、卤化硼负离子(BF4 -、BCl4 -、BBr4 -等)、磷化合物负离子、卤氧酸盐负离子、氟硫酸负离子、甲基硫酸负离子以及以含有芳香环卤或卤的烷基作为置换基的四苯基硼化合物负离子等。其中优选碘负离子。
结构式(V)所表示的物质中，尤为理想的可对核酸进行染色的荧光色素是以下结构式表示的NK-321。
[化学式6]
Figure GSA00000047563700132
<结构式(VI)>
[化学式7]
Figure GSA00000047563700141
(式中，R1和R2表示低级烷基；n表示1或2；X-表示负离子)。
结构式(II)中的低级烷基和X-表示的负离子与结构式(I)相同。
结构式(VI)所表示的色素中，尤为理想的能对核酸进行染色的荧光色素由以下结构式表示。
[化学式8]
Figure GSA00000047563700142
<结构式(VII)>
[化学式9]
Figure GSA00000047563700143
(式中，R1为氢原子或低级烷基；R2和R3为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R4为氢原子、酰基或低级烷基；R5为氢原子或可置换的低级烷基；Z为硫原子、氧原子或可用低级烷基置换的碳原子；n为1或2；X-为负离子)。
结构式(VII)中的低级烷基和X-的负离子与结构式(V)相同。低级烷氧基指碳原子数为1-6的烷氧基。具体而言，低级烷氧基有甲氧基、乙氧基、丙氧基等，其中以甲氧基和乙氧基为好。酰基推荐由脂肪族羧酸衍生的酰基。具体而言，有乙酰基和丙酰基等，尤以乙酰基为好。可置换的低级烷基的置换基可举出羟基和卤原子(氟、氯、溴或碘)等。可置换的低级烷基可用1-3个置换基置换。作为可置换的低级烷基以一个羟基置换的低级烷基为宜。Z最好是硫原子。X-优选溴负离子或BF4 -。
结构式(VII)所表示的色素中，尤为理想的能对核酸进行染色的荧光色素由以下三个结构式表示。
[化学式10]
Figure GSA00000047563700151
[化学式11]
Figure GSA00000047563700152
[化学式12]
Figure GSA00000047563700161
<结构式(VIII)>
[化学式13]
Figure GSA00000047563700162
(式中，X1及X2分别是Cl或I)。
<结构式(IX)>
[化学式14]
Figure GSA00000047563700163
<结构式(X)>(NK-1570)
[化学式15]
Figure GSA00000047563700164
<结构式(XI)>(NK-1049)
[化学式16]
Figure GSA00000047563700171
<结构式(XII)>(NK-98)
[化学式17]
<结构式(XIII)>(NK-141)
[化学式18]
Figure GSA00000047563700173
上述可对核酸进行染色的荧光色素中，第一试剂所含最理想的荧光色素是以下结构式所表示的NK-321。
[化学式19]
Figure GSA00000047563700181
上述可对核酸进行染色的荧光色素在第一试剂中的浓度可为10-500mg/L。尤以30-100mg/L为宜。第一试剂可以包含一种或二种以上可对核酸进行染色的荧光色素。
第一试剂的pH值可为5.0-9.0，最好为6.5-7.5。尤为理想的pH值为6.8-7.3。第一试剂的pH值可用缓冲剂和pH调整剂来调整。作为缓冲剂比如有HEPES、MOPS(3-吗啉丙磺酸；3-morpholinopropanesulfonic acid)或MOPSO(2-羟基-3吗啉丙磺酸；2-Hydroxy-3-morpholinopropanesulfonicacid)等GOOD缓冲剂(Good′s Buffers)、磷酸缓冲剂等。pH调整剂有苛性钠和盐酸等。
第一试剂的渗透压可以根据上述表面活性剂的种类和在第一试剂中的浓度适当设定。具体而言，第一试剂的渗透压可为10-600mOsm/kg。第一试剂的渗透压可以通过在第一试剂中添加糖、氨基酸和氯化钠等加以调整。具体而言，作为糖类有单糖、多糖、糖醇等。作为单糖类最好是葡萄糖、果糖等，作为多糖类最好是树胶醛醣等，作为糖醇最好是木糖醇、山梨醇、甘露醇和核醣醇。在此，作为添加到第一试剂的糖类最好是糖醇，尤以木糖醇为宜。当木糖醇添加到第一试剂时，木糖醇在第一试剂中的浓度为1.0-75.0g/L，最好是20.0-50.0g/L。作为氨基酸，具体而言可用缬氨酸、脯氨酸、氨基乙酸和丙胺酸等，但推荐使用氨基乙酸和丙胺酸。当氨基乙酸添加到第一试剂时，氨基乙酸在第一试剂的浓度为1.0-50.0g/L为宜，10.0-30.0g/L更好。
第一试剂的电传导度优选0.01-3mS/cm，最好为0.1-2mS/cm。第一试剂还可以添加螯合剂和防腐剂等。作为螯合剂可用EDTA-2K、EDTA-3Na等。作为防腐剂可用Proxel GXL(Avecia公司生产)和MATERIAL TKM-A(API株式会社)等。
第二试剂是测定有核红细胞(NRBC)用溶血剂。作为测定NRBC用溶血剂比如有希森美康公司制STROMATOLYSER-NR溶血剂。第三试剂是测定NRBC用染色液。作为测定NRBC用染色液比如有希森美康公司制STROMATOLYSER-NR染色液。第四试剂是向后述鞘流池供应的鞘液。此鞘液也可以作为稀释液使用。作为此鞘液比如有希森美康公司制CELLPACK(II)。
