CN101830864A

CN101830864A - 6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑合成方法的改进

Info

Publication number: CN101830864A
Application number: CN200910068125A
Authority: CN
Inventors: 武明芬; 施培基; 周晓靓; 王浩; 王荣先
Original assignee: Institute of Radiation Medicine of CAMMS
Current assignee: Institute of Radiation Medicine of CAMMS
Priority date: 2009-03-13
Filing date: 2009-03-13
Publication date: 2010-09-15

Abstract

本发明公开了一种阿尔茨海默病PET显像剂¹¹C-6-OH-BTA前体6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑的合成方法的改进。主要是对关键步骤脱甲基和硝基还原的步骤进行改进，以氢碘酸为还原剂，一锅法得到了脱甲基和硝基还原的产物，避免了三溴化硼和二氯化锡的使用。反应简单易行，原料易得，总收率高于文献报道。

Description

6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑合成方法的改进

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，涉及阿尔茨海默病显像剂前体化合物的制备方法。更具体的说，是述及阿尔茨海默病显像剂前体6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑的制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)亦称老年性痴呆症，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及性格改变等症状。有关AD的发病机制，目前普遍认为是β-淀粉样蛋白(β-amylcidprotein，β-AP)病因学说。当人体患有AD时，大脑内部会出现过量的β-AP，而这些蛋白质会在患者大脑内部形成一种错误折叠的片状物，聚集在负责神经细胞间传导的突触表面，妨碍了神经元之间的正常通信，从而阻止了“记忆”的产生。老年斑的主要成分，由淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶剪切加工后生成，在AD发病中起核心作用。因此，如果能定量测定脑内淀粉样物质沉积物，将大大提高检测AD进展和评估治疗效果的能力。β-样淀粉斑块显像剂对于AD的早期诊断具有重要的临床意义。

¹¹C-6-OH-BTA常被用于PET显像中AD的定位诊断。6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑是显像剂的合成前体，同时也具有抗癌，杀菌的作用。

文献J.Med.Chem.2003，46(13)：2740-2754报道，¹¹C-6-OH-BTA标记前体合成路线：

发明内容

本发明的目的是对文献报道的合成工艺条件和制备方法进行改进，提供一种阿尔茨海默病显像剂前体物2-(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的新的制备方法，使之更加实用。

本发明的技术方案：

2-(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的合成路线：

产物2，产物3，产物4的工艺与文献报道的相同，本发明采用氢碘酸，红磷为还原剂，与产物4加热回流反应3小时后，合成目标产物5。

本发明的有益效果：本发明合成2-(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的路线，对文献报道的路线进行改进。采用一锅法将脱甲基和硝基还原一步完成得到目标化合物。简化了反应步骤，使用原料均为市售试剂，性质稳定，避免了文献中使用的三溴化硼和二氯化锡，三溴化硼为强腐蚀性液体，毒性大，性质也不稳定；二氯化锡还原后得到四价锡盐形成大量乳化液体，影响萃取分液，后处理很繁琐，本发明避免了这些步骤，步骤简单，后处理容易，本文得到的黄色固体，mp 264-267℃，其结构经过MS，HNMR得到确证。

附图说明：

附图1：6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑分子结构图。

附图2：N-(4’-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺¹H-NMR(DMSO)图。

附图3：N-(4’-甲氧基苯基)-4-硝基硫代苯甲酰胺¹H-NMR(DMSO)图。

附图4：6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑¹H-NMR(DMSO)图。

附图5：6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑质谱图。

具体实施方式

N-(4’-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(2)的合成

取化合物1(6.20克，0.05mmol)加入到75ml吡啶中，搅拌使完全溶解，分批加入对硝基苯甲酰氯(9.3克，0.05mmol)，待溶解完全，升温加热回流2小时后冷却，将反应液倒入150克的冰中，过滤，滤饼用水，5％的碳酸氢钠秩洗，再水洗至中性。干燥后得绿色粉末状固体，甲醇重结晶，干燥。得绿色固体10.0克(产率为73.5％)，mp 199-202℃；¹H-NMR(300MHz DMSO-d₆)δ：10.472(s，1H，-NH)，8.386(d，J＝8.5Hz，2H)，8.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，6.972(d，J＝8.4Hz，2H)，3.755(s，3H，-OCH₃)。

N-(4’-甲氧基苯基)-4-硝基硫代苯甲酰胺(3)的合成取产物2(27.2克，0.25mol)，溶解于200ml的氯苯中，分批加入Lawesson′s试剂(24.3克，0.081mol)。加热回流反应4小时，蒸出100ml氯苯，冷却，过滤，干燥，用乙醇/水重结晶，得橙黄色固体20.1克(产率70％)，mp173-175℃，¹H-NMR(300MHz DMSO-d₆)δ：12.018(s，1H，-NH)，8.316(d，J＝8.5Hz，2H)，8.007-7.978(d，J＝8.4Hz，2H)，7.787-7.757(d，J＝8.6Hz，2H)，7.034-76.983(d，J＝8.4Hz，2H)，3.792(s，3H，-OCH₃)。

2-(4’-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(4)的合成

取产物3(5.77克，0.02mol)，加入13ml水、4ml的乙醇和6.36克30％的氢氧化钠溶液，搅拌使之完全溶解，将此溶液滴加到铁氰化钾水溶液(26.3克的铁氰化钾溶于85ml水)中，滴加完毕，在80-90℃加热反应30min，冷却至室温，过滤反应液，滤饼水洗，干燥后得黄色固体(5.65克)，用正丁醇重结晶，得产物4(3.2克)，产率56％，mp 216-217℃，不需精制直接向下反应。

2-(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(5)的合成

取产物4(1.0克，3.5mmol)，加入到12ml的乙酸中，加入1.8克红磷和10ml的氢碘酸(过量)，加热回流反应3小时，冷却，过滤，滤液浓缩得到黄色固体，10ml水溶解后，碳酸氢钠调节pH8-9，用乙酸乙酯萃取(25ml×4)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂得0.80克的黄色固体，mp264-267℃；MS(EI)m/z：242.0；¹HNMR(300MHz，DMSO)δ：9.694(s，1H，-OH)，7.702-6.627(m，7H，ArH)，5.787(br，2H，-NH₂)。

Claims

1.本发明所说是一种阿尔茨海默病标记前体化合物2-(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑合成方法的改进，其特征是工艺路线为：

采用对甲氧基苯胺(化合物1)为原料合成化合物2，化合物2合成化合物3，化合物3合成化合物4，化合物4加入红磷和氢碘酸，加热回流反应2小时，合成2-(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(化合物5)。

2.如权利要求1所述的化合物5的合成为：取产物4(1.0克，3.5mmol)，加入到12ml的乙酸中，加入1.8克红磷和10ml的氢碘酸，加热回流反应3小时，冷却，过滤，滤液浓缩得到黄色固体，碳酸氢钠水溶液调节pH8-9，用乙酸乙酯反复萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂得0.80克的化合物5。

3.如权利要求2所述的化合物5合成的反应温度为25℃-150℃，优选130℃。

4.如权利要求2所述的化合物5合成的反应试剂为氢碘酸，氢溴酸，硫化氢等还原性酸，优选氢碘酸。

5.如权利要求2所述的氢碘酸的浓度为20％-68％。

6.如权利要求2所述的化合物5合成的溶剂可以为甲醇、乙醇等低级醇，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酸、乙酸酐等极性溶剂。