CN101815516A - 抗病毒组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及富含但不限于从油棕获得的酚类抗氧剂的组合物，具体而言，本发明涉及用于提升普通免疫力尤其是人体免疫缺陷病毒(HIV)和HCV相关感染的免疫力的组合物。因此，具有所述油棕化合物的所述组合物能够有效抑制多种病毒，进一步支持了油棕化合物作为一种广谱抗病毒药物。

Description

抗病毒组合物
技术领域
本发明涉及一种组合物，其富含但不限于从棕榈油榨油过程获得的油棕植物液的植物提取物中获得的酚类抗氧剂，更具体地说，本发明涉及一种用于提升普通免疫力，尤其是用于提升对艾滋病病毒(HIV)相关感染的免疫力的组合物。
背景技术
在过去的几十年里，科学研究提供的愈来愈多的证据表明，植物粗提物可以提供与多种严重疾患的药物有关的铅分子(lead molecule)。因此，基于以上考虑，为了进一步确定并提供对疾病的天然来源的解决方案，人们进行了后续研究。
植物中，酚类和类黄酮是最为丰富和普遍存在的次生植物代谢产物。一般情况下，它们常被植物用作抵御动物捕食等的防御机制。另外，最近的研究已开始审视和加强农业在生产对抗疾病的免疫力方面的作用。
在许多疾病之中，一种可以被认为是药物科学领域最严峻的挑战的疾病是AIDS，众所周知的是其由HIV病毒(人体免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒)所引起，HIV病毒与免疫系统的破坏有关。据证实，许多人由于此病而失去了他们的生命。目前，人们进行了大量研究来确定用于AIDS治疗的合适药物。自然地，包含有酚类和抗氧剂的植物衍生药物是一类最为广泛使用的药物，所以人们已考虑其在治疗AIDS中的可能性。
引发AIDS的HIV病毒属于病毒中的逆转录病毒范畴，逆转录病毒在自然界中广泛存在，并可按照生物学特性、形态学和基因组大小对其分类。逆转录病毒的特征在于病毒体中存在有逆转录酶，逆转录酶在独特的逆转录病毒增殖中是必需的。在进入细胞后，裸露的病毒RNA被转录成双链DNA，并随后作为前病毒整合到宿主细胞的DNA中。逆转录酶在早期前病毒DNA合成中是必需的，因此是包括AIDS治疗在内的抗逆转录病毒治疗的首要目标。
具有类似目的的现有技术包括印度草药组合物(ayurvedic compositions)，其包含预定量的植物提取物和组合物，所述组合物由一系列众所周知的药用植物或草药，例如人参、黄芪等组成。除此之外，其他方法包含具有抑制剂的药学活性化合物。
然而，在这些现有技术中，多半是抑制剂作为复合物的主要组分，有时会出现病毒对这些抑制剂产生抗性的情况，于是使复合物的功效全部丧失，这可以被认为是利用抑制剂破坏上述病毒进一步增殖的主要缺点。
一个涉及AIDS治疗组合物的例子如美国专利US5529778-用于AIDS、流感、肺结核及其它免疫缺陷的预防及治疗的印度草药组合物及其制备方法(Surendra Ruhatgi等)中公开的，其描述了一种包含有多种草药的分离提取物的组合物，所述草药包括珠子草(Phyllantus niruri)、心叶青牛胆(Tinosforacordifolia)、余甘子(Phyllantus emblica)、毛诃子(Terminalia beleria)和诃子(Terminalia cherbulia)。因而，为了AIDS的治疗，所述组合物刺激了机体的生理功能。据证，此发明的必需化合物是源自多种草药的提取物或分离物，这是与本发明的必需化合物是有区别的。
除此之外，人们花费了大量的精力和研究来寻找有效的广谱抗病毒药物。然而，目前尚未成功开发出一种用于治疗交叉病毒感染且无毒副作用的抗病毒药物。考虑到交叉病毒感染导致AIDS的骇人效应，亟需开发一种无毒副作用且有效的广谱抗病毒药物。
有关植物衍生物，先前的研究已经揭示了椰子油可以提供抗病毒效应的优良作用。根据其公开，在人或动物体内生成单月桂酸甘油酯的月桂酸成分可以提供消灭包括HIV、疱疹病毒、巨细胞病毒、流感病毒和多种致病细菌在内的病毒的能力。
