CN101836915A - 热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊。该磁性相变微胶囊由相变材料(1)、磁性颗粒(2)和脂质体外壳(3)组成的平均直径为1nm～1mm的球形微胶囊。相变材料(1)根据热疗、冷疗、冷冻手术或冷热交替疗法等不同热物理治疗过程选择相变热很高相变温度在-100～0℃或38～100℃之间的固液或/和液固的相变材料，磁性颗粒(2)为磁性微/纳米颗粒或趋磁菌，脂质体作为胶囊载体降低材料毒性和保护被包封材料。本发明提供了一种概念新颖的安全有效的热保护材料，可在外加磁场的作用下使磁性相变微胶囊随血液循环聚集到靶器官，利用相变材料的相变潜热和低导热率可对正常组织进行热防护，在热物理治疗中有广泛的应用，方法简单易行且可靠。

Description

热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊

技术领域

本发明涉及一种在热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊，尤其是由磁性颗粒、相变材料和脂质体外壳组成的磁性相变微胶囊。

背景技术

典型的热物理治疗包括肿瘤热疗、冷疗、冷冻手术和冷热交替疗法等，其中肿瘤热疗是指用加热方法使人体癌变处的局部温度升高，从而消除癌细胞的一种治疗方法，自1886年医学报道的一例经病理学证实的软组织肉瘤在经过丹毒感染并发高热后得以治愈至今，已有百余年的历史。现代肿瘤热疗生物学的发展已为相应的临床实践奠定了基本的生物学基础，当前影响肿瘤热疗取得高疗效的诸因素中，最为关键的当属肿瘤热疗的加热技术。临床加温技术目前常用的是电磁加温方法，按频率划分可为微波、射频和超声。频率越高，在组织中的穿透深度越浅，在临床工作中根据肿瘤的深浅和部位可选择不同的加温技术。高频微波加热穿透力差，低频微波加热聚焦性能差，超声加热在这两方面都有所改善，但骨头对超声的吸收比较强，气体(如肺部)则对其反射比较显著，这些都限制了超声的应用范围。目前的方法普遍存在创伤性大、易损伤正常组织等缺点，特别是对深层部位肿瘤热疗，由于人体组织的不均匀性，以及人体外型轮廓的影响，电磁波能量很难集中到人体深层部位，热分布不均匀，疗效差。有报道表明使用国产ET-SPACE-I全身热疗仪器II度烫伤的发生率可达到10.6％(吕永钢，生物系统多尺度热学响应问题的研究和应用，中国科学院理化技术研究所博士论文，2005)。要进一步推广热疗并取得可靠疗效，就必须不断对加热技术与装置进行改进，以便精确地把100％的癌瘤组织加热到有效治疗温度范围(41℃-45℃)，并维持一定时间，从而确保癌细胞受到毁灭性的杀伤，与此同时，又要避免靶区外正常组织的过热损伤。同理，实施低温外科手术的一个关键和难点也是需要知道降温过程中组织冻结界面的实时位置及该界面上的降温或升温速率，以便及时调整冷刀方位及其冷量大小，从而达到冻伤病灶而保护健康组织的目的(王洪武，现代肿瘤靶向治疗技术，北京：中国医药科技出版社，2005)。

目前在热疗、冷疗、低温手术和冷热交替疗法等热物理治疗中保护健康组织主要依靠两种方法：一方面在表面安放冷水袋或热水袋保护正常组织(刘静，一种用于肿瘤热疗的温度监测和功率选择方法，自然科学进展，2000，10(10)：953-957)；另一方面利用光动力疗法、药物靶向和磁性微/纳颗粒等方法进行靶向治疗减缓对正常组织的损伤。这些方法虽然能够起到一定的保护正常组织的作用，但还远不能达到理想的结果。组织导热率较差，表面热保护深度很有限，治疗深部肿瘤疾病时对正常组织的热保护很有限。采用靶向治疗可以提高肿瘤组织的效果，但是由于导热作用还是不可避免损伤靶区周围正常组织。

