CN101842104A - 治疗关节疾病或关节疼痛，或者为美容或其他目的治疗皮肤的方法和化合物，以及该化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
治疗关节疾病或关节疼痛，或治疗皮肤的方法，其包括渗入或应用含有至少一种血液衍生物质的化合物，该血液衍生物质通常优选血浆，特别是富含血小板的血浆(PRP)，优选富含生长因子的血浆(PRGF)，和/或前述任一血浆的上清液。该创新方法使得治疗区域得到显著缓解甚至再生。任选地，将血液衍生物质与透明质酸(HA)和/或HA衍生化合物混合，从而达到甚至更有益的效果。
Description
描述
技术领域
本发明涉及治疗关节疾病或关节疼痛(特别是治疗骨关节炎)的方法，和为美容或其他目的治疗皮肤的方法。本发明也涉及可在这两种方法中使用的化合物，和所述化合物的制备方法。
现有技术
近年来，再生医学领域取得了显著的进步，其原因是寻求减少或避免组织退化的新型治疗。组织退化可由耗损、老化或疾病导致。这些进步的一个非常重要的部分，包括被称为“自体’(autologous)化合物的某些制剂或者化合物的开发。自体化合物的特征在于它们来自患者自身(例如来自患者的血液)。自体化合物在寻求使用患者自身资源的医疗解决方案中逐渐得到开发，是为了避免排异的可能。另外，临床实践中已经观察到，使用自体化合物而不是一般物质(并非获得自患者本身)制得的化合物，也会改善和加速组织修复，因为它们提供参与并加速自愈过程的生物活性分子。自体化合物的特征在于它们是生物相容的；也就是说，机体识别它们为自身所有。并且，自体化合物是可生物降解的，它们在其体内降解过程中释放天然副产物(subproduct)或代谢产物，它们会增强而不是干涉修复机制(合成化合物则不是如此，它们降解时产生的产物并非由机体自身产生，可能引起妨碍甚或阻止再生过程的炎症反应)。自体化合物也是仿生的，也就是说，它们与宿主组织的相互作用模拟了生理修复机制。自体产品另一个罕有的特征是它们的分子复杂程度：它们是多分子化合物，其分子影响修复过程的不同阶段。要以合成产品达到同样效果，也就是说，设计并实现拥有这些特性的分子混合物的合成，证明其具有符合卫生法律法规的效率和生物安全性，并将这一合成转移到临床环境，将是非常昂贵的过程(实际上，可用的常规疗法均以单一物质为基础)。
用于再生医学的自体化合物中，富含血小板的血浆(Platelet-Rich-Plasma，PRP)化合物较为知名。PRP化合物取自患者血液，应用于再生医学，主要原因是它具有特殊的性质：其修复分子，也称为组织修复因子，可(从血小板内部)局部释放。修复分子中，已知一类非常有名的细胞信号，通常被称为“生长因子”。生长因子包括PDGF、TGF-β、IGF-I、HGF、VEGF、EGF和bFGF，共同协调通过位于细胞膜内的特殊受体作用于损伤组织细胞。生长因子与细胞之间的相互作用在决定细胞活性中至关重要。这些生长因子可能或可能不会触发有丝分裂、改变自体生殖、改变细胞外基质合成和组织重塑，而所有这些都是与损伤组织再生相关的过程。
通常，从下述制备方法获得PRP化合物，其包括四个基本步骤：提取患者血液；将血液分为不同部分；从不同部分中分离出富含血小板的部分(platelet-rich part，PRP)；和所述PRP凝结(又称激活)以便释放修复分子。其结果是得到具有特殊稠度(取决于凝结程度)和生物活性的PRP化合物。现有技术已知的这些步骤可用许多不同方法进行配置和实施，因而导致PRP化合物的定性和定量组成也有显著差异。例如，某些已知PRP化合物是富含血小板和白细胞的血浆，而其它已知PRP化合物则是富含血小板、不含白细胞的血浆。白细胞缺失可使得达成一系列有益的效应。首要的，增加了制备这些化合物的可重复性，也提供了具备了与众不同的良好生物学特性的PRP化合物。例如，所述的良好生物学特性之一，是缺失某些被称为“嗜中性粒细胞”的白细胞。这种细胞占全部白细胞的60-70％，通常认为对修复中的组织有害，因为它们是自由基(会无差别破坏局部细胞)的来源，也是一类称为“金属蛋白酶”(特别是MMP-8和MMP-9，会破坏细胞外基质的组分)的酶的来源。