另外一个显著的具有非常有益健康功能的植物的例子是棕榈果，油棕包含被认为在严重疾病治疗中极其有效的化合物。有关在油棕中显著存在的酚类和抗氧剂其它的有益健康功能的最新发现包括提供对癌症的治疗和消除皮肤问题。
本发明提供一种利用油棕的新方法，尤其是提供一种利用提升对HIV感染免疫力的组合物的AIDS治疗方法。
因此，本发明的主要目的在于提供一种组合物，其基于从棕榈油榨油过程得到的油棕植物液的植物提取物，用于提升对HIV病毒感染的免疫力并进而用于AIDS的治疗。
本发明的另一个目的在于提供一种改进的组合物和用于生产无毒副作用的广谱抗病毒组合物的方法。
本发明的另一个目的在于提供一种改进的组合物和制剂，该制剂用于生产包含从油棕获得的抗氧剂和酚类的组合物，避免了需要用药的病患因化学制备药物所致的药物不良反应。
本发明的另一个目的在于提供一种组合物和制剂，该制剂用于生产包含但不限于从棕榈油榨油过程得到的油棕植物液的植物提取物中获得的抗氧剂和酚类的组合物，该组合物具有抗病毒效应。
发明内容
本发明涉及一种抗病毒组合物，包含从棕榈油榨油过程的植物液中提取的抗氧剂，用于提升免疫力和提供对HIV感染的抑制。
本发明的组合物可以与药学可接受载体一起提供。
包含HIV蛋白酶抑制剂和HIV逆转录酶抑制剂的联合治疗是目前对HIV感染的推荐疗法的基础。依据本发明的一个实施方式，从棕榈油榨油过程得到的植物液的植物提取物及其纯化组分，均对HIV蛋白酶、逆转录酶及丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶具有有力的抑制作用。
本发明进一步涉及治疗有效量的组合物在制备提升免疫力和提供在HIV和HCV感染抑制药物中的应用，其中，所述组合物可以口服用药、作为补充食品用药或与添加剂一起用药。
术语“酚类”涉及一类按其化学结构归类在一起的化合物，其中，在本专利申请文件中是指从棕榈油榨油过程的植物液提取的酚类。
术语“类黄酮”是指植物中的天然化学物质，其中，在本专利文件中是指从棕榈油榨油过程的植物液提取的类黄酮。
本发明的详细描述
如前所述，本发明提供一种组合物，所述组合物基于但不限于从棕榈油榨油过程的植物液中获得的抗氧剂和酚类，用于提升抗HIV病毒感染的免疫力并进而用于AIDS的治疗。
因此，本发明要提供一种广谱抗病毒组合物，其包含但不限于从棕榈油榨油过程的植物液中获得的抗氧剂和酚类。实质上，所述组合物包含抗氧剂、酚酸和类黄酮，本发明还提供用于所述组合物在提供抗交叉病毒感染的免疫力并进而治疗交叉病毒感染的药物中的使用。
依据本发明的组合物制剂的制备通过具体实施例进行详细说明。但是，本发明不限于这些实施例。
具体实施方式
方法和实验设计
提取
依据本发明的较优实施例，抗病毒组合物的制备方法包括分离主要化合物的步骤。本发明的组合物的主要化合物或提取物可以通过多种合适的途径制备，但是不应认为是限制本发明的范围，而仅是为了对本发明进行说明。分离出的提取物主要由从棕榈油榨油过程获得的植物液中提取的酚类化合物、果酸、果糖和甘油组成，制备好的制剂包含有上述提取物。分离方法包括但不限于过滤、分馏、结晶和快速柱色谱。分离的主要要求是高纯度富集样品。依据本发明的分离方法优选为利用分子量截止分子筛(molecular weight cut-offsieves)的膜过滤法，得到的滤液(植物提取物)进一步通过快速柱色谱进行分离。
所述分离方法可以包含按预先定好的产出率提取粗棕榈油产品。
本发明中有用的棕榈植物液的生物活性提取物可以使用任何能够从植物液中提取酚类化合物的方法制备，如使用标准提取技术或美国专利申请US20030031740(Sambanthamurthi，Tan and Sundram 2004)中描述的技术。所使用的试剂包括但不限于乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯和丁醇。
除了直接应用提取物之外，使用棕榈酚类化合物的不同组分也是可以的。构成提取物的有效量或有效部分于是依赖于提取物的纯度。
依据本发明并且为了用于比较，提取物的制备优选地制备成干湿两种形式，如在本发明的图2中所示。
方法
方法-快速色谱