检测器23有可以进行WBC测定(白细胞计数)和DIFF测定(白细胞分类)的光学检测器D。此光学检测器D可以通过使用半导体激光器的流式细胞技术检出WBC(成熟白细胞)、NRBC(有核红细胞)和淋巴母细胞(L-Blast)。使用此检测部件23可以将白细胞分为NEUT(中性细胞)、LYMPH(淋巴细胞)、EO(嗜酸性细胞)、BASO(嗜碱性细胞)和MONO(单核细胞)五类。测定淋巴母细胞和有核红细胞时，血样和第一试剂混合而成的测定试样(L-Blast测定试样)供应到光学检测器D。进行NRBC测定时，血样和第二试剂、第三试剂混合而成的测定试样(NRBC测定试样)供应到光学检测器D。
图5显示了光学检测器D的简要结构。此光学检测器D将测定试样和鞘液注入流动室231，使流动室231中产生液流，用半导体激光照射通过流动室231的液流中所含血细胞，测定光学信息。光学检测器D包括鞘流系统232、聚束光形成系统233、前向散射光受光系统234、侧向散射光受光系统235和侧向荧光受光系统236。
鞘流系统232让测定试样在鞘液包被下流过流动室231。聚束光形成系统233使半导体激光237发出的激光束通过准直镜238和聚光镜239照射到流动室231。聚束光形成系统233还有半透射反射镜240。
前向散射光受光系统234通过前向聚光镜241聚集向前方的散射光，以光电二极管(前向散射光受光部件)243接收从针孔242透出的光。
侧向散射光受光系统235通过侧向聚光镜244聚集侧向的散射光，同时用分色镜245将一部分光反射回去，以光电二极管(侧向散射光受光部件)246收集光束。
光散射是诸如血细胞那样的粒子挡住了光的照射方向，使光改变其照射方向而产生的现象。检测这种散射光可以获得有关粒子大小和材质的信息。特别是从前向散射光可以获得有关粒子(血细胞)大小的信息。从侧向散射光可以获得有关粒子内部的信息。当激光照射血细胞粒子时，侧向散射光强度取决于细胞内部的复杂性(核的形状、大小、密度和颗粒数量)。因此，散射光强度的这些特性可以用于测定淋巴母细胞和有核红细胞群、测定有核红细胞以及进行白细胞分类等。
侧向荧光受光系统236进一步让透过分色镜245的光通过分光滤光器247，用雪崩光电二极管(荧光受光部件)248接受光束。
当用光照射用荧光物质染色的血细胞时，会发出波长长于照射光波长的光。染色越充分荧光的强度越强，通过测定这种荧光强度即可获得有关血细胞染色程度的信息。因此，(侧向)荧光强度的差异可以用于测定淋巴母细胞和有核红细胞群、测定有核红细胞以及进行白细胞分类等进行白细胞分类等。
下面返回图4，就样本容器运送部件25的结构进行说明。样本容器运送部件25有可把持样本容器T的机械手25a。机械手25a有一对相对而设的机械指，可以使此机械指相互靠近和分开。通过让此机械指靠近夹住样本容器T即可握住样本容器T。样本容器运送部件25可以上下方向和前后方向(Y方向)移动机械手25a，还能摇动机械手25a。以此可以用机械手25a抓住放在样架L上、位于供样位43a的样本容器T，在此状态下，上移机械手25a从样架L抽出样本容器T，再摇动机械手25a搅拌样本容器T内的样本。
样本容器运送部件25包含有可插入样本容器T的孔的样本容器插座25b。上述机械手25a握住样本容器T搅拌完后移动，将其插入样本容器插座25b的孔内。然后，分开机械指，使机械手25a放开样本容器T，于是，样本容器T被放置到样本容器插座25b。此样本容器插座25b靠无图示的步进式电机的动力，可向Y1和Y2方向水平移动。
测定单元2内设读码器26。样本容器插座25b能移到读码器26附近的读码位26a和吸样部件21的吸移位21a。样本容器插座25b移到读码位26a时，插在上面的样本容器T被无图示的旋转装置水平转动，样本条形码被读码器26读取。如此，即使样本容器T条形码标签BL1位于读码器26相反方向时也能通过转动样本容器T使条形码标签BL1转向读码器26，使读码器26能够确实读取样本条形码。当样本容器插座25b移到吸移位置时，由吸样部件21从样本容器T中吸移样本。
<运样单元的结构>
下面就运样单元4的结构进行说明。如图1所示，血液分析仪1的测定单元2的前方配置有运样单元4。此运样单元4可运送样架L，向测定单元2供样。
图6为运样单元4的结构平面图。如图6所示，运样单元4包括：分析前存架部件41，可存放若干固定有盛放分析前样本的样本容器T的样架L、分析后存架部件42，可存放若干固定有测定单元2吸样后的样本容器T的样架L、运架部件43，向图中箭头X1方向或X2方向水平直线移动样架L向测定单元2供样，并将从分析前存架部件41接收的样架L运送到分析后存架部件42。
分析前存架部件41俯视为矩形，其宽度略大于样架L的宽度。此分析前存架部件41比周围的平面低一些，上面放置分析前样架L。分析前存架部件41设有从两侧可向内突出的样架送入部件41b。此样架送入部件41b向内突出与样架L对接，并以此状态向后(接近运架部件43的方向)移动，即将样架L送往后方。此样架送入部件41b由设置在分析前存架部件41下方的无图示步进电机驱动。
运架部件43如图6所示，能够向上述X方向运送分析前存架部件41移送过来的样架L。在此运架部件43运送样架L的途中，如图4所示，有向测定单元2供样的供样位43a。运样单元4由信息处理单元5控制，将样本运送到供样位43a。此时，测定单元2的机械手25a夹住运送过来的样本容器T从样架L取出样本容器T，以此完成供样。要将样本容器T从测定单元2送回样架L时，或者运架部件43从样本容器T被放入时起一直等待运送。或者，样架L运送到其他位置后，继续运送样架L，使样本容器T放入测定单元2而空出来的固定位移到供样位43a。以此使未插入样本容器T的固定位位于供样位43a，机械手25a可以确实将样本容器T放回样架L。