PRGF化合物是一类应用于再生医药的PRP化合物。PRGF是含有中等数量血小板，不含有白细胞的PRP化合物，由添加氯化钙触发其激活，这导致释放修复分子。添加氯化钙导致形成称为“纤维蛋白”(fibrin)的天然聚合物。在提供上述效应的同时，缺失白细胞会增加纤维蛋白的稳定性，换句话说，其延迟纤维蛋白的降解。这是由于下述事实：纤维蛋白可免受弹性蛋白酶的作用，所述弹性蛋白酶是可破坏纤维蛋白基质(加速所述基质降解)的水解酶，作为被称为“粒细胞”的白细胞激活作用的结果而产生。
现有工艺包括PRGF化合物的不同变异，其制备方法，和其在多种医疗状况(medical situation)及离体细胞培养技术中的应用。主要的已知专利有US6569204、ES2180438B2和ES2221770B2。这些专利描述了PRGF化合物的制备方法，及其在插入牙植入物或其他类型的假器官时骨组织再生中的用途、及其作为滴眼液中的用途，甚至其在离体扩展细胞中的用途。已经证明PRGF化合物在这些常规应用中大有益处。
本发明意图将使用富含生长因子的化合物(PRGF化合物)(特别地)，和富含血小板的化合物(PRP)和血液衍生化合物(一般地)的应用领域和使用方法，扩大到上述常规应用以外的应用。
发明概述
本发明的目的之一是提供治疗关节疾病或关节疼痛的方法，该方法包括在关节中渗入含有至少一种血液衍生物质的化合物。血液衍生物质具有能够调节关节生物状况和机械状况的生物特性。所述血液衍生物质优选血浆和/或血浆上清液。血浆优选富含血小板的血浆(PRP)，PRP中优选富含生长因子的血浆(PRGF)。
根据本发明的方法使得能够治疗范围从轻微关节疼痛到如软骨病或骨关节炎等疾病的病况。
本发明的另一目的是提供为美容或其他目的治疗皮肤的方法，该方法包括外用或渗入皮肤下含有至少一种血液衍生物质的化合物。如前例所述，所述血液衍生物质优选血浆和/或血浆上清液。血浆优选富含血小板的血浆(PRP)，PRP中优选富含生长因子的血浆(PRGF)。
本发明的另一目的是提供化合物，其含有至少一种血液衍生物质，以及透明质酸(HA)和/或至少一种HA衍生化合物。所述化合物表现出特别有利于前述应用的特性，因为它组合了血液衍生物质本身的特性和HA的特性。另外，两种组分的结合达成了新的效果。
最后，本发明的另一目的是提供制备前述化合物的方法。
发明详述
本发明的目的之一是提供治疗受疼痛或疾病影响的关节的方法，该方法包括在关节中渗入含有至少一种血液衍生物质的化合物。根据这一创新方法，可治疗范围从轻微疼痛到如软骨病或骨关节炎等疾病的病况。
众所周知，骨关节炎是人群中发病率和普及率(prevalence)较高的关节疾病。50岁以上人群的10％患此病。该病没有治愈方法，严重影响生活质量，是退行性的且随时间恶化。在损失工作时间和增加健康成本两方面，该病的社会和经济影响都非常显著。当前采用的是姑息治疗，意图治疗症状(主要是疼痛)。为此目的，施用镇痛药和抗炎药。然而，这些治疗方法既不停止也不改变病程，疾病发展直至最后关节严重退化。这样的极端病例的应对方法是通过大手术进行关节置换。可选地，还已知涉及如IGF-I或bFGF(US6645945、US2004017695)等生长因子的个体应用的治疗。然而，所述治疗尚未应用到临床环境，其原因是存在一些同时存在的问题：在实验室实施其合成和纯化；体内证明其生物安全性和效率；以及符合关于合成药的法定健康要求(health requirement)需要冗长且昂贵的过程。在证明其效率方面，患者的异质性和关节疾病的复杂性是这样的，从而对于改变涉及多个过程的复杂病理过程而言，施用单一的干涉单一机制的因子是不足的。