如美国专利申请US20030031740(Sambanthamurthi，Tan and Sundram2004)中描述的，从棕榈油榨油过程得到的油棕植物液的植物提取物，通过快速色谱和高效液相制备色谱部分纯化，尤其是使用购自美国沃特斯(Waters)公司的高级蛋白质纯化系统(Advanced Protein Purification System)。提取物注入柱内，然后用0％～100％的甲醇梯度洗脱。酚类化合物按照其在甲醇中的溶解度洗脱。
来自不同富集部分的样品在用于活性分析之前使用真空浓缩器(OligoPrep model OP120，购自美国Savant公司)浓缩。
详细的快速色谱法
将4mL提取物注入快速柱(C18，20g/70mL，购自美国JonesChromatography公司)中，流速设为5mL/min。柱子用水洗脱5min，然后用线性梯度的甲醇(0～100％)洗脱25min。柱子再用100％的甲醇洗脱5min以保证样品完全从柱子上移除。洗脱物收集到试管(每支试管2.5mL)并分析酚类含量。样品中的酚类含量表示为：每mL样中的μg没食子酸当量(GAE)，或表示为：百万分之(ppm)GAE。洗脱物收集为如图1所示的四部分。
Figure GPA00001075281200061
图1：提取物的快速色谱分布图
方法-逆转录酶实验：抑制剂的测定
依据本发明，用于分析HIV病毒粒体相关(particle associated)的复制活性的实验体系优选为逆转录酶系统。根据相关领域的研究，病毒活性可以通过逆转录酶实验测定。因此对逆转录酶的抑制表示了抗病毒活性，更具体地说，当在本实验中使用HIV逆转录酶时即表示了抗HIV活性。
两种不同的商用逆转录酶分析试剂盒用于确定从棕榈油榨油过程得到的油棕植物液的植物提取物的抗HIV特性。
罗氏比色逆转录酶分析(RocheT Reverse Transcriptase Assay，Colorimetric)
这是通过将地高辛(dioxigenein)和生物素标记的dUTP整合进DNA来定量测定逆转录病毒的逆转录酶活性的比色酶免疫分析。罗氏比色逆转录酶分析利用逆转录酶的性能从模板/引物杂交聚(A)×寡聚(dT)15合成DNA。优化比率的地高辛和生物素标记的核苷酸整合进一个或同一个由逆转录酶(RT)新合成的DNA分子中。合成DNA的检测和定量作为RT的活性参数，遵循夹心酶联免疫吸附方法(sandwich ELISA protocol)：生物素标记DNA结合到包被有抗生蛋白链菌素的微量滴定板(MTP)分子表面。下一步中，轭合过氧化物酶的地高辛的抗体(抗体-地高辛-过氧化物酶)结合到地高辛标记的DNA。最后一步中，加入过氧化物酶的底物ABTS。过氧化物酶催化底物的切除，产生带有颜色的反应产物。样品的吸光度可利用微量滴定板(ELISA)读取仪测定，其与样品中的RT活性水平直接相关。为了定量植物提取物的抑制效应，逆转录酶HIV-1重组体用于与罗氏比色逆转录酶分析结合使用。实验按照制造商的说明书(编目No.1468120)完成。
因此，提取物制备成多种浓度的干湿两种形式。从快速色谱得到的四部分也制备成多种浓度。参照本发明图2，干湿两种形式的提取物均表现出了显著HIV-1逆转录酶的抑制作用，这种作用是剂量依赖型的，如通过不同浓度的提取物在吸光度的减少上所看出来的，两种形式的提取物在1500ppm GAE均表现出了90％以上的活性。
Figure GPA00001075281200071
图2：棕榈油榨油过程的植物液的不同浓度提取物下的逆转录酶活性，浓度指GAE
Figure GPA00001075281200081
图3：不同部分下的富含油棕酚类的提取物的逆转录酶活性
快速色谱得到的四部分提取物的抑制作用如图3所示。部分3和4显示出了最高的抑制效应，这两部分中肉桂酸盐和儿茶素的含量高。部分2富含对羟基苯甲酸，也显示出了显著的抑制效应。
将油棕提取物的抑制效应与其它酚类提取物，如洛神葵和葡萄种子提取物(GSE)做了比较，结果如图4所示。葡萄种子提取物对逆转录酶活性没有抑制效应，不过洛神葵在200ppm GAE即表现出了活性。
Figure GPA00001075281200082
图4：油棕和其它酚类提取物下的逆转录酶活性