运架部件43如图6所示，具有可分别独自运行的第一传送带431和第二传送带432两条传送带。第一传送带431和第二传送带432在箭头Y方向上的宽度b1、b2分别为样架L在箭头Y方向上的宽度B的一半以下。第一传送带431和第二传送带432并列配置，当运架部件43运送样架L时不会超出样架L宽度B。图7为第一传送带431的结构正视图，图8为第二传送带432的结构正视图。如图7和图8所示，第一传送带431和第二传送带432分别形成环状，第一传送带431卷在带辊431a-431c上，第二传送带432卷在带辊432a-432c上。第一传送带431的外圈设有二个突起片431d，其内宽w1略(比如约1mm)大于样架L在X方向上的宽度W，同样，第二传送带432的外圈设有二个突起片432d，并其内宽w2与上述内宽w1等宽。第一传送带431在其二个突起片431d内侧放有样架L的状态下由步进式电机(无图示)带动，沿带辊431a-431c外圈移动。以此第一传送带431向箭头X方向移动样架L。第二传送带432在其二个突起片432d内侧放有样架L的状态下由步进式电机(无图示)带动，沿带辊432a-432c外圈移动。以此第二传送带432向箭头X方向移动样架L。第一传送带431和第二传送带432可分别独自移送样架L。
如图4所示，运架部件43的运送通道上还设有标本容器传感器45。标本容器传感器45是接触型传感器，有帘状接触片、发光的发光元件和受光元件(无图示)。标本容器传感器45其接触片当触及作为探测目标的被测物时弯曲，从而发光元件发出的光被接触片反射到受光元件。以此，当放在样架L的作为探知目标的标本容器T从标本容器传感器45下方通过时，接触片被标本容器T碰弯，从而探测到有标本容器T。
如图4所示，样架送出部件46隔运架部件43与后述分析后样架存放处42相对配置。此样架送出部件46在无图示的步进式电机的驱动下向箭头Y方向水平直线移动。以此，当样架L被运到分析后样架存放处42和样架送出部件46之间(以下称“分析后样架送出位”)时，通过向分析后样架存放处42移动样架送出部件64，即可将样架L推移到分析后样架存放处42。
分析后存架部件42俯视为矩形，其宽度略大于样架L的宽度。此分析后存架部件42比周围的平面低一些，上面放置分析完的样架L。分析后存架部件42与上述运架部件43相连，如上所述，样架L可以由样架送出部件46从运架部件43送入。
通过如上所述结构，运样单元4可以将放在分析前存架部件41的样架L运送到运架部件43上，再由运架部件43运送。以此即可向测定单元2供样。装吸移后样本的样架L由运架部件43运送到分析后样架送出位461，由样架送出部件46运送到分析后存架部件42。当分析前存架部件41放有若干样架L时，装已分析样本的样架L源源不断地由样架送出部件46送到分析后存架部件42。这些若干样架L将存放在分析后存架部件42。
<信息处理单元的结构>
下面就信息处理单元5的结构进行说明。信息处理单元5由计算机构成。图9为信息处理单元5的结构框图。信息处理单元5由计算机5a来实现其功能。如图9所示，计算机5a有主机51、图像显示器52、输入设备53。主机51有CPU51a、ROM51b、RAM51c、硬盘51d、读取装置51e、输出输入接口51f、通信接口51g和图像输出接口51h。CPU51a、ROM51b、RAM51c、硬盘51d、读取装置51e、输出输入接口51f、通信接口51g和图像输出接口51h由总线51j连接。
CPU51a可执行读取到RAM51c的计算机程序。通过该CPU51a执行后述分析血液用及控制测定单元2和运样单元4用计算机程序54a，计算机5a作为信息处理单元5发挥作用。
ROM51b由掩膜ROM、PROM、EPROM或EEPROM等构成，存储着CPU51a执行的计算机程序和执行计算机程序时所用的数据等。
RAM51c由SRAM或DRAM等构成。RAM51c用于读取存在硬盘51d的计算机程序54a。当CPU51a执行计算机程序时，还作为CPU51a的工作空间使用。
硬盘51d装有操作系统和应用程序等供CPU51a执行的各种计算机程序及执行该计算机程序所需的数据。后述计算机程序54a也装在硬盘51d中。此计算机程序54a为事件驱动型计算机程序。
读取装置51e由软驱、CD-ROM驱动器或DVD-ROM驱动器等构成，可读取存储于便携型存储介质54的计算机程序或数据。便携型存储介质54存储有使计算机作为信息处理单元5发挥功能的计算机程序54a。计算机5a可以从该便携型存储介质54读取该计算机程序54a，将该计算机程序54a装入硬盘51d。
上述计算机程序54a不仅可由便携型存储介质54提供，也可通过电子通信线路由该电子通信线路(不论有线、无线)连接到计算机5a并可与之通信的外部机器提供。比如，上述计算机程序54a存储于互联网上的服务器硬盘中，计算机5a也可访问此服务器，下载该计算机程序，装入硬盘51d。
硬盘51d装有如美国微软公司制售的windows(注册商标)等多任务操作系统。在以下说明中，本实施方式涉及的计算机程序54a均在该操作系统上运行。