通过根据本发明的治疗，可期望达成新的非常显著的疗效，所述方法使用具有生物特性(能够释放作用于关节软骨的修复分子)的物质。这些疗效包括恢复关节生理条件的某些能力。
根据本发明，血液衍生物质可在任何时间渗入，用于缓解关节疾病或严重程度不同的损伤，甚至其它状况。例如，若发生渗出、炎症和关节疼痛，可从关节提取病理的滑液，随后在关节中渗入血液衍生物质。于是，病理性滑液被替换为可提供较为健康生物关节内环境的物质。血液衍生物质作用于滑膜的细胞，又称滑膜细胞(synoviocytes，负责产生浸润关节的滑液)，从而刺激产生透明质酸和其他分子，起抗炎和减少疼痛的作用。在关节上进行关节镜检查手术以后，也可以渗入血液衍生物质，用于提高软骨细胞的代谢活性，抑制使关节退化(degrade)的酶，并且刺激产生透明质酸。血液衍生物质恢复了分子模式和生物关节环境，这一点值得特别指出，因为关节镜检查手术中的冲洗使关节丧失了它的生物因子。
本发明的另一目的是提供治疗皮肤的方法，该方法包括外用或通过皮肤、皮下或肌内注射渗入含有至少一种血液衍生物质的化合物。
血液衍生物质可以是自体(从应用最终化合物来治疗的患者身上取得)或同源的(并非取自患者，但取自其同一物种的样本)。血液衍生物质为自体的之优点在于，可以在需使用时制备(这意味着不需要储存系统)，从而降低治疗成本。此外，其是完全生物相容，也就是说，其不会引发任何免疫反应。与之相反，在下述患者的治疗中使用同源物质可能是令人感兴趣的，所述患者患有可能影响其血液内(一般(generic))以及在任何血液衍生的制品中的GF浓度的复杂系统疾病，因此其无法从此类治疗优点中获益。这些病例中，可使用已证明具有修复特性的健康人血液所得物质来解决问题。
血液衍生化合物一般优选血浆，何种血浆类型和以何种方式产生需能产生用于特殊应用或临床病例的合适组分。也就是说，会使用拥有特殊含量血小板、白细胞和其他组分的血浆，其组分取决于血浆的取得方法。使用血浆的优点是修复分子(生长因子等)按顺序释放，释放速度由组织和治疗区域的自然需求决定。换句话说，再生物质的释放以受控的方式发生(与本发明的其他实施方案相反，将在后续阶段可见)。所以，再生过程较慢但更完备。
血液衍生化合物优选富含血小板的血浆(PRP)。血小板是在修复组织中是基础，因为它们包含不同结构或带有生物活性物质的修复分子，所述生物活性物质在修复过程中起关键作用。这些修复分子中，可以找到前面提到的“生长因子”(PDGF、TGF-β、IGF-I、HGF、VEGF、EGF、bFGF等)。生长因子能够触发或不触发有丝分裂，改变自体生殖，改变细胞外基质的合成和改变组织重塑。
在特别有利的实施方案里，在所有已知富含血小板的血浆(PRP)中，本发明使用富含生长因子的血浆(PRGF)，因为这类PRP化合物表现出一系列超越其他PRP化合物的优点，所述其他PRP化合物已在本文件的介绍中详细描述。这一特别的基于PRGF的实施方案也表现出关于关节应用的其他优点。首先，这一实施方案含有阻断或中和已知为金属蛋白酶(MMPs)的酶的破坏活性的分子，所述酶负责破坏关节软骨。例如，PRGF含有TIMP和α-巨球蛋白，因此其应用阻止软骨破坏。其次，PRGF含有如IGF-I和TGF-β1的因子，对软骨有合成代谢作用(也就是说，它们刺激基质合成)。因此，用PRGF进行治疗，诱导新的细胞外基质合成。
富含生长因子的血浆(PRGF)可根据专利US6569204中公开的方法或其他适当方法进行制备。
可选或可作补充地，本发明中使用的血液衍生物质可由来源于血浆凝结的上清液组成或者包含所述上清液。这种情况下，与使用血浆的实施方案不同，修复分子(生长因子等)已经释放并准备作用，因此上清液对组织或治疗区域的效果更快。同时，上清液是流体，所以更为分散，一旦应用其则不易被限制在治疗区域内，而这正与使用血浆的实施方案相反。