分子探针EnzChek逆转录酶分析试剂盒(Molecular Probes EnzChekR ReverseTranscriptase Assay Kit，E-22064)
分子探针EnzChek逆转录酶分析试剂盒使用PicoGreen dsDNA定量试剂，该试剂优先检测dsDNA或RNA-DNA异源双链核酸分子，而不是单链核酸或游离的核苷酸。本实验中逆转录酶从长链聚(A)模板、寡聚dT引物和DTTP的混合物中生成长链RNA-DNA异源双链核酸分子。生成的RNA-DNA异源双链核酸分子随即用PicoGreen试剂检测。为了测定对逆转录酶活性的抑制作用，该实验使用固定量的逆转录酶并定量测定逆转录酶活性的减少。详细的实验方案按照制造商的说明书完成。
Figure GPA00001075281200091
图3：不同浓度的油棕酚类提取物的逆转录酶活性
使用此方法的结果又一次表明提取物对逆转录酶活性的显著的抑制效应。在1000ppm GAE时，逆转录酶活性几乎完全被抑制，甚至低至250ppm的浓度时，仍呈现出对逆转录酶活性大约80％的抑制。
在病毒体系中，蛋白酶是帮助其它病毒蛋白成熟从而使其功能化的酶。例如，没有蛋白酶作用，HIV就不能正常成熟，因此不能够对自身进行复制和感染其它细胞。这对其它病毒如丙型肝炎病毒(HCV)也是一样的。
对蛋白酶活性的抑制即表示抗病毒活性。蛋白酶抑制剂是阻止蛋白酶作用的药物。失去了功能化蛋白酶，HIV和HCV不能成熟并因此不能够对自身进行复制，所以减少了AIDS和HCV病患携带的病毒载量。
三种不同的商用蛋白酶分析试剂盒被用于确定从棕榈油榨油过程得到的油棕植物液的植物提取物的抗病毒特性。
EnzoLyte 620HCV蛋白酶分析(EnzoLyteTM 620HCVProtease Assay)
EnzoLyte 620HCV蛋白酶分析试剂盒适合用于检测HCV NS3/4A蛋白酶活性，在此用来检测提取物的抑制效应。HCV NS3/4A蛋白酶是在病毒非结构蛋白NS3-NS4A、NS4A-NS4B和NS4B-NS5A位点的切除中是必需的，这三个切除位点对病毒蛋白的成熟是必要的。该蛋白酶是研发抗HCV药物的重要靶标之一。
试剂盒利用了HiLyte FluorTM TR/QXLTM 610荧光共振能量转移(FRET)肽底物，该肽底物由溶蛋白性裂解产生，可在Ex/Em＝591nm/622nm处监测到。FRET肽衍生自NS4A/NS4B切除位点。在FRET肽中，HiLyte FluorT的荧光被QXLTM610淬灭。由于HCV NS3/4A蛋白酶切除获得两独立片段，HiLyteFluorT的荧光恢复并在激发/发射＝591/622处被监测到。因此，抑制剂会减少荧光。
详细的实验方案按照制造商的说明书完成。
Figure GPA00001075281200111
图4A存在在浓度均为1000(1k)ppm的棕榈油榨油过程的植物提取物(fil 1k)、部分3和部分4及红茶商用制剂(茶)原液中的HCVNS3/4A蛋白酶的蛋白酶活性
Figure GPA00001075281200112
图4B存在在浓度为1000(1k)ppm或2000(2k)ppm的棕榈油榨油过程的植物提取物(fil 1k)、部分3(F3)、部分4(F4)及红茶商用制剂(茶)的原液中的HCV NS3/4A蛋白酶的蛋白酶活性，阳性对照指无任何抑制剂的蛋白酶实验
即使同试剂盒提供的商用抑制剂(抑制剂)相比，所有提取物也均表现出明显高的蛋白酶抑制作用。
SensoLyte 520HIV蛋白酶分析(SensoLyteTM 520HIV Protease Assay)
SensoLyte 520HIV蛋白酶分析试剂盒使用了新的FRET肽底物用于测量酶的活性，该FRET肽底物整合了HiLyte FluorTM 488(荧光团)和QXLTM 520(淬灭剂)。在完整的FRET肽中，HiLyte FluorTM 488的荧光为QXLTM 520所淬灭。由于HIV蛋白酶对FRET肽的切除，HiLyte FluorTM 488的荧光恢复并在激发/发射＝490nm/520nm处被监测到。
详细的实验方案按照制造商的说明书完成。
如同HCV蛋白酶实验中一样，棕榈油榨油过程的植物液的植物提取物表现出了对HIV蛋白酶明显高的抑制作用。