输出输入接口51f由比如USB、IEEE1394、RS-232C等串行接口、SCSI、IDE、IEEE1284等并行接口和由D/A转换器和A/D转换器等组成的模拟信号接口构成。输出输入接口51f上连接有由键盘和鼠标构成的输入设备53，用户可以用输入设备53直接向计算机5a输入数据。另外，输出输入接口51f还连接到测定单元2和运样单元4。信息处理单元5以此来分别控制测定单元2和运样单元4。
通信接口51g是Ethernet(注册商标)接口。通信接口51g通过网络连接到主计算机6(参照图4)。计算机5a可以通过通信接口51g以一定的通信协议，与通过该网连接的主计算机6之间实现数据传输。
图像输出接口51h与由LCD或CRT等构成的图像显示器52连接，将从CPU51a接收的图像数据相应的图像信号输出到图像显示器52。图像显示器52按照输入的图像信号显示图像(画面)。
[血液分析仪1的运行]
下面就本实施方式涉及的血液分析仪1的运行进行说明。
<样本测定处理>
首先，就本实施方式涉及的血液分析仪1测定样本的运行情况进行说明。血液分析仪1可用光学检测器D进行淋巴母细胞和有核红细胞群测定，进行NRBC(有核红细胞)测定。此测定处理由测定L-Blast测定试样的第一测定、测定NRBC测定试样的第二测定和分析处理第一测定和第二测定所得测定数据的数据处理步骤组成。
操作人员将固定样本容器T的样架L放到分析前存架部件41。样架送入部件41b触及放到分析前存架部件41的样架L，向后运送，运送到运架部件43。然后，该样架L由运架部件43运送，直至装待测样本的样本容器T运到供样位43a。测定单元2的机械手25a抓住该样本容器T，从样架L抽出此样本容器T。机械手25a作摇动动作，搅拌样本容器T内的样本。此样本容器T插入样本容器插座25b。样本容器插座25b向Y方向移动，样本条码由读码器26读取后，样本容器T到达吸移位。然后，进行以下第一测定和第二测定。
第一测定
首先，就第一测定进行说明。血液分析仪1在第一测定中混合全血(19.0L)和第一试剂(1.02mL)制备L-Blast测定试样。在光学检测器D用流式细胞术测定此L-Blast测定试样。
在此，作为第一试剂使用了如下试剂。
<第一试剂>
MOPSO               2.25g/L
聚氧乙烯(20)油基醚  10.0g/L
N-月桂酰肌氨酸钠            0.5g/L
Proxel GXL                  0.40g/L
EDTA-2K                     0.50g/L
木糖醇                      40.22g/L
NK-321                      1.0mg/L
pH：7.0
渗透压：300mOsm/Kg
电传导度：0.745mS/cm
作为全血，使用了以下所示三个样本。
[表1]
  淋巴母细胞(L-Blast)   有核红细胞(NRBC)
  血样A   ○   ×
  血样B   ×   ×
  血样C   ×   ○
表1中，“○”表示有目标血细胞(淋巴母细胞或有核红细胞)，“×”表示无目标血细胞。
图10为血液分析仪在第一测定的运行流程图。首先，CPU51a控制吸样部件21用吸管211定量吸移样本容器T的全血样本(步骤S101)。具体而言，在步骤S101的处理中，吸管211插入样本容器T中，驱动注射泵定量吸移(39.0μL)全血样本。
CPU51a控制测定单元2，使第一试剂(1.02mL)从试剂容器221、全血样本(19.0μL)从吸移管211分别供应到第一混合室MC1(步骤S102)。CPU51a判断从第一试剂和全血样本供应到第一混合室MC1是否已过18.5秒(步骤S103)，并等待18.5秒。在此，第一混合室MC1由加热器加温到35.0℃。以此，第一试剂和血样的混合液在35.0℃加温18.5秒，制备出L-Blast测定试样。
在光学检测器D以L-Blast测定试样为对象进行光学测定(步骤S104)。具体而言，在步骤S104的处理中，L-Blast测定试样和鞘液同时供应到光学检测器D的流动室231。此时的前向散射光由光电二极管243接收，侧向散射光由光电二极管246接收，侧向荧光由雪崩光电二极管248接收。光学检测器D各受光元件输出的输出信号(模拟信号)通过无图示的A/D转换器转换成数字信号。再通过无图示的信号处理电路进行一定的信号处理，变成数字格式的第一测定数据。此第一测定数据送到信息处理单元5。在此信号处理中，作为第一测定数据中所含特征参数，获得前向散射光信号(前向散射光强度)、侧向散射光信号(侧向散射光强度)和侧向荧光信号(侧向荧光强度)。至此，第一测定完成。如后所述，信息处理单元5的CPU51a对第一测定数据进行一定分析处理。由此生成包含NEUT、LYMPH、EO、BASO、MONO和WBC等数值数据的分析结果，分析结果数据存入硬盘51d。
第二测定
下面就第二测定进行说明。此第二测定一部分与第一测定在时间上是重叠的。血液分析仪1在第二测定中混合全血样本(17.0μL)、第二试剂(1.0mL)和第三试剂(0.030mL)，制备NRBC测定试样。此NRBC测定试样在光学检测器D用流式细胞术进行测定。在此，作为第二试剂使用的是前述STROMATOLYSER-NR溶血剂，作为第三试剂使用的是前述STROMATOLYSER-NR染色液。