特别有利的是，血液上清液是获得自富含血小板的血浆(PRP)凝结的上清液。这一上清液表现出与前述PRP化合物特性相关的优点。
上清液优选获得自富含生长因子的血浆(PRGF)的凝结。在此最后一例，上清液可由例如专利ES2221770中所公开的方法取得。这一上清液表现出与前述PRGF化合物特性相关的优点。
本发明也涉及任意类型的血浆和上清液的组合。因为血浆有相对黏质的稠度，上清液有液体稠度，两者合并(amount)可得到具有特殊稠度的化合物，该稠度为使用该化合物的应用所需。
本发明的另一目的化合物，其含有至少一种血液衍生物质(自体或同源)，以及透明质酸(HA)和/或至少一种HA衍生化合物。透明质酸(HA)应用于矫形外科学、创伤学、美容医学、耳鼻咽喉学、眼科学和其他医学领域的物质。HA最重要的特征是其吸湿性，即其对水的吸引力，所以HA分子能将水分子固定在组织内。所述吸湿特征是造成细胞间物质的体积和所有组织的水合作用的原因。在其降解过程中，HA在体积上没有经历任何改变(它是等容的)。由于具有这些性质，使用HA用于基础的机械目的，因为其提供了填充、控制湿度和增加组织空间。HA也可以用于在手术中保护精细区域，和替换或补充生物流体以及提供润滑(如文件US20050182022或US6645945所述)。然而，HA没有已知的生物活性。也就是说，它不会与所应用到的组织生物学相互作用。因此，根据本发明，将透明质酸(HA)的机械、结构和润滑特性与血液衍生物质的生物学特性相结合将特别有利。关于其取得，HA可从某些动物或人组织(其在皮肤和滑液中特别丰富)中纯化得到，或可从实验室中的细菌发酵和后续纯化过程中得到。关于其化学性质，HA是“通用”多糖，因为在所有动物物种中其是相同的并且占据所有组织的细胞间隙；它是由N-乙酰基葡糖胺和葡糖醛酸重复单元形成的聚合物。
如上所述，根据本发明可使用纯HA或HA衍生化合物。HA衍生化合物可根据一系列因素表现出许多变异。一个因素是透明质酸(HA)的分子量。另一个因素是透明质酸(HA)的来源，其可以是动物(鸡冠、鱼翅等)或其他生物来源(脐带、眼睛等)，或可以是细菌发酵、重组技术等。一个额外因素是透明质酸是否通过产生交联来被化学或化学-物理修饰。还有一个因素是HA衍生化合物的范围，其可含有：盐类(钠、钾、钙、镁、铵等)、酯类、半酯类(hemiesters)、部分酯类(藻酸盐衍生物、重金属盐)、硫酸盐化衍生物(sulfated derivatives)或N-硫酸盐、酰胺衍生物，或者具有任意残基或OH-、O-或其他取代基团。最后，另一个因素是HA的几何形状，其可为粒状、球状、粉状、纤维的、海绵状等等。
根据本发明的化合物可以以特别有利的形式应用于治疗关节疾病或关节疼痛，以及治疗皮肤，原因如下：
——自然地，由于各组分的特性产生用途：血液衍生物质的天然生物和再生性质，其如上述所解释的；HA本身的性质(弹性、黏性、对润滑的贡献、震动吸收)。此外，将HA与血液衍生物质结合的事实有额外的有利效应。例如，与用血液衍生物质自身相比，获得了更加稳定的化合物(降解更少)。
——关节中HA的临时存在时间更长，因为由于血液衍生物作用通过组织细胞产生的内源HA被添加到初始外源HA(由化合物提供)，所述初始外源HA倾向于由于其特征而相对快速的消失。也就是说，建立了某种反馈环：HA激励血液衍生物的作用，后者则确保前者不消失。
——实现了对生长因子释放和作用的更好的空间控制，即实现将生长因子更好地限制在治疗区域中(与应用不含HA的血液衍生物质相比)。这是因为HA的等容和吸湿性，藉此可将血液衍生物质中水溶性的修复分子保持在所述区域。这样，HA使得能够将血液衍生物质的生物活性足够长地限制在需作用的“靶”组织所在区域。与应用不含HA的血液衍生物质相比，这一效应既有优势，又属独创。例如，应用不含HA的PRGF情况下，PRGF所含的纤维蛋白网络维持被限制于非常短的时间的修复分子：纤维蛋白收缩并释放出含有修复分子的上清液，有情况可能是所述上清液扩展、传播或渗漏向其他区域。这样的结果中，将失去对靶区域的控制，修复分子最终会施加其作用在不需要它们的其他区域。逻辑上，不含HA的PRGF的修复分子的扩散将发生至较小或较大的程度，这取决于治疗区域的性质、PRGF的稠度和其他因素。