由于相变材料能够在一种狭窄明确的温度范围，即通常所说的相变范围内改变其相态(从固态到液态或从液态到固态)，以潜热的形式吸收/释放、贮存大量的热量，并且在发生相变的同时，材料的温度保持不变。当相变材料密封于直径1毫米以下的微胶囊中，就得到了相变微胶囊材料。同时，微胶囊具有较低的导热率，且明显低于生物组织，这些特性决定了其可应用在热疗、冷疗、冷冻手术或冷热交替疗法等热物理治疗中。在微胶囊内密封的相变材料可以使正常组织对靶区温度的变化产生交互感应或响应，相变发生完后仍具有较低热导率可进一步减缓治疗靶区和周围正常组织的热交换，因此可减缓正常组织内温度的变化和热应力的变化，有助于避免正常组织受到严重的热损伤。与此同时，热疗时相变能吸收外界热量，使正常组织温度不再升高或升高较小，当热疗结束正常组织温度降低时，相变材料可以恢复原来的相结构，冷冻手术也一样，因此可以多次重复使用。相变微胶囊的磁性颗粒可方便通过外加电磁场将磁性相变微胶囊靶向定为在肿瘤区域周围的正常组织内。由此可以推断通过在正常组织内加入磁性相变微胶囊可减小热物理治疗对正常组织的热损伤。

热物理治疗中对正常组织的热损伤一直阻碍该技术在临床上的广泛应用，迫切需要一种能简便可靠降低正常组织热损伤的材料。本发明提供一种在热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊，其核心原理是在正常组织内添加低导热率磁性相变微胶囊，通过相变材料的相变潜热和低导热率减缓正常组织内的温度变化。以脂质体作为胶囊载体，能降低材料毒性，保护被包封材料。通过磁性颗粒在外加电磁场的作用下使磁性相变微胶囊随血液循环聚集到靶器官。为简洁起见，本发明主要以固液相变材料为例加以阐述，其他相变材料可以采用相同的原理。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种热物理治疗中对正常组织进行热防护的材料，不仅可以通过相变材料的相变潜热对正常组织进行热保护，而且可以通过磁性颗粒在外加电磁场的作用下使其随血液循环聚集到靶器官，克服现有热防护作用区域和效果有限的缺点和不足。

为解决上述技术问题，本发明的相变微胶囊由相变材料、磁性颗粒和脂质体外壳组成平均直径微1nm～1mm的球形微胶囊。通过磁性相变微胶囊中磁性颗粒在外加磁场的作用下使磁性相变微胶囊随血液循环聚集到靶器官(即正常组织)，通过相变材料的相变潜热和低导热率减缓正常组织内的温度变化起到热防护作用。为降低材料毒性，以脂质体外壳作为微胶囊载体，保护被包封材料。

所述相变材料具有很高的相变热，可以选择固液或/和液固的水合无机盐、高级脂肪醇、高级脂肪酸、烃类物质、聚醚、脂肪族聚脂和聚脂醚等，单位重量(克)的相变热在1到10000焦耳之间，优选水合无机盐和高级脂肪醇等相变热较高的材料。在正常组织内添加磁性相变微胶囊，可通过相变材料的相变潜热和低导热率减缓正常组织内的温度变化起到热防护作用。所述相变材料在热疗过程中可选择相变温度在38～100℃的固液相转变的材料，在冷冻治疗中可选择相变温度在-100～0℃的液固相转变的材料，热疗和冷疗单一热物理过程中相变材料可为单一的相变材料，也可为两种或两种以上不同相变温度相变材料的组合体。在进行冷热交替肿瘤治疗中可同时选择上述两种或两种以上相变材料组合，也还可选择同时施加两种或两种以上只含有单一相变温度的磁性相变微胶囊，分别在热疗和冷冻治疗过程中对正常组织进行热保护。

所述磁性颗粒为磁性微/纳米颗粒或趋磁菌，可为一种单一的磁性微/纳米颗粒或趋磁菌，也可为两种或两种以上磁性微/纳米颗粒或/和趋磁菌的组合体；所述磁性微/纳米颗粒为金属磁性材料或铁氧体微/纳米颗粒；所述金属磁性材料微/纳米颗粒为软铁、硅钢、镍铁合金、碳钢、钨钢或铝镍钴合金等微/纳米颗粒；所述铁氧体微/纳米颗粒为锰锌铁氧体、镍锌铁氧体、钡铁氧体或锯铁氧体等微/纳米颗粒。当然所采用的金属磁性材料或铁氧体微/纳米颗粒不可限于这里描述的材料，只要满足在外加磁场作用下能定向移动即可。