图11为血液分析仪1在第二测定的运行流程图。CPU51a通过控制测定单元2，向第二混合室MC2分别从试剂容器222a供应第二试剂(1.0mL)，从试剂容器222b供应第三试剂(0.030mL)，从吸管211供应全血样本(17.0μL)(步骤S201)。在此步骤S201的处理中，向第二混合室MC2供应的样本是上述步骤S101吸管211吸移的全血样本的一部分。即，在步骤S101，一次从样本容器T吸移供应第一混合室MC1的样本和供应第二混合室MC2的样本。
接着，CPU51a判断从第二试剂、第三试剂和全血样本供应到第二混合室MC2是否已过7.0秒(步骤S202)，并等待7.0秒。在此，第二混合室MC2由加热器加温到41.0℃。以此，第二试剂、第三试剂和全血样本的混合液在41.0℃加温7.0秒，制备NRBC测定试样。
在光学检测器D以NRBC测定试样为对象进行光学测定(步骤S203)。具体而言，在步骤S203的处理中，NRBC测定试样和鞘液同时供应到光学检测器D的流动室231。此时的前向散射光由光电二极管243接收，侧向散射光由光电二极管246接收，侧向荧光由雪崩光电二极管248接收。光学检测器D各受光元件输出的输出信号(模拟信号)与上述第一测定同样，转换成数字信号。再经过一定的信号处理，变成数字格式的第二测定数据。此第二测定数据送到信息处理单元5。在此信号处理中，作为第二测定数据中所含特征参数，获得前向散射光信号(前向散射光强度)、侧向散射光信号(侧向散射光强度)和侧向荧光信号(侧向荧光强度)。至此，第二测定完成。如后所述，信息处理单元5的CPU51a对第二测定数据进行一定分析处理。以此生成含NRBC的数值数据的分析结果数据，分析结果数据存入硬盘51d。
数据处理步骤
下面就数据处理步骤进行说明。图12为在数据处理步骤中血液分析仪1的处理步骤的流程图。血液分析仪1的信息处理单元5从测定单元2接收测定数据(步骤S301)。在此，收到的测定数据中包括第一测定数据和第二测定数据。由CPU51a执行的计算机程序54a是事件驱动型程序。当发生收到测定数据事件时，调出步骤S302的处理。
在步骤S302，CPU51a用第一测定数据将淋巴母细胞和有核红细胞群与其他细胞群分类，对淋巴母细胞和有核红细胞群中所含血细胞进行计数(步骤S302)。下面详细说明此处理。
图13A为第一测定数据中的侧向散射光强度和侧向荧光强度的散点图(粒度分布图)。图13B为第一测定数据中的前向散射光强度和侧向荧光强度的散点图。图13A所示第一测定数据中的侧向散射光强度和侧向荧光强度的散点图中，出现骨髓胚细胞簇(cluster)、幼稚粒细胞簇、嗜碱性细胞簇、中性细胞和嗜酸性细胞构成的细胞群簇、淋巴细胞簇、单核细胞簇和淋巴母细胞/有核红细胞群簇。在图13B所示第一测定数据中前向散射光强度和侧向荧光强度的散点图中，出现由幼稚粒细胞和骨髓胚细胞构成的细胞群簇、粒细胞(中性细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞构成的细胞群)簇、单核细胞簇、淋巴细胞簇和淋巴母细胞/有核红细胞群簇。如这些散点图所示，利用第一测定数据的荧光强度可以将淋巴母细胞和有核红细胞群簇与其他簇区分开。在步骤S302的处理中，CPU51a用第一测定数据的侧向散射光强度和荧光强度区分淋巴母细胞/有核红细胞群簇与其他簇，以此检出淋巴母细胞和有核红细胞群(步骤S302A)。CPU51a还对检出的淋巴母细胞和有核红细胞群中所含细胞进行计数(步骤S302B)。
在步骤S303，CPU51a用第二测定数据区分有核红细胞群与其他细胞群，对有核红细胞计数(步骤S303)。下面详细说明此步骤处理。
图14为第二测定数据中的前向散射光强度和侧向荧光强度的散点图。在图14所示第二测定数据中的前向散射光强度和侧向荧光强度的散点图中，出现有核红细胞簇、白细胞簇和红细胞血影簇。如此散点图所示，用第二测定数据的前向散射光强度和侧向荧光强度可以将有核红细胞簇从其他簇中区别出来。在步骤S303的处理中，CPU51a用第二测定数据的前向散射光强度和荧光强度，将有核红细胞与其他细胞簇分开，从而检测出有核红细胞(S303A)。CPU51a再计数检出的有核红细胞(S303B)。
在步骤S304，CPU51a判断在步骤S302获得的淋巴母细胞和有核红细胞群中所含血细胞数NL与在步骤S303获得的有核红细胞数NN之差是否为一定基准值T以上(步骤S304)。在此，所谓基准值T指当NL-NN的值为此基准值T以上时，可判断血样中含有淋巴母细胞，而当NL-NN的值小于此基准值T时，可判断血样中不含淋巴母细胞。基准值T是在考虑到淋巴母细胞和有核红细胞群中所含血细胞数NL及有核红细胞数NN的误差基础上预先设定的。因此，在此处理中NL-NN≥T时(在步骤S304为是)，可判断血样中含有淋巴母细胞。此时，CPU51a据此将设在RAM51c的淋巴母细胞标识设为“1”(步骤S305)。在此，淋巴母细胞标识是表示血样中有无淋巴母细胞的标识。淋巴母细胞标识设为“1”时，表示存在淋巴母细胞。淋巴母细胞标识设为“0”时，表示不存在淋巴母细胞。然后，CPU51a将处理转到步骤S307。
另一方面，在步骤S304当NL-NN＜T时(在步骤S304为否)，可判断血样中没有淋巴母细胞。此时，CPU51a据此将淋巴母细胞标识设为“0”(步骤S306)。然后，CPU51a将处理转到步骤S307。
在步骤S307，CPU51a将如上获得的分析结果(包括有核红细胞数和淋巴母细胞标识)存入硬盘51d(步骤S307)。CPU51a让图像显示器52显示反映存在硬盘51d中的分析结果的分析结果界面(步骤S308)后，结束处理。