——实现了生长因子释放和作用的更好的时间控制(与应用不含HA的血液衍生物质相比)，即，修复分子在治疗区域缓慢释放。结果，改变了修复分子的生物可利用率。所述修复分子保留在关节内的时间变长，组织暴露于治疗的时间被最大化。
与单独应用如PRGF的血液衍生物质相比，根据本发明的化合物在关节疾病治疗中提供了额外的优点。首先，HA和/或HA衍生化合物提供了对受损关节非常重要的润滑作用。另外，创新化合物满足了理想的软骨保护剂的要求，恢复了关节的稳态。此外，通过含有HA，化合物与软骨接触的时间增加，其结果是金属蛋白酶被穿透和中和的可能性也更大。同样地，如前述说明，PRGF表现出来的一系列特征，使它的关节内应用令人感兴趣，其目的是为了避免软骨的破坏。然而，应用到软骨上的PRGF化合物并不满足理想的软骨保护剂的要求，所述软骨保护剂恢复关节的稳态。PRGF在含有生长因子的上清液中快速分离，所述速度比分子渗透关节软骨硬基质的速度要快。所以，通过HA达到增加接触时间是令人感兴趣的。
在美容医学和其他领域，根据本发明的化合物应用在皮肤上(通过渗入或外用)时也提供了特殊的优点。所述优点基于下述事实，即化合物同时执行多种功能。首先，其作用为填充皱纹的材料(通过HA)。其次，化合物调节水合作用，作用为润滑剂(取决于化合物所含的流体的程度)。第三，血液衍生物质通过皮肤成纤维细胞刺激HA和胶原的局部合成，从而导致随时间的更稳定的复壮效应(rejuvenating effect)。第四，该化合物是生物相容的并且是非免疫原的(因为它是血液衍生的)。第五，该化合物是可生物降解的。最后，该化合物的粘度可根据其精确组成而不同，因此，被改变以适应各应用中适合的注射针的不同直径。例如，在美容医学中使用已知为美塑疗法(mesotherapy)的应用需要许多穿刺术，所述穿刺术的性质必需是非侵入性的(aggressive)。因此，化合物的粘度必须使它能穿过非常细的针(30G)。这种情况下，粘度必须范围主要在2000ml/g到20000ml/g之间。
还如本发明主张，含有HA和血液衍生物质的化合物在皮肤上的应用，可以提供比单应用血液衍生物质更好的结果。例如，假设治疗用于面部衰老。如果通过美塑疗法渗入重复剂量的PRGF，PRGF将在非常短的时段(几/数天)内作用为填充，但相应地，它会起始如HA和胶原合成等细胞过程，这导致提供了皮肤长期光滑、稳定和水合作用的更加稳定的变化。换句话说，PRGF将作用为soufflé，其体积在短时间内消失，结果是患者的改善外观并不会维持很久。与之相反的是，PRGF+HA的混合物会提供HA提供的填充效应，同时由于PRGF的生物活性，所述混合物将触发细胞活性，引起更加稳定的变化。
创新化合物中所用血液衍生物质可为血浆，这一血浆优选富含血小板的血浆(PRP)，并且在这一血浆类型中，优选富含生长因子的血浆(PRGF)。每一种血浆的优越特性已经得到解释。血液衍生物质也可能含有血浆上清液，特别是富含血小板的血浆(PRP)上清液，优选富含生长因子的血浆(PRGF)上清液。将透明质酸(HA)化合物溶解于上清液，可得到下述化合物，该化合物除了具有生物特性(因为上清液来自具有生物特性的血浆)以外，还具有液体或准液体(quasi-liquid)稠度(因为上清液是液状化合物)。