EnzChek蛋白酶分析(EnzChek Protease Assay)
分子探针(Molecular Probes)的EnzChek蛋白酶分析试剂盒被用于进一步测试油棕提取物的蛋白酶抑制作用。该试剂盒利用基于荧光的实验来检测金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶和巯基蛋白酶。它含有用pH敏感的绿色荧光BODIPYFL染料或红色荧光BODIPY TR-X染料高度标记的酪蛋白衍生物，导致轭合物荧光的完全淬灭。蛋白酶催化的水解释放出了荧光BODIPY FL或BODIPYTR-X染料高度标记的肽。在微量板读取仪中检测到了伴随而来的荧光性的升高。因此，抑制剂能够降低荧光性。利用EnzChek蛋白酶分析对棕榈油榨油过程的植物液的植物提取物及一些部分纯化的部分对多种蛋白酶的抑制作用进行了分析，这些蛋白酶包括但不限于糜蛋白酶(丝氨酸蛋白酶)、胃蛋白酶(酸性蛋白酶)和弹性蛋白酶(金属蛋白酶)。
详细的实验方案按照制造商的说明书完成。
在所有情况下均观察到了显著的抑制作用，图5中示出了利用绿色荧光BODIPY FL染料标记的糜蛋白酶和酪蛋白衍生物为其底物获得的实验结果。
Figure GPA00001075281200131
图5A存在在浓度均为2000ppm的棕榈油榨油过程的植物提取物(Fil，2000ppm)、部分3(F31k)和部分4(F41k)的原液的蛋白酶活性，阳性对照指无任何抑制剂的蛋白酶实验，抑制剂指由试剂盒提供的商用抑制剂
图5B  存在在浓度均为2000ppm的棕榈油榨油过程的植物提取物(Fil2000ppm)、部分3(F31k)和部分4(F41k)的原液的蛋白酶活性，阳性对照指无任何抑制剂的蛋白酶实验，抑制剂指由试剂盒提供的商用抑制剂
即使与试剂盒提供的商用抑制剂相比，棕榈的植物提取物和一些部分纯化的部分也表现出了显著高的蛋白酶抑制作用。
利用五种不同方法完成的试验显示含有但不限于所述油棕酚类化合物的组合物能够有效地抑制多种病毒，进一步支持了油棕化合物可作为一种广谱抗病毒药物。结果也表明洛神葵和茶提取物同样具有对逆转录酶的抑制作用，也就是说，棕榈提取物能够单独或者与洛神葵或茶提取物共同用于抗病毒作用。目前HIV和HCV治疗常被禁用或无法让人接受，尤其彰显了对更安全更有效药物的需求。棕榈油榨油过程的植物液的植物提取物及部分纯化的部分在体外对HIV逆转录酶、蛋白酶和HCV蛋白酶表现出了有力的抑制作用，因此在包括HCV治疗在内的抗病毒治疗的发展中具有潜在用途。
剂量和用药
依据本发明的优选实施例，本发明的化合物可以与载体配制成多种口服用药剂型，可以是片剂、胶囊、汤剂、乳剂、糖浆或混悬剂的形式。然而，本发明的组合物与一种或多种传统药物添加剂使用时仍可能产生预期的效果。
上述发明根据实施例进行了详细说明，但是，对本领域的技术人员来讲显而易见的是，在未决权利要求范围内可做适当改变和修改。

Claims (7)

1.一种抗病毒组合物，包含从棕榈油榨油过程得到的植物液提取的抗氧剂，所述抗病毒组合物用于提升免疫力和提供对HIV感染的抑制。
2.一种抗病毒组合物，包含从棕榈油榨油过程得到的植物液提取的抗氧剂，所述抗病毒组合物用于提升对HCV感染的免疫力。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物以带有药学可接受载体的化合物的形式提供。
4.治疗有效量的如权利要求1所述的组合物在制备为需要的病人提升免疫力和提供HIV和HCV感染的抑制的药物中的应用。
5.治疗有效量的如权利要求1所述的组合物在制备用于提升对HCV感染的免疫力的药物中的应用。
6.如权利要求4到5所述的应用，其特征在于，所述组合物可口服用药或作为补充用药。
7.如权利要求4到5所述的应用，其特征在于，所述组合物可与添加剂一起用药。
CN200880109374XA 2007-07-23 2008-07-23 抗病毒组合物 Active CN101815516B (zh)

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