图15A、图15B和图15C为血液分析仪1的分析结果界面例示图。图15A显示血样A的分析结果界面。图15B显示血样B的分析结果界面。图15C显示血样C的分析结果界面。如图15A-图15C所示，分析结果界面R1、R2和R3中显示所测测定项目(WBC、RBC、PLT、NRBC等)数值数据。血样A中有淋巴母细胞。因此，在此血样A相关的分析结果数据中，淋巴母细胞标识设为“1”。在血样A的分析结果界面R1中，如图15A所示，表示存在淋巴母细胞项目可能性的信息“L-Blast？”显示在标志栏F。另一方面，血样B和血样C中不含淋巴母细胞。故在此血样B相关的分析结果数据和血样C相关的分析结果数据中，淋巴母细胞标识设为“0”。因此，在血样B的分析结果界面R2和血样C的分析结果界面R3中，如图15B和图15C的标志栏F所示，没有上述“L-Blast？”显示。另外，血样C中含有有核红细胞。故在血样C的分析结果界面R3中，如图15C所示，在标志栏F中显示表示存在有核红细胞的信息“NRBC出现”。据此，操作人员仅看分析结果界面就可以把握该血样中是否检测出淋巴母细胞。此分析结果界面R1、R2和R3中，显示第一测定数据的侧向散射光强度和侧向荧光强度的散点图SL1、SL2和SL3。此分析结果界面R1、R2和R3还显示第二测定数据的侧向散射光强度和侧向荧光强度的散点图SN1、SN2和SN3。操作人员参照此散点图，可以掌握血液分析仪1检测有无淋巴母细胞的检测结果的根据。操作人员还可以判断血液分析仪1检测有无淋巴母细胞的检测结果是否妥当。
在此，用散点图的具体案例来详细说明淋巴母细胞的检测过程。图16A为血样A在第一测定数据中的前向散射光强度和荧光强度的散点图。图16B为血样A在第一测定数据中的侧向散射光强度和荧光强度的散点图。图17为血样A在第二测定数据中的前向散射光强度和荧光强度的散点图。图18A为血样C在第一测定数据中的前向散射光强度和荧光强度的散点图。图18B为血样C在第一测定数据中的侧向散射光强度和荧光强度的散点图。图19为血样C在第二测定数据中的前向散射光强度和荧光强度的散点图。
如从图16A和图16B所看到的，血样A在散点图上可以确认淋巴母细胞和有核红细胞群的簇集。而从图17可以看出，血样A在散点图上不能确认有核红细胞簇。这说明出现在图16A和图16B的淋巴母细胞和有核红细胞群的簇集主要由淋巴母细胞构成。由此得知，血样A中有淋巴母细胞。
如从图18A和图18B所看到的，血样C在散点图上可以确认淋巴母细胞和有核红细胞群的簇集。而且血样C中的淋巴母细胞和有核红细胞群的簇集比血样A中淋巴母细胞和有核红细胞群的簇集规模小，细胞数少。而从图19可以看出，血样C在散点图上可以确认有核红细胞簇。这说明出现在图18A和图18B的淋巴母细胞和有核红细胞群的簇集主要由有核红细胞构成。即，在血样C中的不是淋巴母细胞而是有核红细胞。
如此，参照从第一测定数据和第二测定数据获得的散点图，可以更准确地把握血液分析仪1检测有无淋巴母细胞的检测结果的根据。还可以判断血液分析仪1检测有无淋巴母细胞的检测结果的妥当性。
由于采取了上述结构，血液分析仪1可以通过光学检测器D测定由血样和含有能对核酸进行染色的荧光色素的第一试剂混合而成的L-Blast测定试样，检出淋巴母细胞和有核红细胞群，并测定该淋巴母细胞和有核红细胞群中所含的细胞数。根据此血细胞数和第二测定获得的有核红细胞数，可以检测出血样是否含淋巴母细胞。血液分析仪1的上述测定可以不使用荧光标记抗体检测出淋巴母细胞。因此可以既控制测定成本，同时又检测淋巴母细胞。
(其他实施方式)
制样部件22中血样和第一试剂混合时的反应温度及反应时间可根据血样中血细胞的损伤和染色状态适当设定，无特别限制。具体而言，可以适当调整，反应温度高时缩短反应时间，反应温度低时延长反应时间。更具体地说，血样和试剂混合最好在20℃-40℃温度中进行3-20秒。
在上述实施方式，用含有溶血剂和能对核酸进行染色的荧光色素的第一试剂进行第一测定，但不限于此。也可以分别准备含有溶血剂的试剂和含有核酸染色色素的试剂，将这两种试剂与血样混合，制备L-Blast测定试样，检测淋巴母细胞和有核红细胞群及对淋巴母细胞和有核红细胞群的细胞进行计数。此时，表面活性剂、增溶剂和荧光色素的浓度调整到混合上述二种试剂时达到上述浓度。在此，含有溶血剂的试剂和含有核酸染色色素的试剂的混合比例最好为1000∶1-10∶1。
使用上述试剂盒时，试剂盒中各试剂与血样的混合顺序没有特别限定，但最好是先混合二种试剂，再将血样混合到已混合的试剂中。
在上述实施方式，实施第一测定和第二测定，根据第一测定获得的第一测定数据和第二测定获得的第二测定数据检测血样中是否含有淋巴母细胞，但不限于此。如图13A所示，在淋巴母细胞和有核红细胞群的簇集中，荧光强度低的部分有淋巴母细胞簇和有核红细胞簇叠加，荧光强度高的部分仅出现淋巴母细胞。因此，在淋巴母细胞和有核红细胞群的簇集，也可以在有核红细胞簇的荧光强度上限值附近设置荧光强度基准值。当在淋巴母细胞和有核红细胞群的簇集内检出荧光强度超过此基准值的粒子时，判断存在淋巴母细胞，当未检出荧光强度超过该基准值的粒子时，判断不存在淋巴母细胞。此时，不进行检测有核红细胞的第二测定也可以判断有无淋巴母细胞。从而可以使血液分析仪1的结构更加简单，进一步降低测定成本。