根据本发明的化合物的最终稠度，可取决于它所含有的血液衍生物质与HA和/或HA衍生化合物的比例，可以是液体(这种情况下质量上(qualitatively)使用了大量液状化合物，例如盐溶液和/或上清液中的HA)，可以是凝胶(即中度粘稠，通过减少液体组分量)，可以是膜(即更粘稠，能形成膜或薄膜(membrane or film))，依次递进直至固体。所选的最后稠度取决于化合物的应用。例如，在化合物用于治疗关节疾病的情况下，其可以表现出液体-粘稠的稠度，使得其被注射，同时在进入关节后立即凝结。可选地，在皮肤治疗中使用该化合物的情况下，若应用是外部的，优选液体或凝胶的稠度。
创新化合物的一个实例是使用含有下列组分的上清液制备的：PDGF(27.96ng/ml(SD：12.13))、TGF-b1(55.27ng/ml(SD：16.23))、IGF-I(88.62ng/ml(SD：38.36))、EGF(456pg/ml(SD：210))、VEGF(421pg/ml(SD：399))、TIMP-1(400ng/ml(SD：230))、HGF(606pg/ml(SD：269))；该上清液与HA形成胶体。所述胶体与某些量的富含生长因子的血浆(PRGF)混合，其比例和体积称为“S/PRGF”。该化合物可以用下表所示的多种方式进行配置，下表中描述了提供了多种作用机制，指向不同的细胞靶的、新的多分子化合物的组成：
| 分散相：上清液 | 分散相：HA％(重量/体积) | PRGF％(体积/体积) | 新化合物(＊) |
| PDGF；TGF-b1；IGF-I；EGF；VEGF；TIMP-1；HGF | 0.5％-50％ | 0.1％-99％ | 黏性液体凝胶固体 |
＊根据HA和PRGF的量的新化合物的稠度。
本发明的另一目的是提供所描述化合物的制备方法。所述制备方法含有以下步骤：
-以自体或同源的至少一种血液衍生物质制备或起始。
-将所述血液衍生物质与HA和/或至少一种HA衍生化合物混合起来，通常以注射器、移液管或其他器具将血液衍生物质加入HA和/或至少一种HA衍生化合物中，在层流条件或其他保证制备无菌的类似条件中。
-任选地，通过氯化钙激活所述混合物。
血液衍生物质优选血浆，特别有利的是富含血小板的血浆(PRP)，更特别的，富含生长因子的血浆(PRGF)。血液衍生物质也可以是血浆上清液，优选富含血小板的血浆(PRP)上清液，更特别的是富含生长因子的血浆(PRGF)上清液。为了制备以上任一上清液，可使用本文件说明书所说明的任一类型常规方法，或其他方法。
在血液衍生物质是非活化物质的情况下(例如血浆、PRP或PRGF)，可加入氯化钙激活该物质，换句话说开始释放修复分子。然而，如果血液衍生物质是已经活化的物质(如前述任一上清液)，添加氯化钙就不重要。
在化合物制备方法的实施方案中，HA和/或HA衍生化合物是冻干的。实施血液衍生物质与HA和/或至少一种HA衍生化合物的混合，这是通过将血液衍生物质加入含有冻干的HA和/或至少一种HA衍生化合物的管中，并将所述管加热到25-42℃之间，从而将HA和/或至少一种HA衍生化合物溶于血液衍生物质中。
在化合物制备方法的另一个实施方案中，HA和/或至少一种HA衍生化合物最初在溶液中可得。实施血液衍生物质与HA和/或至少一种HA衍生化合物的混合，这是通过将HA和/或至少一种HA衍生化合物在25-42℃之间溶于无菌盐溶液，随后将该溶液与PRP轻柔混合。
优选以6-120mM之间的浓度应用氯化钙。该范围确保血小板活化，纤维蛋白和凝结。
所描述的方法可能含有额外步骤：在通过氯化钙激活混合物后等待一段时间，以允许化合物凝结。如果需要具有较低液体稠度的化合物时这是可取的。
Claims (39)
1.治疗受关节病或关节疼痛影响的关节的方法，该方法包括在关节中渗入含有至少一种血液衍生物质的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中在从所述关节提取滑液后，在关节中渗入血液衍生物质。
3.根据权利要求1的方法，其中在关节中渗入血液衍生物质是在所述关节进行关节镜检查手术以后。
4.根据权利要求1的方法，其中血液衍生物质是自体的。