所述的脂质体外壳可通过掺入聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)提高脂质体在体内的稳定性。

根据所选磁性颗粒的性质不同可以选择不同的方法制备磁性相变微胶囊。所述相变材料和磁性颗粒通过薄膜法、逆向蒸发法或超声法等方法被包埋在脂质体外壳内。所述相变材料也可先通过薄膜法、逆向蒸发法和超声法等方法被包埋在脂质体外壳内，再与磁性颗粒连接。

综上所述，本发明的磁性相变微胶囊在热物理治疗中可利用潜热的形式吸收/释放热量，发生相变的同时保持温度不变以对正常组织进行热防护，同时在外电磁场作用下通过磁性颗粒达到靶向定位。脂质体外壳增强了微胶囊的生物相容性，降低材料毒性。与现有冷/热水热防护技术相比，在靶向定位和热防护强度上都有了明显的提高，这也是本发明提出的关键之一。本发明提供的磁性相变微胶囊可根据热疗、冷疗、冷冻手术和冷热交替疗法的不同过程选择不同的相变材料，所实现的治疗方法简单可行，有望在更多热防护场合发挥重要作用。

附图说明

图1是本发明提供的热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊的结构示意图；

图2是本发明提供的热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊的作用原理图；

图3是本发明提供的热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊的另一实施例的结构示意图；

图4是本发明提供的热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊的第三实施例的结构示意图；

图5是本发明提供的热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊的第四实施例的结构示意图。

其中：1、相变材料；2、磁性颗粒；3、脂质体外壳；4、磁性相变微胶囊；5、肿瘤靶区；6、正常组织；7、第二种相变材料。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

图1是本发明提供的热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊的结构示意图，其作用原理图如图2所示。图3、4和5是本发明另三个实施例的结构示意图。由图可知，本发明的热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊，包括相变材料1，磁性颗粒2和脂质体外壳3，为平均直径为1nm～1mm的球形微胶囊。所述相变材料1具有很高的相变热，可以选择固液或/和液固的水合无机盐、高级脂肪醇、高级脂肪酸、烃类物质、聚醚、脂肪族聚脂和聚脂醚等，单位重量(克)的相变热在1到10000焦耳之间，优选水合无机盐和高级脂肪醇等相变热较高的材料。所述磁性颗粒2为磁性微/纳米颗粒或趋磁菌；所述磁性微/纳米颗粒为金属磁性材料或铁氧体微/纳米颗粒；所述金属磁性材料微/纳米颗粒为软铁、硅钢、镍铁合金、碳钢、钨钢或铝镍钴合金等微/纳米颗粒；所述铁氧体微/纳米颗粒为锰锌铁氧体、镍锌铁氧体、钡铁氧体或锯铁氧体等微/纳米颗粒。所述脂质体外壳3的材料为脂质体，已经被广泛的应用于人体，与生物组织的相容性已经得到了临床的证实，并可通过掺入聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)提高脂质体在体内的稳定性。

实施例1

由图1和2可知，本实施例中，相变材料1在热疗过程中选择相变温度在38～100℃的固液相转变的材料，在肿瘤冷冻治疗中选择相变温度在-100～0℃的液固相转变的材料。磁性颗粒2选择磁性微/纳米颗粒或趋磁菌，所述磁性相变微胶囊4是通过薄膜法、逆向蒸发法和超声法等方法将相变材料1和磁性颗粒2包埋在脂质体外壳3内。在热疗、冷疗或冷冻手术等单一热物理治疗前，采取静脉、动脉导管、皮下注射和直接注射等途径注射磁性相变微胶囊4，在外加电磁场作用下使磁性相变微胶囊4聚集于肿瘤靶区5周围的正常组织6内。当正常组织6温度达到相变材料1相变温度时，相变材料1发生相变保持恒定温度，对正常组织进行热防护。在相变材料1完全相变后，由于磁性相变微胶囊4自身的低热导率，进一步延缓肿瘤靶区5和正常组织6间的热量交换，以保护正常组织6温度过高或过低。