在上述实施方式，根据第一测定数据检测淋巴母细胞和有核红细胞群并对淋巴母细胞和有核红细胞群中的细胞进行计数，根据第二测定数据检测有核红细胞，并对有核红细胞进行计数，求出淋巴母细胞和有核红细胞群中的细胞数与有核红细胞数之差，通过将此差与基准值比较判断有无淋巴母细胞，但不限于此。比如也可以根据第一测定数据检测淋巴母细胞和有核红细胞群，根据第二测定数据检测有核红细胞。当有作为淋巴母细胞和有核红细胞群检出的粒子而没有作为有核红细胞检出的粒子时，判断有淋巴母细胞，除此以外的情况下都判断没有淋巴母细胞。也可以在分析结果界面显示淋巴母细胞和有核红细胞群的细胞数与有核红细胞数之差作为淋巴母细胞数。还可以在分析结果界面显示对淋巴母细胞和有核红细胞群的细胞数与有核红细胞数之差减去一定数的得数作为淋巴母细胞数。
在上述实施方式，当淋巴母细胞和有核红细胞群中所含血细胞数NL与有核红细胞数NN之差NL-NN为基准值T以上时，判断血样中含淋巴母细胞，而当NL-NN的值小于基准值T时，判断血样中不含淋巴母细胞。然而不限于此。比如也可以当淋巴母细胞和有核红细胞群中所含血细胞数NL为有核红细胞数NN以上时，判断血样中含有淋巴母细胞，当血细胞数NL小于有核红细胞数NN时，判断血样中不含淋巴母细胞。
如上所述，在图13A所示第一测定数据中侧向散射光强度和侧向荧光强度的散点图上，出现骨髓胚细胞簇、幼稚粒细胞簇、嗜碱性细胞簇、中性细胞和嗜酸性细胞构成的细胞群簇、淋巴细胞簇、单核细胞簇和淋巴母细胞/有核红细胞群的簇集。因此，也可以用此第一测定数据中侧向散射光强度和侧向荧光强度区分骨髓胚细胞簇和其他细胞簇，当有细胞在骨髓胚细胞簇中时，在分析结果界面显示提示其存在的信息或骨髓胚细胞簇中所含细胞数(骨髓胚细胞数)。也可以用第一测定数据中侧向散射光强度和侧向荧光强度区分幼稚粒细胞簇和其他细胞簇，当有细胞在幼稚粒细胞簇中时，在分析结果界面显示提示其存在的信息或幼稚粒细胞簇中所含细胞数(幼稚粒细胞数)。
还可以用第一测定数据中侧向散射光强度和侧向荧光强度，将成熟白细胞分类为淋巴细胞、嗜碱性细胞、单核细胞及由中性细胞和嗜酸性细胞组成的细胞群，分别计数淋巴细胞、嗜碱性细胞、单核细胞及由中性细胞和嗜酸性细胞组成的细胞群中所含细胞数，在分析结果界面显示各细胞数。也可以将嗜碱性细胞也包含在上述中性细胞和嗜酸性细胞构成的细胞群中，作为粒细胞仅区分淋巴细胞和单核细胞，将成熟白细胞分类为淋巴细胞、单核细胞和粒细胞，分别计数各簇中所含细胞数，在分析结果界面显示淋巴细胞数、单核细胞数和粒细胞数。
在上述实施方式，用第一测定数据中侧向散射光强度和侧向荧光强度检测淋巴母细胞和有核红细胞群，但不限于此。如图13B所示，在第一测定数据中前向散射光强度和侧向荧光强度的散点图上，出现由幼稚粒细胞和骨髓胚细胞构成的细胞群簇集、粒细胞(中性细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞构成的细胞群)簇、单核细胞簇、淋巴细胞簇和淋巴母细胞/有核红细胞群的簇集。因此，可以用此第一测定数据中前向散射光强度和侧向荧光强度检测淋巴母细胞和有核红细胞群，并对淋巴母细胞和有核红细胞群中所含细胞进行计数。也可以用第一测定数据中前向散射光强度和侧向荧光强度区分由骨髓胚细胞和幼稚粒细胞构成的细胞群的簇集和其他细胞簇，当由骨髓胚细胞和幼稚粒细胞构成的细胞群的簇集中存在细胞时，在分析结果界面显示提示其存在的信息或由骨髓胚细胞和幼稚粒细胞构成的细胞群的簇集中所含细胞数。
还可以用第一测定数据中前向散射光强度和侧向荧光强度将成熟白细胞分类为淋巴细胞、单核细胞和粒细胞，分别计数淋巴细胞、单核细胞和粒细胞数，在分析结果界面显示各细胞数。
如图13A和图13B所示，仅用第一测定数据中所含侧向荧光强度，可以区分淋巴母细胞和有核红细胞群、成熟白细胞(淋巴细胞、单核细胞和粒细胞)和由骨髓胚细胞和幼稚粒细胞构成的细胞群。因此，也可以用第一测定数据中所含侧向荧光强度，分为淋巴母细胞和有核红细胞群区域(高荧光强度区域)、成熟白细胞区域(中等荧光强度区域)、由骨髓胚细胞和幼稚粒细胞构成的细胞群区域(低荧光强度区域)。计数各区域的细胞数，获取淋巴母细胞和有核红细胞群细胞数、成熟白细胞数和由骨髓胚细胞和幼稚粒细胞构成的细胞群细胞数。
在上述实施方式，血液分析仪1实施第二测定，在数据处理步骤中检测有核红细胞群，但不限于此。即，也可以通过与血液分析仪1不同的其他血液分析装置或方法获取有关有核红细胞群的检测信息，用血液分析仪1的输入系统输入获取的信息。在此，作为血液分析仪1的输入系统有上述输入设备53和通信接口51g等。更具体而言，可以用与上述输入输出接口51f连接的键盘和鼠标构成的输入设备53将检测有核红细胞的有关信息输入到血液分析仪1。也可以用通信接口51g连接血液分析仪1和上述其他血液分析装置，通过通信接口51g将检测有核红细胞的有关信息输入到血液分析仪1。
在上述实施方式，通过CPU51a执行上述计算机程序54a来控制测定单元2和处理测定数据，但不限于此。也可以通过能进行与上述计算机程序54a同样处理的FPGA或ASIC等专用硬件，来进行测定单元2控制和测定数据处理。
在上述实施方式，由一个计算机5a执行计算机程序54a的全部处理，但不限于此。也可以采取分散系统，比如由数台装置(计算机)分散执行与上述计算机程序54a同样的处理。
如此，本发明的样本检测系统可用作光学测定血样、将血样中所含细胞群分成数类的血液分析装置。

Claims (15)

1.一种血液分析仪，包括：
供应血样的血样供应部件；