5.根据权利要求1的方法，其中血液衍生物质是同源的。
6.根据权利要求1的方法，其中血液衍生物质是血浆。
7.根据权利要求6的方法，其中血液衍生物质是富含血小板的血浆(PRP)。
8.根据权利要求7的方法，其中血液衍生物质是富含生长因子的血浆(PRGF)。
9.根据权利要求1的方法，其中血液衍生物质是血浆上清液。
10.根据权利要求9的方法，其中血液衍生物质是富含血小板的血浆(PRP)上清液。
11.根据权利要求10的方法，其中血液衍生物质是富含生长因子的血浆(PRGF)上清液。
12.根据权利要求1的方法，其中化合物也含有透明质酸(HA)和/或HA衍生化合物。
13.治疗皮肤的方法，其包括外用或通过皮肤、皮下或肌内注射来渗入含有至少一种血液衍生物质的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中血液衍生物质是自体的。
15.根据权利要求13的方法，其中血液衍生物质是同源的。
16.根据权利要求13的方法，其中血液衍生物质是血浆。
17.根据权利要求16的方法，其中血液衍生物质是富含血小板的血浆(PRP)。
18.根据权利要求17的方法，其中血液衍生物质是富含生长因子的血浆(PRGF)。
19.根据权利要求13的方法，其中血液衍生物质是血浆上清液。
20.根据权利要求19的方法，其中血液衍生物质是富含血小板的血浆(PRP)上清液。
21.根据权利要求20的方法，其中血液衍生物质是富含生长因子的血浆(PRGF)上清液。
22.根据权利要求13的方法，其中化合物进一步含透明质酸(HA)和/或至少一种HA衍生化合物。
23.用于组织再生的化合物，其特征在于它含有：
-至少一种血液衍生物质，
-透明质酸(HA)和/或至少一种HA衍生化合物。
24.根据权利要求23的化合物，其中血液衍生物质是自体的。
25.根据权利要求23的化合物，其中血液衍生物质是同源的。
26.根据权利要求23的化合物，其中血液衍生物质是血浆。
27.根据权利要求26的化合物，其中血液衍生物质是富含血小板的血浆(PRP)。
28.根据权利要求27的化合物，其中血液衍生物质是富含生长因子的血浆(PRGF)。
29.根据权利要求23的化合物，其中血液衍生物质是血浆上清液。
30.根据权利要求29的化合物，其中血液衍生物质是富含血小板的血浆(PRP)上清液。
31.根据权利要求30的化合物，其中血液衍生物质是富含生长因子的血浆(PRGF)上清液。
32.用于组织再生的化合物的制备方法，其特征在于它含有以下步骤：
-提供至少一种血液衍生物质，
-将所述血液衍生物质与透明质酸(HA)和/或至少一种HA衍生化合物混合。
33.根据权利要求32的方法，其中血液衍生物质是自体的。
34.根据权利要求32的方法，其中血液衍生物质是同源的。
35.根据权利要求32的方法，其中HA和/或HA衍生化合物是冻干的，并且实施血液衍生物质与HA和/或至少一种HA衍生化合物的混合，这是通过将血液衍生物质加入含有冻干的HA和/或至少一种HA衍生化合物的管中，并将所述管加热到25-42℃之间，从而将HA和/或至少一种HA衍生化合物溶于血液衍生物质中。
36.根据权利要求32的方法，其中HA和/或至少一种HA衍生化合物在溶液中，并且实施血液衍生物质与HA和/或至少一种HA衍生化合物的混合，这是通过将HA和/或至少一种HA衍生化合物在25-42℃之间溶于无菌盐溶液，随后将该溶液与PRP轻柔混合。
37.根据权利要求32的方法，其中应用浓度在6到120mM之间的氯化钙。
38.根据权利要求32的方法，其中其包括籍由氯化钙激活所述混合物的额外步骤。
39.根据权利要求38的方法，其中其包括籍由氯化钙激活所述混合物后，等待化合物凝结的额外步骤。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100922 |