实施例2

由图3可知，本发明的相变材料1除根据热疗、冷疗或冷冻手术等热物理过程采用以上所述一种单一相变材料外，还可选用两种或两种以上相变温度的相变材料组合。例如选择相变温度为42℃和60℃的两种相变材料组合成相变材料1对热疗过程中正常组织6进行热防护，在冷冻手术中也可以采用类似组合相变材料1。在冷热疗交替的过程中可选择两种或两种以上相变温度分别在38～100℃的固液相转变的材料和在-100～0℃的液固相转变的材料组合，分别对热疗和冷疗过程中正常组织6进行热防护。而磁性相变微胶囊4的包埋方式与实施例1相同。

实施例3

由图4可知，本发明的磁性相变微胶囊4也可是先通过薄膜法、逆向蒸发法和超声法等方法将相变材料1包埋在脂质体外壳3内，再与磁性颗粒2连接，其中相变材料1为一种单一相变材料。例如磁性颗粒2选择趋磁菌，通过趋磁菌上的特殊蛋白与包埋相变材料1的脂质体外壳3通过化学交联耦合。

实施例4

由图5可知，本发明的磁性相变微胶囊4是先经过薄膜法、逆向蒸发法和超声法等方法将相变材料1包埋在脂质体外壳3内，再与磁性颗粒2连接时，其中相变材料1也可为两种或两种以上相变温度的相变材料组合。

本发明提供的磁性相变微胶囊4可以在肿瘤热疗、冷疗、冷冻手术和冷热交替疗法等其他利用热物理进行了治疗的过程中得到应用。目前，主要是通过表面冷却或者加热以及各种靶向治疗来减缓热物理作用对正常组织的热损伤。本发明提供一种磁性相变微胶囊，可通过外加电磁场进行靶向定位，在相变过程中吸收/释放大量的相变潜热以及相变发生完后仍具有较低热导率的特点，以对正常组织进行热防护的方法，它提供了一种概念新颖的安全有效的保护材料。本发明具有很多优点，首先，磁性相变微胶囊本身具有很高的相变热能够直接吸收热疗或冷冻手术中传导到正常组织的热量；另一方面相变材料1完全相变完后，由于磁性相变微胶囊自身的热导率较低，也可进一步延缓肿瘤靶区5和正常组织6的热交换；第三，由于磁性颗粒的存在可实现靶向定位；第四，以脂质体外壳作为微胶囊载体，可降低材料毒性，保护被包封；第五，磁性相变微胶囊生物相容性好，可反复使用，非常适合肿瘤热疗和冷冻手术需要多个循环治疗的特点。正是由于这些综合因素，使得本发明提供的方法简单易行，可靠，相比以往的防护方法有很大的优势。

Claims (6)

1.一种热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊，其特征在于，它由相变材料(1)、磁性颗粒(2)和脂质体外壳(3)组成；

所述相变材料(1)为固液或/和液固的水合无机盐、高级脂肪醇、高级脂肪酸、烃类物质、聚醚、脂肪族聚脂或聚脂醚，每克所述相变材料(1)的相变热在1到10000焦耳之间；所述相变材料(1)在热疗过程中为相变温度在38～100℃的固液相转变的材料，在冷冻治疗中为相变温度在-100～0℃的液固相转变的材料，在进行冷热交替治疗中为上述两种相变材料的组合；

所述磁性颗粒(2)为磁性微/纳米颗粒或趋磁菌；所述磁性微/纳米颗粒为金属磁性材料或铁氧体微/纳米颗粒。

2.根据权利要求1所述的一种热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊，其特征在于所述磁性相变微胶囊为平均直径为1nm～1mm的球形微胶囊。

3.根据权利要求1所述的一种热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊，其特征在于所述磁性颗粒(2)为一种单一的磁性微/纳米颗粒或趋磁菌，或两种或两种以上磁性微/纳米颗粒或/和趋磁菌的组合体。

4.根据权利要求1所述的一种热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊，其特征在于所述相变材料(1)和磁性颗粒(2)通过薄膜法、逆向蒸发法或超声法被包埋在脂质体外壳(3)内。

5.根据权利要求1所述的一种热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊，其特征在于所述相变材料(1)通过薄膜法、逆向蒸发法或超声法被包埋在脂质体外壳(3)内，再与磁性颗粒(2)连接。

6.根据权利要求1、4或5所述的一种热物理治疗中对正常组织进行热防护的磁性相变微胶囊，其特征在于所述相变材料(1)为一种单一相变材料，或两种或两种以上相变材料的组合体。

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