将血样供应部件提供的血样和对核酸进行染色的荧光色素混合，制备测定试样的制样部件；
向所述测定试样照射光束的光源；
接收从所述光束照射的测定试样发出的荧光的光学检测器；以及
用于进行以下操作的控制器，包括：据所述光学检测器接收的荧光，检测出含有所述测定试样中的淋巴母细胞的细胞群，及根据检测结果输出有关所述血样中出现淋巴母细胞的信息。
2.根据权利要求1所述血液分析仪，其特征在于：
所述血样供应部件供应由血样分出的第一血样和第二血样，
所述制样部件将所述第一血样与第一溶血剂和作为所述荧光色素的第一荧光色素混合，制备第一测定试样，将所述第二血样与不同于所述第一溶血剂的第二溶血剂和用于对核酸染色的第二荧光色素混合，制备第二测定试样，
当所述光源向所述第一测定试样照射光束时，所述光学检测器接收从所述第一测定试样发出的荧光，输出与所述荧光相应的第一信号，当所述光源向所述第二测定试样照射光束时，所述光学检测器接收从所述第二测定试样发出的散射光和荧光，输出与所述散射光和荧光相应的第二信号，
控制器还根据所述第二信号进行检测所述第二测定试样中所含的有核红细胞的操作，
根据所述第一信号检出所述细胞群，所述细胞群包括所述第一测定试样中所含淋巴母细胞和有核红细胞，
根据与所述细胞群相关的检测结果和所述有关有核红细胞的检测结果，输出所述有关出现淋巴母细胞的信息。
3.根据权利要求2所述血液分析仪，其特征在于：
所述光源向所述第一测定试样流照射光束，
当所述光源向所述第一测定试样流照射光束时，所述光学检测器接收所述第一测定试样发出的荧光、输出所述第一信号，
所述控制器还对检出的所述细胞群中所含细胞进行计数，
根据所述细胞群所含细胞数和所述有关有核红细胞的检测结果，输出所述有关出现淋巴母细胞的信息。
4.根据权利要求3所述血液分析仪，其特征在于：
所述光源向所述第二测定试样流照射光束，
当所述光源向所述第二测定试样流照射光束时，所述光学检测器接收所述第二测定试样发出的散射光和荧光、并输出所述第二信号，
所述控制器还对检出的所述有核红细胞进行计数，
根据所述细胞群所含细胞数和所述有核红细胞数，输出所述有关出现淋巴母细胞的信息。
5.根据权利要求4所述血液分析仪，其特征在于：
所述控制器还进行比较所述细胞群所含细胞数和所述有核红细胞数的操作，
根据比较结果，输出所述有关出现淋巴母细胞的信息。
6.根据权利要求4所述血液分析仪，其特征在于：
所述控制器还进行将所述细胞群所含细胞数和所述有核红细胞数的差值与一定值进行比较的操作，
根据比较结果，输出所述有关出现淋巴母细胞的信息。
7.根据权利要求1-4中任一项所述血液分析仪，其特征在于：
所述有关出现淋巴母细胞的信息包括淋巴母细胞数。
8.根据权利要求1所述血液分析仪，其特征在于：还包括输入设备，用于输入关于所述血样中所含的有核红细胞检测结果的信息，
其中，根据所述细胞群检测结果和所述输入设备输入的信息，输出所述有关出现淋巴母细胞的信息。
9.根据权利要求1所述血液分析仪，其特征在于：
所述控制器还执行的操作包括：根据所述光学检测器接收的荧光，从测定试样中检出含骨髓胚细胞和幼稚粒细胞的第二细胞群，及输出有关所述血样中出现骨髓胚细胞和幼稚粒细胞的信息。
10.根据权利要求9所述血液分析仪，其特征在于：
所述控制器还执行的操作包括：根据所述光学检测器接收的荧光，从测定试样中检测含成熟白细胞的第三细胞群，及输出有关所述血样中出现成熟白细胞的信息。
11.根据权利要求9所述血液分析仪，其特征在于：
所述光学检测器还接收所述光束照射的测定试样发出的散射光，
控制器还根据所述光学检测器接收的散射光和荧光，将所述第二细胞群分为含骨髓胚细胞的细胞群和含幼稚粒细胞的细胞群。
12.根据权利要求10所述血液分析仪，其特征在于：
所述光学检测器还接收所述光束照射的测定试样发出的散射光，
控制器还根据所述光学检测器接收的散射光和荧光，将所述第三细胞群至少分为三种成熟白细胞。
13.根据权利要求11或12所述血液分析仪，其特征在于：
所述光学检测器接收的所述散射光是所述光束照射的测定试样发出的前向散射光或侧向散射光。
14.一种判断血样中有无淋巴母细胞的方法，包括以下步骤：
将血样和对核酸进行染色的荧光色素混合，制备测定试样；
用光束照射所述测定试样；
测定所述光照测定试样发出的荧光；
根据所测荧光从所述测定试样中检测出含淋巴母细胞的细胞群；
根据检测结果，判断血样中有无淋巴母细胞。
15.根据权利要求14所述判断血样中有无淋巴母细胞的方法，其特征在于：
制样步骤是：将血样、第一溶血剂和作为所述荧光色素的第一荧光色素混合，制备第一测定试样，将血样、不同于所述第一溶血剂的第二溶血剂和对核酸进行染色的第二荧光色素混合，制备第二测定试样；
测定步骤是：测定光照所述第一测定试样时所述第一测定试样发出的荧光，测定所述光源照射所述第二测定试样时所述第二测定试样发出的散射光和荧光；
检测步骤是：根据对所述第一测定试样发出的荧光的测定结果，检出含有所述第一测定试样中的淋巴母细胞和有核红细胞的所述细胞群，根据对所述第二测定试样发出的散射光和荧光的测定结果，检测出所述第二测定试样中所含有核红细胞；
判断步骤是：根据对包含所述第一测定试样中含有的淋巴母细胞和有核红细胞的所述细胞群的检测结果及对所述第二测定试样中所含有核红细胞的检测结果，判断血样中有无淋巴母细胞。
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